Что такое нулевая фаза в электричестве. Что такое фаза ноль и земля и зачем они нужны. Определение фазы, нуля и заземления контрольной лампой
Чтобы понять основы электрики, не обязательно углубляться в технические подробности электрической цепи. Достаточно знать, способы передачи электрического тока, которые бывают однофазными или трехфазными. Трехфазная сеть – это, когда электричество поступает по трем проводам, а еще по одному должно вернуться обратно, к источнику тока, которым может быть трансформатор, электрический счетчик. Однофазная сеть – это, когда электричество поступает по одному проводу, а по другому возвращается обратно к источнику питания. Такая система называется электрическая цепь, а ее основы проходят на уроках физики.
Электроэнергетика генерирует трехфазный электрический ток для передачи через электрическую сеть для снабжения жилых домов, предприятий и промышленности электроэнергией. Большинство жилых домов и малых предприятий используют только однофазную электроэнергию, но заводы часто используют трехфазную мощность для крупных двигателей и других целей. Трансформаторы, которые питают трехфазную мощность, имеют два разных метода проводки, называемых дельтами и звездами. Небольшие различия в напряжении существуют, в зависимости от метода подключения.
Вспомните – электрическая цепь состоит из источника, потребителей, соединительных проводов и других элементов. В любом источнике тока «работают» положительно и отрицательно заряженные частицы. Они накапливаются на разных полюсах источника, один из которых становится положительным, а другой отрицательным. Если полюса источника соединить, возникает электрический ток. Под действием электростатической силы частицы приобретают движение только в одном направлении.
Проверка трехфазного напряжения довольно проста и проста. Переведите выключатель двигателя в положение «Выкл.». Выверните винты, удерживающие крышку на выключателе, и снимите крышку. Если мультиметр не является автоматическим мультиметром, выберите диапазон напряжения выше напряжения, которое вы планируете проверить. Загляните в коробку выключателя двигателя. Вы увидите один набор из трех проводов и один комплект из трех проводов.
Особенности поиска неисправностей
Для каждого теста должно быть одинаково показание напряжения. Переведите рычаг выключателя в положение «Вкл.». На любом испытании напряжение не должно изменяться более чем на несколько вольт. Однофазное напряжение составляет половину напряжения, проверенного между парами линий. Трехфазный ток от преобразователя поворотной фазы может иметь одну фазу с другим напряжением от двух других. Это напряжение также будет меняться в зависимости от условий нагрузки, например, когда двигатель работает.
Для начала рассмотрите пример однофазной сети: квартира, в которой электричество к чайнику, микроволновке, стиральной машине поступает по одному проводу, а назад к источнику тока – по другому проводу. Если такую цепь разомкнуть, то, электричества не будет. Провод, подающий ток, называется фазовым или фазой, а провод, по которому ток возвращается – нулевым или нулем.
Помните, что вы делаете в любое время. Тестирование электрического тока подвергает вас потенциально опасным для жизни напряжениям и токам. Обратите внимание на то, что вы делаете, и не позволяйте другим отвлекать вас. Выключатель двигателя на некоторых двигателях также является выключателем стоп-старта. Имейте в виду, что при перемещении разъединителя двигателя в положение «Вкл.» Двигатель запускается в этом случае.
Существует три типа фазовых откликов, которые могут иметь фильтры: нулевая фаза, линейная фаза и нелинейная фаза. Пример каждого из них показан на рисунке 19 Как показано на рисунке, фильтр нулевой фазы характеризуется импульсной характеристикой, симметричной вокруг нулевой точки. Фактическая форма не имеет значения, только то, что отрицательные пронумерованные образцы являются зеркальным отображением положительных пронумерованных выборок. Когда преобразование Фурье берется из этой симметричной формы волны, фаза будет полностью нулевой, как показано на рисунке.
Если сеть трехфазная, электричество будет поступать по трем проводам, а возвращаться так же по одному. Трехфазные сети чаще бывают в домах загородного типа. Если в такой сети разомкнуть один провод, то, на других фазах ток останется.
То есть, фаза в электрике – это провод, который подает ток от источника питания, а ноль – это провод, который отводит ток обратно, к источнику питания. Если току не обеспечить постоянную цепь – случились аварии на линии, произошел обрыв проводов, то, приборы могут просто перестать работать или сгорят от перенапряжения в электрической сети. В электрике это явление называется «перекос фаз». Если оборвался ноль, напряжение может измениться как в наибольшую, так и в наименьшую сторону.
Недостатком фильтра с нулевой фазой является то, что для этого требуется использование отрицательных индексов, с которыми может быть неудобно работать. Линейный фазовый фильтр – это путь. Импульсный отклик идентичен показанному, за исключением того, что он был сдвинут, чтобы использовать только положительные пронумерованные образцы. Импульсная характеристика по-прежнему симметрична между левым и правым; однако расположение симметрии смещено от нуля. Наклон этой прямой прямо пропорционален величине сдвига.
Зачем нужно зануление
Так как сдвиг в импульсной характеристике ничего не производит, но производит идентичный сдвиг в выходном сигнале, линейный фазовый фильтр эквивалентен фильтру нулевой фазы для большинства целей. На рисунке показан импульсный отклик, который не является симметричным между левым и правым. Соответственно, фаза не является прямой. Другими словами, он имеет нелинейную фазу. Не путайте термины: нелинейная и линейная фаза с понятием линейности системы, обсуждаемым в главе. Хотя оба слова используют линейное, они не связаны.
В наше время, когда практически любое строение оснащено хотя бы простейшей электропроводкой, профессия электрика очень востребована, поэтому все больше абитуриентов настроено на получение данной профессии.
Образование
Минимальным базовым образованием для начала обучения профессии электрик является неполное среднее образование. Это значит, что для начала обучения данной профессии необходимо окончить хотя бы 9 классов средней образовательной школы. Найти специальность “электрик” можно в техникуме, профессиональном техническом училище или колледже практически любого российского города областного значения. Также существуют специальные обучающие центры, предусматривающие подготовку специалистов по данному направлению.Личные качества
Несмотря на кажущуюся доступность получения данной профессии, стать хорошим электриком не так уж просто. Необходимо обладать техническим складом ума, уметь работать руками и мыслить логически. Так же, ввиду большой травмоопасности занятия, потенциальному электрику следует быть аккуратным и уметь хорошо концентрироваться во время работы.Группы электробезопасности и разряды
По окончании курса обучения по специальности “Электрик” студент, в зависимости от наполненности курса обучения и результатов сдачи итогового экзамена, получает либо второй либо третий квалификационный разряд. Всего разрядов для электриков шесть, существует также пять так называемых групп допуска (групп электробезопасности). Не следует путать разряд электрика с группой допуска электрика. Разряд показывает квалификацию электрика, то, насколько сложную работу в своей области он способен выполнить. Группа допуска, в свою очередь, показывает уровень опасности, с которым может справиться работник. Чем большие разряд и группу допуска имеет электрик, тем он более востребован и тем выше заработная плата, которую ему может предложить работодатель.Удостоверение электрика
По результатам итоговых испытаний электрику выдается специальное удостоверение электрика, в котором указывается присвоенная ему группа по электробезопасности а также оценка его квалификации по пятибалльной шкале. Квалификацию электрика необходимо подтверждать каждые пять лет, кроме того, возможно проведение внеочередной проверки на квалификацию, к примеру, с целью повысить разряд и(или) группу по электробезопасности. Следует отметить, что электрик, имеющий 2-5 группу допуска, при проведении работ, соответствующих данному диапазону групп, обязательно должен иметь при себе удостоверение.Почему кому-то нужно, если фаза линейна или нет? Цифры, и покажите ответ. Это импульсные ответы каждого из трех фильтров. Импульсный отклик представляет собой не более чем положительный ответ шага шага, за которым следует ответ отрицательного шага. Импульсный отклик используется здесь, потому что он показывает, что происходит с восходящим и спадающим фронтами в сигнале. Вот важная часть: фильтры с нулевой и линейной фазами имеют левый и правый края, которые выглядят одинаково, в то время как нелинейные фазовые фильтры имеют левый и правый края, которые выглядят по-разному.
Для начала проверьте, есть ли у вас всё необходимое для того, чтобы повесить люстру . Во-первых, у вас должна быть стремянка или другая устойчивая опора. Кроме того, вам понадобятся некоторые инструменты: пассатижи, кусачки, отвёртка с индикатором напряжения, отвёртка с узким жалом и монтажные зажимы (так называемые «лягушки»). Не забудьте также позаботиться о том, чтобы комната была достаточно хорошо освещена, ведь вы не сможете пользоваться осветительными приборами во время работы. Крайне желательно перед началом работ запастись фонариком.
Многие приложения не могут переносить левый и правый края, выглядящие по-разному. Одним из примеров является отображение осциллографа, где эта разница может быть неверно истолкована как признак измеряемого сигнала. Другой пример – обработка видео. Это связано с тем, что импульсный отклик непосредственно указан в процессе проектирования. Создание ядра фильтра имеет лево-правую симметрию – это все, что требуется. Импульсная характеристика рекурсивного фильтра не симметрична между левым и правым и, следовательно, имеет нелинейную фазу.
Аналогичные электронные схемы имеют такую же проблему с фазовой характеристикой. Представьте себе схему, состоящую из резисторов и конденсаторов, сидящих на вашем столе. Если вход всегда равен нулю, выход также всегда будет равен нулю. Когда импульс подается на вход, конденсаторы быстро заряжаются до некоторого значения, а затем начинают экспоненциально спадать через резисторы. Импульсный отклик представляет собой комбинацию этих различных экспонирующих распада. Импульсный отклик не может быть симметричным, потому что выход был равен нулю перед импульсом, а экспоненциальный спад никогда не достигает значения снова нуля.
Люстры обычно вешаются на заранее подготовленный крюк. Его необходимо тщательно обмотать изолентой или другим не пропускающим ток материалом. Желательно нанести изоленту не менее чем в два слоя – для исключения непокрытой поверхности. Обязательно сверьтесь с инструкцией к вашему осветительному прибору и убедитесь, что его использование не требует обязательного заземления. В противном случае необходимо будет заземлить его.
Конструкторы аналоговых фильтров атакуют эту проблему с помощью фильтра Бесселя, представленного в главе. Фильтр Бесселя предназначен для того, чтобы иметь как можно более линейную фазу; однако он намного ниже производительности цифровых фильтров. Возможность обеспечить точную линейную фазу является явным преимуществом цифровых фильтров.
К счастью, существует простой способ изменения рекурсивных фильтров для получения нулевой фазы. На рисунке 19-8 показан пример того, как это работает. Входной сигнал для фильтрации показан на рисунке. На рисунке показан сигнал после того, как он был отфильтрован однополюсным низкочастотным фильтром. Поскольку это нелинейный фазовый фильтр, левый и правый края не выглядят одинаково; они являются перевернутыми версиями друг друга. Как было описано выше, этот рекурсивный фильтр реализуется, начиная с образца 0 и воздействуя на образец 150, вычисляя каждый образец по пути.
Теперь следует приступить к обесточиванию помещения. Для этого нужно выключить автоматический выключатель на электрическом счётчике, а отсутствие в сети напряжения проверить отвёрткой-индикатором. На потолке должны находиться три окончания провода (два конца – «фаза», а один конец – «нуль»). «Нулевой» кончик впоследствии будет направлен в монтажную коробку, а «фазные» – к выключателю. Все три конца зачищаются (следует оголить не менее 3-4 мм провода) и разводятся в стороны так, чтобы они не соприкасались.
Предположим теперь, что вместо перехода от образца 0 к образцу 150 мы начинаем с образца 150 и перемещаемся к образцу. Другими словами, каждый образец в выходном сигнале рассчитывается из входных и выходных выборок справа от обрабатываемого образца. Это означает, что уравнение рекурсии, 19-1, изменяется на.
На рисунке показан результат этой обратной фильтрации. Фильтрация в обратном направлении не дает никакой пользы сама по себе; отфильтрованный сигнал по-прежнему имеет левый и правый края, которые не похожи друг на друга. Магия происходит, когда комбинация прямой и обратной фильтрации. На рисунке показаны результаты фильтрации сигнала в прямом направлении и затем фильтрация в обратном направлении. Это создает рекурсивный фильтр с нулевой фазой. Фактически, любой рекурсивный фильтр может быть преобразован в нулевую фазу с помощью этой технологии двунаправленной фильтрации.
Теперь нам необходимо определить, какие же из окончаний являются «фазными», а какой – «нулевым». Для этого мы переводим автоматический выключатель во включённое положение и проверяем концы проводов отвёрткой-индикатором. На тех проводах, где будет «фаза», лампочка загорится, на «нуле» же – нет. Желательно пометить провода, чтобы не перепутать их впоследствии. Надо отметить, что современные провода не нужно проверять на фазность: они имеют обязательную маркировку. Провода с «фазой» маркируются чёрно-коричневым, а «нулевые» – синим цветом.
Непосредственно о таинственных фазе и нуле
Единственное наказание за эту улучшенную производительность – это два фактора во времени исполнения и сложности программы. Как вы находите импульсные и частотные характеристики общего фильтра? Величина частотной характеристики одинакова для каждого направления, а фазы противоположны по знаку. Когда два направления объединены, величина становится квадратной, а фаза отменяется до нуля. Во временной области это соответствует свертыванию исходного импульсного отклика с самой перевернутой версией слева направо.
Такая же маркировка может быть и у проводов люстры . В противном случае фазность проводов проверяется следующим образом. Два провода подсоединяются к розетке . Часть ламп должна загореться, помечаем провода, которые в этот момент были подсоединены к сети. Теперь меняем один из проводов на третий. В случае, если загорелась вторая часть ламп, первый провод является «нулевым», а второй и третий (которые менялись местами) – «фазные». Если же
Например, импульсная характеристика однополюсного низкочастотного фильтра является односторонней экспонентой. Импульсная характеристика соответствующего двунаправленного фильтра является односторонней экспонентой, которая распадается вправо, свернутая с односторонней экспонентой, которая распадается налево. Пройдя через математику, это оказывается двухсторонней экспонентой, которая распадается как слева, так и справа, с той же постоянной распада, что и исходный фильтр.
Некоторые приложения имеют только часть сигнала на компьютере в определенное время, например, системы, которые поочередно вводят и выводят данные на постоянной основе. Двунаправленную фильтрацию можно использовать в этих случаях, комбинируя ее с методом перекрытия-добавления, описанным в последней главе. Когда вы переходите к вопросу о том, как долго длится импульсная реакция, не говорите «бесконечно». Если вы это сделаете, вам нужно проложить каждый сегмент сигнала с бесконечным числом нулей. Помните, что импульсная характеристика может быть усечена, когда он затухает ниже уровня округленного шума, т.е. от 15 до 20 постоянных времени.
Начнём с основ.
Допустим, на электростанции, вращается магнит (для примера – обычный, а в реальности – электромагнит), называемый “ротором”, а вокруг него, на “статоре”, закреплены три катушки (размазаны по статору).
Вращает этот магнит, скажем, поток воды на ГидроЭлектроСтанции.
Поскольку в таком случае магнитный поток, проходящий через катушки, меняется, то в катушках создаётся напряжение.
Каждая из трёх катушек – отдельная цепь, и в каждой из этих трёх цепей возникает одинаковое напряжение, сдвинутое на треть окружности друг относительно друга.
Получается “трёхфазный генератор” .
Можно было бы с одной такой катушки два провода просто взять и вести к дому, а там от них чайник запитывать.
Но можно сделать экономнее: зачем тащить два провода, если можно один конец катушки просто тут же заземлить, а от второго конца вести провод в дом.
Этот провод назовём “фазой”.
В доме этот провод подсоединить к одному штырьку вилки чайника, а другой штырёк вилки – заземлить.
Получим то же самое электричество.
Теперь, раз уж у нас три катушки, сделаем так: (например) левые концы катушек соединим вместе тут же, и заземлим.
А оставшиеся три провода и потянем к потребителю.
Получится, мы тянем к потребителю три “фазы”.
Вот мы и получили “трёхфазный ток”.
Точнее, генератор “трёхфазного тока” .
Это “трёхфазное” напряжение идёт по проводам Линии ЭлектроПередач (ЛЭП) к нам во двор, в дворовую подстанцию (домик такой стоит, рядом с детской площадкой).
“Трёхфазный ток” был изобретён Николой Теслой.
Передача электричества в виде трёхфазного тока, некоторые говорят, экономичнее (я не знаю, чем), и там ещё, говорят, у него есть разные преимущества над обычным током для промышленного применения.
Например, все вращающиеся штуки на заводах — станки там, двигатели, насосы, и прочее — сделаны именно для трёхфазного тока, поскольку гораздо легче построить вращающуюся хрень на трёхфазном токе: достаточно просто точно так же подсоединить эти три фазы к трём катушкам на окружности, и в центр вставить металлический стержень с рамкой — и будет он сам крутиться, как только пойдёт ток.
Такой агрегат называется «трёхфазным двигателем» .
Поскольку изначально электричеством заморачивались именно на заводах (не было тогда ещё в домах компьютеров, холодильников и люстр), то исторически всё идёт от промышленности в первую очередь.
Поэтому, видимо, ток из электростанции в ЛЭП пускают всегда трёхфазным, с напряжением 35 килоВольтов между фазами (а ток — около трёхсот Амперов).
Такое высокое напряжение нужно, потому что нужна большая мощность тока: весь город энергию ест, как-никак.
Большую мощность тока можно получить либо повышая силу тока, либо повышая напряжение.
При этом чем больше сила тока, тем больше энергии тратится впустую при преодолении сопротивления проводов (потерянная энергия равняется силе тока в квадрате, умноженной на сопротивление проводов).
Поэтому экономически целесообразно повышать мощность передаваемого тока наращивая напряжение.
Потребитель потребляет из розетки именно мощность (силу тока, умноженную на напряжение), а не что-то отдельное, поэтому его не волнует, каким образом эта мощность к нему в дом попадёт.
Кстати, интересный момент: над силой тока в линии электропередачи мы вообще говоря не властны: сила тока — это мера того, как сильно ток течёт по проводам.
Можно сравнить это с силой тока холодной воды по трубам: если все краны включат в ванных, то сила тока воды будет очень большой, а если, наоборот, все краны свои закроют, то вода по трубам вообще не будет течь, и мы никак не можем управлять этой силой тока.
А вот напряжению тока вообще без разницы, потребляет ли кто-нибудь ток, или нет — оно полностью в нашей власти, и только мы можем им управлять.
Поэтому в ЛЭП за основу берётся именно напряжение тока, и именно с ним работают: перед передачей тока по проводам, излишнюю силу тока, выработанного электрогенератором, перегоняют в напряжение, а при приёме тока в «подстанции» во дворе вашего дома – наоборот, излишнее напряжение перегоняют обратно в силу тока, поскольку весь путь успешно пройден током с минимальными потерями.
Прямо всю силу тока перекачать в напряжение не получится, потому что при гигантских напряжениях в проводах возникают свои сложности (может пробить через изоляцию, например, или зажарить человека, проходящего под проводом, или ещё чего-нибудь).
Кстати, забавное видео про короткое замыкание на линии ЛЭП:
Теперь рассмотрим подробнее “трёхфазный ток”.
Это три провода, по которым течёт одинаковый ток, но сдвинутый на 120 градусов (треть окружности) друг относительно друга.
Какое напряжение у этого тока?
Напряжение всегда измеряется между чем-то и чем-то.
Напряжением трёхфазного тока называется напряжение между двумя его фазами (“линейное” напряжение).
Там, где мы соединили все три фазы вместе в одной точке (это называется соединением по схеме “звезда”), мы получили “нейтраль” (G на рисунке).
В ней, как нетрудно догадаться (или посчитать по формулам тригонометрии) напряжение равно нулю.
Пока просто попробуем подключить генератор к нагрузке, стоящей рядом.
Если все три выходящие из генератора линии соединить, через сопротивления, во вторую “нейтраль” (точка G), то мы получим так называемый “нулевой провод” (от G до M).
Зачем нам нужен нулевой провод?
Можно было бы дома просто подсоединять одну из фаз на один шпенёк вилки, а другой шпенёк вилки соединять с землёй, и чайник бы кипел.
Вообще, как я понял, так и делают в старых советских домах: там есть только фаза и земля в квартирах.
В новых же домах в квартиры входят уже три провода: фаза, земля и этот «ноль».
Это европейский стандарт.
И правильно соединять именно фазу с нулём, а землю вообще оставить в покое, отдав ей только роль защиты от удара током («заземление»).
Потому что если все на землю ещё и ток будут пускать, то само заземление станет опасным — абсурд получится.
Ещё некоторые мысли по поводу того, зачем нужны все три провода, есть в конце этой статьи, можете сразу пролистать и прочитать.
Теперь попробуем посчитать напряжение между фазой и “нейтралью”.
Вот ещё ссылка с расчётами .
Пусть напряжение между каждой фазой и “нейтралью” равно U.
Тогда напряжение между двумя фазами равно:
U sin(a) – U sin(a + 120) = 2 U sin((-120)/2) cos((2a + 120)/2) = -√
3 U cos(a + 60).
То есть, напряжение между двумя фазами в √
3 раз больше напряжения между фазой и “нейтралью”.
Поскольку наш трёхфазный ток на подстанции имеет напряжение 380 Вольт между фазами, то напряжение между фазой и нулём получается равным 220 Вольтам.
Для этого и нужен “ноль” – для того, чтобы всегда, при любых условиях, при любых нагрузках в сети, иметь напряжение в 220 Вольт – ни больше, ни меньше.
Если бы не было нулевого провода, то при разной нагрузке на каждую из фаз возник бы “перекос” (об этом ближе к концу статьи), и у кого-то что-то могло бы сгореть.
Ещё один момент: выше мы рассмотрели введение нейтрали у генератора.
А откуда взять нейтраль на дворовой подстанции?
В дворовой подстанции трёхфазное напряжение снижается (трёхфазным) трансформатором до 380 Вольт на каждой фазе.
Это будет похоже на генератор: тоже три катушки, как на рисунке.
Поэтому их тоже можно друг с другом соединить, и получить “нейтраль” на подстанции. А из нейтрали – “нулевой провод”.
Таким образом, из подстанции выходят “фаза”, “ноль” и “земля”, идут в каждый подъезд (своя фаза в каждый подъезд, наверное), на каждую лестничную площадку, в электрораспределительные щитки.
Итак, мы получили все три провода, выходящие из подстанции: “фаза”, “ноль” (“нейтраль”) и “земля”.
“фаза” – это любая из фаз трёхфазного тока (уже пониженного до 380 Вольт).
“ноль” – это провод от (заземлённой – воткнутой в землю – на подстанции) “нейтрали”.
“земля” – это провод от заземления (скажем, припаян к длинной трубе с очень малым сопротивлением, вбитой глубоко в землю).
По подъездам получается такая разводка (если предположить, что подъезд = квартира):
На подстанции фазы с левой стороны все соединены и заземлены, образуя ноль, а в конечных точках – в конце подъезда, после того, как они пройдут по всем квартирам – вообще не соединены никуда.
Потому что если бы в конце каждая фаза была бы замкнута на «ноль», то ток гулял бы себе по этому пути наименьшего (нулевого) сопротивления, и в квартиры (под нагрузку) вообще бы не заходил.
А так, он вынужден будет идти через квартиры.
И делиться будет по правилу параллельного тока: напряжение в каждую квартиру будет идти одно и то же, а сила тока – тем больше, чем больше нагрузка.
То есть, в каждую квартиру сила тока будет идти “каждому по потребностям” (и проходить через счётчик, который это всё будет считать).
Но для того, чтобы ток был постоянным по мере включения и отключения новых потребителей, нужно, чтобы сила тока в общем проводе каждый раз сама подстраивалась под подлюченную нагрузку.
Что может быть, если все включат обогреватели зимним вечером?
Ток в ЛЭП может превзойти допустимые пределы, и могут либо провода загореться, либо электростанция сгорит (что и было несколько раз в москве, но летом).
Есть ещё один вопрос: зачем тянуть в дом все три провода, если можно было бы тянуть только два – фазу и ноль или фазу и землю?
Фазу и землю тянуть не получится (в общем случае).
Это выше мы посчитали, что напряжение между фазой и нулём всегда равно 220 Вольтам.
А вот чему равно напряжение между фазой и землёй – это не факт.
Если бы нагрузка на всех трёх фазах всегда была равной (см. схему “звезды”), то напряжение между фазой и землёй было бы всегда 220 Вольт (просто вот такое совпадение).
Если же на какой-то из фаз нагрузка будет значительно больше нагрузки на других фазах (скажем, кто-нибудь включит супер-сварочную-установку), то возникнет “перекос фаз” , и на малонагруженных фазах напряжение относительно земли может подскочить вплоть до 380 Вольт.
Естественно, техника (без «предохранителей») в таком случае горит, и незащищённые провода тоже, что может привести к пожару.
Точно такой же перекос фаз получится, если провод “нуля” оборвётся или отгорит на подстанции.
Поэтому в домашней сети нужен ноль.
Тогда зачем нам в доме нужен провод “земли”?
Для того, чтобы “заземлять” корпусы электроприборов (компьютеров, чайников, стиральных и посудомоечных машин), для того, чтобы от них не било током.
Приборы тоже иногда ломаются.
Что будет, если провод фазы, где-нибудь внутри прибора, отвалится и упадёт на корпус прибора?
Если корпус прибора вы заранее заземлили, то возникнет “ток утечки” (упадёт ток в основном проводе фаза-ноль, потому что почти всё электричество устремится по пути меньшего сопротивления – по почти прямому замыканию фазы на ноль).
Этот ток утечки будет замечен “Устройством Защитного Отключения” (УЗО), и оно разомкнёт цепь.
УЗО наблюдает за входящим в квартиру током (фаза) и изходящим из квартиры током (ноль), и размыкает цепь, если эти токи не равны.
Если эти токи разные – значит, где-то “протекает”: где-то фаза имеет какой-то контакт с землёй.
Если эта разница резко подскакивает – значит, где-то в квартире фаза замкнула на землю.
Если бы в щитке не стояло УЗО, и вышеупомянутый провод фазы внутри корпуса, скажем, компьютера, отвалился бы, и замкнулся бы на корпус компьютера, и лежал бы так себе, а, потом, через пару дней, человек стоял бы рядом, и разговаривал по телефону, оперевшись одной рукой на корпус компьютера, а другой рукой – скажем, на батарею отопления, то догадайтесь, что бы стало с этим человеком.
Так что “земля” тоже нужна.
Поэтому нужны все три провода: “фаза”, “ноль” и “земля”.
В квартире к каждой розетке подходит своя тройка проводов “фаза”, “ноль”, “земля”.
Например, из щитка на лестничной площадке выходят три этих провода (вместе с ними ещё телефон, витая пара для интернета и мб какое-нибудь кабельное ТВ), и идут в квартиру.
В квартире на стене висит внутренний щиток.
Там на каждую “точку доступа” к электричеству стоит свой “автомат”.
От каждого автомата своя, отдельная, тройка проводов уже идёт к “точке доступа”: тройка к печке, тройка к посудомойке, тройка на зальные розетки и свет в люстре, и т.п..
Каждый “автомат” изготовлен на заводе под определённую максимальную силу тока.
Поэтому он “вырубается”, если вы даёте слишком большую нагрузку на “точке доступа” (например, включили слишком много всего мощного в розетки в зале).
Также, автомат “вырубится” в случае “короткого замыкания” (замыкания фазы на ноль), чем спасёт вашу квартиру от пожара.
Вас самих он не спасёт (слишком медленный). Вас спасёт толькоУЗО .
Под конец, просто так, напишу немного про “трансформатор” (читать не обязательно).
Я пробовал несколько раз понять, как он работает, но так и не понял…
Сила тока в цепи всегда подстраивается под подключённую нагрузку.
Если мы не выводим оттуда ток, то вводящая катушка – сама по себе, и она создаёт магнитный поток, который в свою очередь создаёт “сопротивляющееся напряжение” (это называется “ЭДС самоиндукции”), равное напряжению во вводящей цепи, и сводящее его в ноль.
Это “природное” свойство катушки (“индуктивности”) – она всегда сопротивляется какому бы то ни было изменению напряжения.
И по подключенному участку вводящей цепи ток практически не идёт (этот участок отводится от ЛЭП параллельно, чтобы, если в нём ток пропадёт, то у всех остальных ток остался), и практически нет потерь на таком “холостом ходу” трансформатора.
Потеряется только малость энергии, в том числе энергия, потраченная на “гистерезис” сердечника и на разогрев сердечника вихревыми токами (поэтому особо мощные трансформаторы погружают в масло для постоянного охлаждения).
Магнитный поток, распространяясь по сердечнику внутрь выводящей катушки, создаёт в ней тоже напряжение, которое могло бы вызвать протекание тока, но поскольку в данном случае к выводящей цепи мы ничего не подключили, то тока там не будет.
Если же мы начинаем выводить ток – замыкаем выводящую цепь – то по выводящей катушке начинает идти ток, и она тоже начинает создавать своё магнитное поле в сердечнике, противоположное магнитному полю, создаваемому вводной катушкой. Из-за этого ЭДС самоиндукции вводной катушки уменьшается, и более не компенсирует напряжение во вводной цепи, и по вводной цепи начинает течь ток. Ток нарастает до тех пор, пока магнитный поток “не станет прежним”. Как это – я хз, в википедии так написано, а сам я так и не понял, как этот трансформатор работает.
Поэтому получается, что ток на выходе из трансформатора сам себя регулирует: если нет нагрузки, то там не течёт ток; если есть нагрузка – то ток течёт соответствующий нагрузке.
И если мы смотрим телевизор, а потом соседи включают пылесос, то у нас обоих ничего не “вырубается”, так как сила тока тут же подстраивается под нас – потребителей электроэнергии.
Каждый сегмент должен быть дополнен нулями слева и справа, чтобы обеспечить расширение во время двунаправленной фильтрации. Прежде чем приступить к правильной работе, необходимо иметь знания об условиях системы во время сбоев. Знание состояния электрических неисправностей требуется для размещения надлежащих различных защитных реле в разных местах электросети. Информация о значениях максимальных и минимальных токов повреждения при этих ошибках по величине и фазовому соотношению по токам в разных частях энергосистемы должна быть собрана для правильного применения системы в этих различных частях электрической системы.
Ethereum 2.0. Как меняется крупнейший по капитализации альткоин :: РБК.Крипто
На 14 апреля запланировано обновление сети Ethereum под названием Berlin, которое усовершенствует алгоритм расчета комиссий за транзакции. Эксперты объяснили, как на котировки влияют изменения в блокчейне и на сколько может подорожать монета до конца года
Сегодня, 13 апреля, Ethereum обновил исторический максимум на уровне выше $2,2 тыс. (данные CoinGecko). За последний месяц альткоин подорожал на 18%. Еще год назад он торговался по $156. Сейчас капитализация криптовалюты составляет $255 млрд, по этому показателю она занимает второе место после биткоина ($1,18 трлн).
Путь ко второй версии
Ethereum 2.0 — это решение, которое позволит масштабировать оригинальный блокчейн и сделать его более удобным для пользователей. Основная особенность обновления заключается в переходе сети на консенсус Proof-of-Stake (PoS) — он заменит консенсус Proof-of-Work (PoW), на котором сейчас работает блокчейн. Главное отличие PoS от PoW — в том, что для поддержания работы сети больше не нужны майнеры, которые генерируют вычислительную мощность. Работоспособность блокчейна обеспечивают держатели цифровых монет и получают за это вознаграждение. Этот процесс называется стекинг.
1 декабря 2020 года в сети Ethereum произошло крупное обновление, и блокчейн вступил в нулевую фазу тестирования Ethereum 2.0. Нулевая фаза включала только проверку нового механизма PoS, поэтому сеть носила преимущественно тестовый характер. 15 февраля сооснователь Ethereum Виталик Бутерин объявил о выходе первого хардфорка с рабочим названием HF1, который добавил в сеть поддержку легких клиентов, способных работать на смартфонах и браузерах.
Berlin и London
Ближайший хардфорк в рамках обновления Ethereum 2.0 под названием Berlin выйдет ориентировочно завтра, 14 апреля. Об этом в Twitter сообщал один из разработчиков блокчейна. В хардфорк вошли четыре предложения по улучшению сети, два из которых (EIP-2565 и EIP-2929) направлены на изменение алгоритма расчета комиссий за транзакции. В начале апреля только за неделю средняя комиссия за транзакцию внутри сети Ethereum увеличилась на 90% на фоне роста котировок альткоина. Хардфорк Berlin направлен на оптимизацию Gas (валюты, которая используется в сети эфира для оплаты комиссий).
Полностью изменит алгоритм начисления транзакций внутри сети следующий хардфорк London, выход которого запланирован на июль 2021 года. В него войдет предложение по улучшению EIP-1559, которое было предложено Виталиком Бутериным еще в 2018 году. Оно предполагает, что часть комиссии транзакции, которую сейчас получают майнеры, будет сжигаться. Часть майнеров негативно отнеслась к EIP-1559 и даже обещала провести акцию протеста, которая в итоге не состоялась.
EIP-1559 сделает ценообразование Gas более предсказуемым и менее подверженным резким скачкам, пояснил сооснователь 1inch Network Антон Буков. По его словам, относительная доля сожженных цифровых монет будет крайне мала, поэтому эффект от процедуры будет скорее психологический.
Что дальше
Пока точные сроки полного перехода на Ethereum 2.0 остаются неизвестными. В марте Виталик Бутерин предложил ускорить переход на консенсус Proof-of-Stake на фоне недовольства майнеров грядущими обновлениями. После этого разработчик Михаил Калинин опубликовал спецификации для быстрого обновления, в которых предложил отказаться от некоторого функционала, например, возможности вывода средств, заблокированных для стекинга. Несмотря на желание разработчиков как можно быстрее перейти к Ethereum 2.0, точная дата перехода блокчейна на PoS до сих пор неизвестна.
Изменения VS котировки
Рост стоимости Ethereum связан не столько с изменениями в сети, сколько с тем, что сеть наконец масштабируется, считает Александр Хвойницкий, директор по маркетингу криптовалютной p2p-площадки Chatex. Он утверждает, что улучшения, которые произошли с блокчейном в последнее время, позволяют проектам, построенным на Ethereum, развиваться.
Ажиотаж вокруг DeFi-сектора показал, что Ethereum может выдержать любые нагрузки, а это привлекает все больше пользовательских денег и становится триггером для роста монеты, добавил Александр Хвойницкий. Также он отметил, что переход на консенсус PoS добавит фактор ограничения предложения и подтолкнет курс криптовалюты вверх.
С мнением Александра Хвойницкого согласился и руководитель аналитического департамента AMarkets Артем Деев. По его мнению, уже в текущем году Ethereum может подорожать до $10 тыс. за счет роста производительности сети. Это станет рекордом даже на фоне стремительного роста цены биткоина в прошлом году, добавил эксперт.
— Хардфорк Ethereum и делистинг токенов с Bitfinex. Главные события апреля
— Какую криптовалюту купить прямо сейчас: лучшие варианты
— Инвестидея. Как собрать доходный инвестиционный портфель из криптовалют
Больше новостей о криптовалютах вы найдете в нашем телеграм-канале РБК-Крипто.Автор
Алексей Корнеев
У электромобилей кончается нулевая фаза – Газета Коммерсантъ № 202 (7164) от 09.11.2021
Ассоциация европейского бизнеса (АЕБ) попросила власти продлить нулевую пошлину на ввоз электромобилей после 2021 года. Сейчас такую идею на уровне ЕАЭС блокирует Россия. В Минпромторге уверены, что сохранение льготы «не будет способствовать принятию инвестиционных решений», то есть развитию производства электромобилей в стране. Собеседники “Ъ” в отрасли и эксперты настаивают, что сначала нужно увеличить общий размер рынка.
АЕБ выступила за продление нулевой таможенной пошлины на электромобили. Сейчас их парк в РФ незначителен: по оценкам PwC, по итогам 2020 года он составил 11 тыс. штук. Большая часть (почти 6 тыс. против 3,6 тыс. штук в 2019 году) ввезена в прошлом году на фоне отсутствия барьеров для импорта (пошлина обнулена с весны 2020 года и до конца 2021 года). Продление нулевой пошлины на уровне ЕАЭС традиционно лоббирует Белоруссия, которая в 2020 году импортировала 1,3 тыс. электромобилей против 133 — в 2019 году.
На Совете ЕЭК 29 октября страны не смогли достигнуть согласия — если они не договорятся, с 1 января автоматически начнет действовать пошлина в размере 15%.
Против продления нулевой пошлины до 2024 года выступала Россия, писали «Ведомости» и подтверждают источники “Ъ”. В начале сентября в ходе Восточного экономического форума глава Минпромторга Денис Мантуров говорил «РИА Новости», что поддерживает продление нулевой пошлины, но в будущем может пересмотреть позицию. В Минэкономики переадресовали вопросы “Ъ” в Минпромторг. Там заявили, что «продление нулевой ставки таможенной пошлины на электромобили не будет способствовать принятию инвестиционных решений в России».
По словам собеседников “Ъ”, представители Минпромторга на совещаниях в октябре объясняли автоконцернам необходимость введения пошлины стимулированием проектов по локализации. О каких проектах идет речь, не понимают источники “Ъ” даже в традиционно отечественных автоконцернах, поскольку серийная сборка, к примеру, электромобиля «Кама-1» КамАЗа запланирована только на 2024 год. По словам собеседников “Ъ”, чиновники Минпромторга обосновывали идею введения пошлины именно сейчас тем, что иначе инвесторы не поверят и в ее отмену в будущем и не станут вкладывать в локализацию: «Якобы в Минпромторг приходили инвесторы и говорили, что будут инвестировать только при наличии пошлины на ввоз в размере 15% и выше».
Другим аргументом было то, что КамАЗ якобы может на фоне нулевой пошлины отложить инвестиции в электромобиль.
В концепции развития электротранспорта на 2024 год запланирован выпуск 17,5 тыс. электромобилей, при этом планы по развитию инфраструктуры для них ориентированы на больший рост парка. Уже в 2022 году будет создано 1,2 тыс. зарядных станций, при этом ожидается производство 2,5 тыс. электромобилей. Кто их выпустит — неизвестно. Заместитель главы Минпромторга Александр Морозов говорил, что проект липецкого «Моторинвеста» по производству электромобилей быстрее конкурентов выйдет на рынок. Публично его параметры не раскрывались.
При введении пошлины рост рынка электромобилей замедлится до нескольких тысяч в год, считая и подержанные машины, полагают собеседники “Ъ”, это может замедлить и реализацию планов отечественных игроков. В АЕБ согласны, что «некоторые производители могут отложить вывод своих электромобилей на российский рынок на фоне более высоких затрат на меньший, чем ожидалось, объем продаж».
Дмитрий Бабанский из SBS Consulting полагает, что на текущем этапе, хотя бы на несколько лет, рынку нужно дать возможность расти.
«По итогам десяти месяцев продано 845 новых электромобилей, то есть рынок все еще в зачаточном состоянии. Через два года, когда будет хотя бы частично локализовано производство, сертифицированы собственные электромобили, можно будет защищать рынок»,— поясняет он. Впрочем, отмечает один из источников “Ъ”, будущие российские электромобили могут быть рассчитаны прежде всего не на массовый спрос, а на закупки в каршеринг и коммерческие парки.
Ольга Никитина
Что будет, если перепутать фазу и ноль при подключении люстры?
Монтаж осветительных приборов является неотъемлемой частью любого ремонта в доме или квартире. Но, несмотря на то, что установка выключателей и люстр является довольно простой задачей, все же при выполнении монтажа может возникнуть множество вопросов. Например: что будет, если перепутать фазу и ноль?
Если перепутать фазу и ноль
Как гласят ПУЭ, фаза «L» должна быть прерванной через выключатель и направляться к главному контакту патрона, в который будет вкручена лампочка. При этом ноль является общим для всех источников света и не должен прерываться. Он подходит к боковому цоколю патрона. Поэтому в случае с использованием обычных лампочек, если фаза и ноль будут перепутаны, не произойдет ничего катастрофического, но это только для самих лампочек! А вот для человека это очень опасно, так как в случае, когда он будет менять сгоревшую лампочку, то получит удар от не отключенной фазы!
Что касается люстр, в которых будут вкручены галогенные или диодным лампочки «экономки» проблема будет еще существеннее. Из-за перепутанных проводов лампочки будут работать с мерцанием и вскоре выйдут из строя. В свою очередь, если люстра дополнительно комплектуется вентилятором, то обмотки его электродвигателя при неправильном подключении просто сгорят.
Как определить ноль и фазу
Перед началом монтажа любого осветительного прибора первым делом следует разобраться со свободными концами проводов, которые торчат. На потолке их обычно 2, 3 или 4. Для того чтобы понять, какой провод куда идет, необходимо иметь инструмент электрика. Например:
-
Если на потолке 2 провода, то понадобится простой индикатор. С его помощью можно определить назначение каждого проводника, поочередно прикоснувшись к нему индикатором при включенном выключателе. Если лампочка индикатора загорелась, то это провод фазы. Второй, соответственно, будет нулевым.
-
Прозвон трех проводов осуществляется точно так же: с помощью индикатора определяют 2 провода фаз и провод ноль. При этом выключатель в таком случае будет двойным, поэтому нужно будет определить привязанность фаз к каждому из них.
-
Если на потолок выходит сразу 4 провода, то это говорит о том, что четвертый является заземлением. Чаще всего он имеет маркировку желто-зеленого цвета, но все 4 провода также могут иметь и один цвет. В таком случае также нужно будет использовать индикатор. Фазы определяют индикаторами, а отличить провод заземления от ноля можно с помощью мультиметра. Тот провод, который покажет сопротивление, является заземляющим.
Важно: после того как фаза, ноль и заземление будут определены, эти провода необходимо пометить маркером, чтобы не перепутать при монтаже люстры.
Особенности монтажа люстры
Крепление люстры к потолку может осуществляться двумя основными способами: с помощью крюка или монтажной планки. Если люстра будет устанавливаться на натяжной или подвесной потолок, то закладные или подвесы должны быть подготовлены заранее.
При монтаже люстры с вентилятором необходимо придерживаться инструкции, которая прилагается к ней. Обычно в инструкции указывается схема подключения к электрической сети. Выключатель можно использовать одно или двухклавишный. В первом случае при его включении загорятся лампочки, и включится вентилятор. В случае двухклавишного выключателя можно освещение и вентиляцию включать по отдельности.
Если люстра предусмотрена для использования нескольких лампочек, все они будут соединяться с помощью одного нулевого провода. При этом фазу необходимо подключить от провода, идущего от выключателя.
Еще более сложным будет монтаж люстры с пультом, работа которой не ограничивается одним освещением. Она может использоваться в качестве декоративной подсветки или выключаться сама по таймеру. Работой всех систем люстры с пультом управления управляет специальный контроллер.
Правила безопасности при монтаже люстры
Важно: перед началом монтажных работ необходимо обесточить электросеть! Это можно сделать с помощью отключения пакетного выключателя или посредством выкручивания пробок в щитке.
При работе с электрической сетью необходимо использовать только профессиональными электротехническими инструментами, имеющими изоляцию, рассчитанную на 1000 В. При этом выполнять электротехнические работы на высоте необходимо только на устойчивой опоре, на которой не будет риска потери равновесия. И последнее – проводка, характеризующаяся поврежденной изоляцией, не должна быть использована!
3 января 2020 года будет запущена нулевая фаза Ethereum 2.0
Нулевая фаза Ethereum 2.0, которая включает переход на Proof-of-Stake (PoS), должна быть запущена через семь месяцев — 3 января 2020 года, ровно через 11 лет после того, как 3 января 2009 года был запущен генезис-блок биткоина. Об этом сообщает Trustnodes.
Исследователь из Ethereum Foundation Джастин Дрейк назвал 11-ю годовщину биткоина одной из причин выбора этой конкретной даты. К 30 июня разработчики намерены выпустить спецификации нулевой фазы новой версии эфириума.
План по переходу эфириума включает два важных этапа. Первый предусматривает запуск депозитного контракта, на который валидаторы будут вносить депозиты. Разработчики надеются, что будет депонировано не менее 2 млн. ETH, а открытие депозита будет проведено на Devcon в Японии (8-11 октября), «чтобы мы все могли договориться об адресе депозитного контракта и избежать мошеннических контрактов», — сказал Дрейк. Второй этап — запуск генезис-блока новой версии платформы 3 января. Это произойдет вскоре после Рождества и Нового Года, что будет символизировать новое начало для эфириума.
Таким образом, у сообщества будет 3 месяца для депозитов и 7 месяцев, чтобы клиенты смогли имплементировать спецификации нулевой фазы. Создатель эфириума Виталик Бутерин сказал, что этот запуск будет аналогичен запуску первой версии эфириума с долгим тестированием и аудитом безопасности.
Нулевая фаза станет только частью реализации PoS, которая внедряет только часть новых функций эфириума — внесения депозита (стейкинг) и валидацию.
Судьба первой версии эфириума всё ещё обсуждается. Изначально предлагалось свернуть её в смарт-контракт и превратить в шард, но, по словам Дрейка, это потребует очень много ресурсов. «Внутреннюю интеграцию ещё следует сравнить со значительно более дешевыми среднесрочными альтернативами. Например, может быть создан двусторонний мост между первой и второй версиями с использованием легких клиентов», — сказал он.
назначение фазного и нулевого провода
Известно, что электрическая энергия вырабатывается на электрических станциях при помощи генераторов переменного тока. Затем, по линиям электропередач от трансформаторных подстанций электроэнергия поступает потребителям. Разберем подробнее, каким образом энергия подводится к подъездам многоэтажных домов и частным домам. Это даст понять даже чайникам в электрике, что такое фаза, ноль и заземление и зачем они нужны.
Блок: 1/3 | Кол-во символов: 422
Источник: https://samelectrik.ru/dlya-chego-nuzhny-faza-nol-i-zazemlenie.html
Ноль и фаза в старых розетках
Чтобы подключить старую розетку, используют два проводника. Одни из них синего цвета (рабочий нулевой проводник). По этому проводу идет ток от источника электричества к бытовому прибору. Если взяться за токоведущий провод, но не дотрагиваться до второго провода, удара током не произойдет.
Второй провод в розетке — фазный. Он бывает самых разных цветов, в том числе синим, зелено-желтым или голубым.
Обратите внимание! Любое напряжение, превышающее 50 вольт, опасно для жизни.
Блок: 2/4 | Кол-во символов: 504
Источник: https://220.guru/electroprovodka/rozetki-vyklyuchateli/faza-i-nol-v-rozetke.html
Простое объяснение
Итак, для начала простыми словами расскажем, что собой представляют фазный и нулевой провод, а также заземление. Фаза — это проводник, по которому ток приходит к потребителю. Соответственно ноль служит для того, чтобы электрический ток двигался в обратном направлении к нулевому контуру. Помимо этого назначение нуля в электропроводке — выравнивание фазного напряжения. Заземляющий провод, называемый так же землей, не находится под напряжением и предназначен для защиты человека от поражения электрическим током. Подробнее о заземлении вы можете узнать в соответствующем разделе сайта.
Надеемся, наше простое объяснение помогло разобраться в том, что такое ноль, фаза и земля в электрике. Также рекомендуем изучить цветовую маркировку проводов, чтобы понимать, какого цвета фазный, нулевой и заземляющий проводник!
Блок: 2/3 | Кол-во символов: 837
Источник: https://samelectrik.ru/dlya-chego-nuzhny-faza-nol-i-zazemlenie.html
Углубляемся в тему
Питание потребителей осуществляется от обмоток низкого напряжения понижающего трансформатора, являющегося важнейшей составляющей работы трансформаторной подстанции. Соединение подстанции и абонентов выглядит следующим образом: к потребителям подводится общий проводник, отходящий от точки соединения трансформаторных обмоток, называемый нейтралью, наряду с тремя проводниками, представляющими собой выводы остальных концов обмоток. Выражаясь простыми словами, каждый из этих трех проводников является фазой, а общий – это ноль.
Между фазами в трехфазной энергетической системе возникает напряжение, называемое линейным. Его номинальное значение составляет 380 В. Дадим определение фазному напряжению — это напряжение между нулем и одной из фаз. Номинальное значение фазного напряжения составляет 220 В.
Электроэнергетическая система, в которой ноль соединен с землей, называется «система с глухозаземленной нейтралью». Чтобы было предельно понятно даже для новичка в электротехнике: под «землей» в электроэнергетике понимается заземление.
Физический смысл глухозаземленной нейтрали следующий: обмотки в трансформаторе соединены в «звезду», при этом, нейтраль заземляют. Ноль выступает в качестве совмещенного нейтрального проводника (PEN). Такой тип соединения с землей характерен для жилых домов, относящихся к советской постройке. Здесь, в подъездах, электрический щиток на каждом этаже просто зануляют, а отдельное соединение с землей не предусмотрено. Важно знать, что подключать одновременно защитный и нулевой проводник к корпусу щитка весьма опасно, потому как существует вероятность прохождения рабочего тока через ноль и отклонения его потенциала от нулевого значения, что означает возможность удара током.
К домам, относящимся к более поздней постройке, от трансформаторной подстанции предусмотрено подведение тех же трех фаз, а также разделенных нулевого и защитного проводника. Электрический ток проходит по рабочему проводнику, а назначение защитного провода заключается в соединении токопроводящих частей с имеющимся на подстанции заземляющим контуром. В этом случае в электрических щитках на каждом этаже располагается отдельная шина для раздельного подключения фазы, нуля и заземления. Заземляющая шина имеет металлическую связь с корпусом щитка.
Известно, что нагрузка по абонентам должна быть распределена по всем фазам равномерно. Однако, предсказать заранее, какие мощности будут потребляться тем или иным абонентом, не представляется возможным. В связи с тем, что ток нагрузки разный в каждой отдельно взятой фазе, появляется смещение нейтрали. Вследствие чего и возникает разность потенциалов между нулем и землей. В случае, когда сечение нулевого проводника является недостаточным, разность потенциалов становится еще значительнее. Если же связь с нейтральным проводником полностью теряется, то велика вероятность возникновения аварийных ситуаций, при которых в фазах, нагруженных до предела, напряжение приближается к нулевому значению, а в ненагруженных, наоборот, стремится к значению 380 В. Это обстоятельство приводит к полной поломке электрооборудования. В то же время, корпус электрического оборудования оказывается под напряжением, опасным для здоровья и жизни людей. Применение разделенных нулевого и защитного провода в данном случае поможет избежать возникновения таких аварий и обеспечить требуемый уровень безопасности и надежности.
Напоследок рекомендуем просмотреть полезные видео по теме, в которых даются определения понятиям фазы, нуля и заземления:
Надеемся, теперь вы знаете, что такое фаза, ноль, земля в электрике и зачем они нужны. Если возникнут вопросы, задайте их нашим специалистам в разделе «Задать вопрос электрику«!
Блок: 3/3 | Кол-во символов: 3696
Источник: https://samelectrik.ru/dlya-chego-nuzhny-faza-nol-i-zazemlenie.html
Фаза и ноль в современной розетке
В устройствах современного типа есть три провода. Фаза бывает любого цвета. Помимо фазы и нуля имеется еще один провод (защитный нулевой). Цвет этого проводника — зеленый или желтый.
Через фазу подается напряжение. Ноль используется для защитного зануления. Третий провод нужен как дополнительная защита — для забора лишнего тока во время замыкания. Ток перенаправляется в землю или в обратную сторону — к источнику электричества.
Обратите внимание! Не имеет практического значения, справа или слева расположены фаза и ноль. Однако чаще всего фаза расположена слева, а ноль — справа.
Блок: 3/4 | Кол-во символов: 614
Источник: https://220.guru/electroprovodka/rozetki-vyklyuchateli/faza-i-nol-v-rozetke.html
Для чего нужен заземляющий кабель?
Заземление предусмотрено во всех современных электрических бытовых устройствах. Оно помогает снизить величину тока до уровня, который безопасен для здоровья, перенаправляя большую часть потока электронов в землю и защищая человека, коснувшегося прибора, от электрического поражения. Также заземляющие устройства являются неотъемлемой частью громоотводов на зданиях – через них мощный электрический заряд из внешней среды уходит в землю, не причиняя вреда людям и животным, не становясь причиной пожара.
На вопрос – как определить провод заземления – можно было бы ответить: по желто-зеленой оболочке, но цветовая маркировка, к сожалению, довольно часто не соблюдается. Бывает и такое, что электромонтер, не обладающий достаточным опытом, путает фазный кабель с нулевым, а то и подключает сразу две фазы.
Чтобы избежать подобных неприятностей, нужно уметь различать проводники не только по цвету оболочки, но и другими способами, гарантирующими правильный результат.
Блок: 3/5 | Кол-во символов: 1002
Источник: https://YaElectrik.ru/elektroprovodka/faza-i-nol-v-elektrike
Домашняя электропроводка: находим ноль и фазу
Установить в домашних условиях, где какой провод находится, можно разными способами. Мы разберем только самые распространенные и доступные практически любому человеку: с использованием обычной электрической лампочки, индикаторной отвертки и тестера (мультиметра).
Про цветовую маркировку фазных, нулевых и заземляющих проводов на видео:
Проверка с помощью электролампы
Перед тем, как приступить к такой проверке, нужно собрать с использованием лампочки устройство для проверки. Для этого ее следует вкрутить в подходящий по диаметру патрон, после чего закрепить на клемме провода, сняв изоляцию с их концов стриппером или обычным ножом. Затем проводники лампы нужно поочередно прикладывать к тестируемым жилам. Когда лампа загорится, это будет означать, что вы нашли фазный провод. Если проверяется кабель на две жилы, уже понятно, что вторая будет нулевой.
Проверка индикаторной отверткой
Хорошим помощником в работе, связанной с электрическим монтажом, является индикаторная отвертка. В основе работы этого недорогого инструмента лежит принцип протекания сквозь корпус индикатора емкостного тока. В ее состав входят следующие основные элементы:
- Металлический наконечник, имеющий форму плоской отвертки, который прикладывается к проводам для проверки.
- Неоновая лампочка, загорающаяся при прохождении сквозь нее тока и сигнализирующая таким образом о фазовом потенциале.
- Резистор для ограничения величины электрического тока, который защищает устройство от сгорания под воздействием мощного потока электронов.
- Контактная площадка, позволяющая при прикосновении к ней создать цепь.
Профессиональные электромонтеры используют в своей работе более дорогие светодиодные индикаторы с двумя встроенными элементами питания, но простенькое устройство китайского производства вполне доступно любому человеку и должно иметься у каждого хозяина дома.
Если вы проверяете наличие напряжения на проводе с помощью этого прибора при дневном свете, то придется приглядываться в ходе работы более внимательно, так как свечение сигнальной лампы будет плохо заметно.
При касании жалом отвертки фазного контакта сигнализатор загорается. При этом ни на защитном нуле, ни на заземлении светиться он не должен, в противном случае можно сделать вывод, что в схеме подключения имеются неполадки.
Пользуясь этим индикатором, будьте внимательны, чтобы нечаянно не коснуться рукой провода под напряжением.
Про определение фазы наглядно на видео:
Проверка мультиметром
Для определения фазы с помощью домашнего тестера прибор нужно поставить в режим вольтметра и измерить попарно величину напряжения между контактами. Между фазой и любым другим проводом этот показатель должен составлять 220 В, а прикладывание щупов к заземлению и защитному нулю должно показывать отсутствие напряжения.
Блок: 4/5 | Кол-во символов: 2808
Источник: https://YaElectrik.ru/elektroprovodka/faza-i-nol-v-elektrike
Заключение
В этом материале мы подробно ответили на вопрос, что собой представляют фаза и ноль в современной электрике, для чего они нужны, а также разобрались, какими способами можно определить, где в проводке находится фазная жила. Какой из этих способов предпочтительнее, решать вам, но помните, что вопрос определения фазы, ноля и заземления очень важен. Неправильные результаты проверки могут стать причиной сгорания приборов при подключении, или, что еще хуже – причиной поражения электрическим током.
Блок: 5/5 | Кол-во символов: 548
Источник: https://YaElectrik.ru/elektroprovodka/faza-i-nol-v-elektrike
Количество использованных доноров: 3
Информация по каждому донору:
- https://220.guru/electroprovodka/rozetki-vyklyuchateli/faza-i-nol-v-rozetke.html: использовано 2 блоков из 4, кол-во символов 1118 (11%)
- https://YaElectrik.ru/elektroprovodka/faza-i-nol-v-elektrike: использовано 3 блоков из 5, кол-во символов 4358 (42%)
- https://samelectrik.ru/dlya-chego-nuzhny-faza-nol-i-zazemlenie.html: использовано 3 блоков из 3, кол-во символов 4955 (48%)
Фаза 0 / подходы к микродозированию: время для массового применения при разработке лекарств?
FDA. Инновации или застой: вызовы и возможности на критическом пути к новым медицинским продуктам. http://www.fda.gov/oc/initiatives/criticalpath/whitepaper.html (2004 г.).
Paul, S. M. et al. Как повысить продуктивность НИОКР: грандиозная задача фармацевтической отрасли. Нац. Rev. Drug Discov. 9 , 203–214 (2010).
CAS PubMed Google ученый
Сканнелл, Дж. У., Бланкли, А., Болдон, Х. и Уоррингтон, Б. Диагностика снижения эффективности фармацевтических исследований и разработок. Нац. Rev. Drug Discov. 11 , 191–200 (2012).
CAS PubMed Google ученый
Morgan, P. et al. Влияние пятимерной структуры на производительность НИОКР в AstraZeneca. Нац. Rev. Drug Discov. 17 , 167–181 (2018).
CAS PubMed Google ученый
ДиМази, Дж. А., Фельдман, Л., Секлер, А. и Уилсон, А. Тенденции рисков, связанных с разработкой новых лекарств: показатели успеха исследуемых лекарств. Clin. Pharmacol. Ther. 87 , 272–277 (2010).
CAS PubMed Google ученый
Суинни Д. К. и Энтони Дж. Как были открыты новые лекарства? Нац. Rev. Drug Discov. 10 , 507–519 (2011).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Берт, Т., Баттон, К. С., Том, Х., Новек, Р. Дж. И Мунафо, М. Р. Бремя «ложноотрицательных результатов» в клинической разработке: анализ текущих и альтернативных сценариев и корректирующие меры. Clin. Пер. Sci. 10 , 470–479 (2017).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Button, K. S. et al. Сбой питания: почему небольшой размер выборки подрывает надежность нейробиологии. Нац. Rev. Neurosci. 14 , 365–376 (2013).
CAS PubMed Google ученый
Bauer, M. et al. Исследование микродозирования с помощью позитронно-эмиссионной томографии потенциального антиамилоидного препарата у здоровых добровольцев и пациентов с болезнью Альцгеймера. Clin. Pharmacol. Ther. 80 , 216–227 (2006).
CAS PubMed Google ученый
Byun, B.H. et al. Прямое сравнение 11 C-PiB и 18 F-FC119S для визуализации Abeta у здоровых субъектов, пациентов с легкими когнитивными нарушениями и пациентов с болезнью Альцгеймера. Медицина 96 , e6441 (2017).
PubMed PubMed Central Google ученый
Kusuhara, H. et al. Сравнение фармакокинетики недавно открытых ингибиторов ароматазы методом кассетного микродозирования у здоровых японцев. Drug Metab. Фармакокинет. 32 , 293–300 (2017).
CAS PubMed Google ученый
Xiao, H. et al. Разработка подхода к кассетному микродозированию для увеличения пропускной способности скрининга агентов ПЭТ-визуализации. J. Pharm. Биомед. Анальный. 154 , 48–56 (2018).
CAS PubMed Google ученый
Окур, М.и другие. Исследование микродоз на людях антималярийного препарата GSK31
на здоровых добровольцах. руб. J. Clin. Pharmacol. https://doi.org/10.1111/bcp.13476 (2017).
Артикул PubMed PubMed Central Google ученый
Cahn, A. et al. Безопасность, переносимость, фармакокинетика и фармакодинамика GSK2239633, антагониста CC-хемокинового рецептора 4, у здоровых мужчин: результаты открытого и рандомизированного исследования. BMC Pharmacol. Toxicol. 14 , 14 (2013).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Эл Идрус, A. Presage подписывают свою 3-ю сделку по исследованиям фазы 0 – и еще больше впереди. FierceBiotech https://www.fiercebiotech.com/biotech/presage-inks-its-third-deal-around-phase-0-studies-more-to-come (2019).
Jonas, O. et al. Имплантируемое микроустройство для проведения высокопроизводительных тестов in vivo на лекарственную чувствительность опухолей. Sci. Пер. Med. 7 , 284ра257 (2015).
Google ученый
Sjogren, E., Halldin, M. M., Stalberg, O. & Sundgren-Andersson, A.K. Доклиническая характеристика трех временных антагонистов рецепторного потенциала ваниллоидного рецептора 1 для раннего использования в исследованиях внутрикожных микродоз анальгетиков на людях. евро. Дж. Пейн https://doi.org/10.1002/ejp.1175 (2018).
Артикул PubMed Google ученый
Gundle, K. R. et al. Мультиплексная оценка микродозированных противоопухолевых агентов in situ в микроокружении опухоли пациентов с саркомой мягких тканей. Clin. Cancer Res. https://doi.org/10.1158/1078-0432.Ccr-20-0614 (2020).
Артикул PubMed Google ученый
Лаппин, Г. и Гарнер, Р. К. Большая физика, малые дозы: использование AMS и ПЭТ в микродозировании разрабатываемых лекарственных препаратов для человека. Нац.Rev. Drug Discov. 2 , 233–240 (2003).
CAS PubMed Google ученый
Combes, R.D. et al. Ранние исследования микродоз лекарств на людях-добровольцах могут свести к минимуму испытания на животных: протоколы семинара, организованного волонтерами для исследования и тестирования. евро. J. Pharm. Sci. 19 , 1–11 (2003).
CAS PubMed Google ученый
Bergstrom, M., Grahnen, A. & Langstrom, B. Микродозирование с помощью позитронно-эмиссионной томографии: новая концепция, применяемая при разработке индикаторов и ранних клинических лекарств. евро. J. Clin. Pharmacol. 59 , 357–366 (2003).
PubMed Google ученый
MHLW. Руководство: Клинические исследования микродоз (изд. Министерства труда и социального обеспечения, Бюро фармацевтической и медицинской безопасности) (MHLW, 2008).
FDA. Руководство для промышленности, исследователей и рецензентов Исследовательских исследований IND. http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM078933.pdf (2006 г.).
EMEA. Документ с изложением позиции CPMP / SWP / 2599 (2004).
ICH. Руководство по доклиническим исследованиям безопасности для проведения клинических испытаний на людях и разрешения на продажу фармацевтических препаратов M3 (R2) 8–16 (Секретариат ICH, 2009).
Бертино, Дж. С. младший, Гринберг, Х. Э. и Рид, М. Д. Заявление позиции Американского колледжа клинической фармакологии по использованию микродозирования в процессе разработки лекарств. J. Clin. Pharmacol. 47 , 418–422 (2007).
CAS PubMed Google ученый
Роуленд М. Комментарий к изложению позиции ACCP по использованию микродозирования в процессе разработки лекарств. Дж.Clin. Pharmacol. 47 , 1595–1596 (2007). ответ автора 1597-1598.
PubMed Google ученый
Burt, T. et al. Внутрицелевое микродозирование (ITM): новый подход к разработке лекарств, направленный на обеспечение более безопасного и раннего перевода биологических идей в испытания на людях. Clin. Пер. Sci . 1–14, https://doi.org/10.1111/cts.12464 (2017).
Босгра, С., Вламинг, М.L. & Vaes, W.H. Применять микродозирование или нет? Рекомендации по выделению соединений с нелинейной фармакокинетикой. Clin. Фармакокинет. 55 , 1–15 (2016).
CAS PubMed Google ученый
Лаппин, Г., Новек, Р. и Берт, Т. Микродозирование и разработка лекарств: прошлое, настоящее и будущее. Мнение эксперта. Drug Metab. Toxicol. 9 , 817–834 (2013).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Сугияма Ю. и Ямасита С. Влияние клинического исследования микродозирования – почему это необходимо и насколько полезно? Adv. Препарат Делив. Ред. 63 , 494–502 (2011).
CAS PubMed Google ученый
Роуленд, М. Микродозирование: критическая оценка человеческих данных. J. Pharm. Sci. 101 , 4067–4074 (2012).
CAS PubMed Google ученый
Burt, T. et al. Микродозирование и другие клинические испытания фазы 0: содействие развитию лекарств. Clin. Пер. Sci. 9 , 74–88 (2016).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Хендерсон, П. Т. и Пан, С. X. Микродозирование человека для прогнозирования реакции пациента. Биоанализ 2 , 373–376 (2010).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Vlaming, M. et al. Микродозирование меченного углеродом-14 белка у здоровых добровольцев точно предсказывает его фармакокинетику при терапевтических дозах. Clin. Pharmacol. Ther. 98 , 196–204 (2015).
CAS PubMed Google ученый
ван Нуланд, М., Розинг, Х., Хайтема, А. Д. Р. и Бейнен, Дж. Х. Прогностическое значение фармакокинетики микродоз. Clin. Фармакокинет. 58 , 1221–1236 (2019).
PubMed Google ученый
Malfatti, M. A., Lao, V., Ramos, C. L., Ong, V. S. и Turteltaub, K. W. Использование микродозирования и масс-спектрометрии ускорителя для оценки фармакокинетической линейности нового трициклического ингибитора GyrB / ParE у крыс. Антимикробный. Агенты Chemother. 58 , 6477–6483 (2014).
PubMed PubMed Central Google ученый
Sandhu, P. et al. Оценка стратегий микродозирования для исследований в доклинической разработке лекарств: демонстрация линейной фармакокинетики у собак аналога нуклеозида в 50-кратном диапазоне доз. Drug Metab. Dispos. 32 , 1254–1259 (2004).
CAS PubMed Google ученый
Snoeys, J., Beumont, M., Monshouwer, M. & Ouwerkerk-Mahadevan, S. Механистическое понимание нелинейной фармакокинетики и межпредметной изменчивости симепревира: подход к разработке лекарств на основе PBPK. Clin. Pharmacol. Ther. 99 , 224–234 (2016).
CAS PubMed Google ученый
Pierrillas, P. B. et al. Прогнозирование нелинейной фармакокинетики человека нового ингибитора Bcl-2 с использованием моделирования PBPK и стратегии межвидовой экстраполяции. Drug Metab. Dispos. 47 , 648–656 (2019).
CAS PubMed Google ученый
Lappin, G. et al. Использование микродозирования для прогнозирования фармакокинетики в терапевтической дозе: опыт применения 5 препаратов. Clin. Pharmacol. Ther. 80 , 203–215 (2006).
CAS PubMed Google ученый
Hah, S. S., Sumbad, R. A., de Vere White, R. W., Turteltaub, K. W. & Henderson, P. T. Характеристика образования аддукта оксалиплатин-ДНК в ДНК и дифференциация лекарственной чувствительности раковых клеток при микродозах. Chem. Res. Toxicol. 20 , 1745–1751 (2007).
CAS PubMed Google ученый
Yamane, N. et al. Клиническое исследование микродоз: количественное определение никардипина и прогнозирование метаболитов в плазме крови человека. Drug Metab. Фармакокинет. 24 , 389–403 (2009).
CAS PubMed Google ученый
Lappin, G. et al. Фармакокинетика фексофенадина: оценка микродозы и оценка абсолютной биодоступности при приеме внутрь. евро. J. Pharm. Sci. 40 , 125–131 (2010).
CAS PubMed Google ученый
Ni, J. et al. Оценка чувствительности и пропорциональности метаболитов от микродозы до высокой дозы у крыс с использованием LC-MS / MS. Биоанализ 2 , 407–419 (2010).
CAS PubMed Google ученый
Prueksaritanont, T. et al. Валидация микродозового коктейля лекарств для клинической оценки лекарственного взаимодействия для переносчиков лекарств и CYP3A. Clin. Pharmacol. Ther. 101 , 519–530 (2017).
CAS PubMed Google ученый
Wagner, C.C. et al. Комбинированное исследование микродоз на человека с масс-спектрометрией и позитронно-эмиссионной томографией на ускорителе с использованием верапамила, меченного 14 C и 11 C. Clin. Фармакокинет. 50 , 111–120 (2010).
Google ученый
Yamazaki, A. et al. Исследование микродоз субстрата Р-гликопротеина, фексофенадина, с использованием препарата, не меченного радиоизотопами, и ЖХ / МС / МС. J. Clin. Pharm. Ther. 35 , 169–175 (2010).
CAS PubMed Google ученый
Хендерсон, П.T. et al. Подход микродозирования для характеристики образования и восстановления моноаддуктов карбоплатин-ДНК и химиорезистентности. Внутр. J. Cancer 129 , 1425–1434 (2011).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Ieiri, I. et al. Клиническое исследование микродозирования: фармакокинетический, фармакогеномный (SLCO2B1) и взаимодействия (грейпфрутовый сок) профили целипролола после пероральной микродозы и терапевтической дозы. J. Clin. Pharmacol. 52 , 1078–1089 (2011).
PubMed Google ученый
Ieiri, I. et al. Фармакокинетические и фармакогеномные профили телмисартана после пероральной микродозы и терапевтической дозы. Pharmacogenet. Геномика 21 , 495–505 (2011).
CAS PubMed Google ученый
Кусухара, Х.и другие. Влияние ингибитора белка MATE, пириметамина, на выведение метформина почками при пероральных микродозах и терапевтических дозах у здоровых людей. Clin. Pharmacol. Ther. 89 , 837–844 (2011).
CAS PubMed Google ученый
Lappin, G. et al. Сравнительная фармакокинетика микродозы и терапевтической дозы кларитромицина, суматриптана, пропафенона, парацетамола (ацетаминофена) и фенобарбитала у людей-добровольцев. евро. J. Pharm. Sci. 43 , 141–150 (2011).
CAS PubMed Google ученый
Maeda, K. et al. Выявление определяющего скорость процесса печеночного клиренса аторвастатина в клиническом исследовании микродозирования кассет. Clin. Pharmacol. Ther. 90 , 575–581 (2011).
CAS PubMed Google ученый
Маэда, К. и Сугияма, Ю. Новые стратегии для исследований микродоз с использованием соединений без радиоактивной метки. Adv. Препарат Делив. Ред. 63 , 532–538 (2011).
CAS PubMed Google ученый
Maeda, K. et al. Нелинейная фармакокинетика перорального хинидина и верапамила у здоровых субъектов: клиническое исследование микродозирования. Clin. Pharmacol. Ther. 90 , 263–270 (2011).
CAS PubMed Google ученый
Minamide, Y., Osawa, Y., Nishida, H., Igarashi, H. & Kudoh, S. Высокочувствительный метод ЖХ-МС / МС, позволяющий одновременно количественно определять целипролол и атенолол в плазме человека для кассетного холодного микродозирования. учиться. J. Separ. Sci. 34 , 1590–1598 (2011).
CAS Google ученый
Yamane, N. et al. Клиническая значимость тандемной масс-спектрометрии с жидкостной хроматографией как аналитического метода в клинических исследованиях микродоз. Pharm. Res. 28 , 1963–1972 (2011).
CAS PubMed Google ученый
Chen, J. et al. Двухфазное устранение дифосфата тенофовира и нелинейная фармакокинетика зидовудинтрифосфата в исследовании микродозирования. J. Acquir. Иммунодефицит. Syndr. 61 , 593–599 (2012).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Крофт, М., Кили, Б., Моррис, И., Танн, Л. и Лаппин, Дж. Прогнозирование потенциальных жертв взаимодействия лекарств с лекарствами с помощью микродозирования. Clin. Фармакокинет. 51 , 237–246 (2012).
CAS PubMed Google ученый
Ieiri, I. et al. Фармакогеномная / фармакокинетическая оценка коктейля из четырех зондов для CYP и OATP после перорального микродозирования. Внутр. J. Clin. Pharmacol. Ther. 50 , 689–700 (2012).
CAS PubMed Google ученый
Cho, DY, Bae, SH, Shon, JH & Bae, SK Высокочувствительный метод ЖХ-МС / МС для одновременного определения мироденафила и его основного метаболита, SK-3541, в плазме крови человека: применение к микродозам клинических испытаний мироденафила. J. Separ. Sci. 36 , 840–848 (2013).
CAS Google ученый
Ikeda, T. et al. Фармакогенетическое исследование микродоз 14 C-толбутамида на здоровых людях с помощью ускорительной масс-спектрометрии для изучения влияния CYP2C9 * 3 на его фармакокинетику и метаболизм. евро. J. Pharm. Sci. 49 , 642–648 (2013).
CAS PubMed Google ученый
Ламерс, Р. Дж., Де Йонг, А. Ф., Лопес-Гутьеррес, Дж. М. и Гомес-Гусман, Дж. Микродозирование йода-129 для разработки белковых и пептидных лекарств: эритропоэтин в качестве примера. Биоанализ 5 , 53–63 (2013).
CAS PubMed Google ученый
Schou, M. et al. Радиоактивное мечение агониста каннабиноидных рецепторов AZD1940 с использованием микродозирования углеродом-11 и ПЭТ у нечеловеческих приматов. Nucl. Med. Биол. 40 , 410–414 (2013).
CAS PubMed Google ученый
Burt, T. et al.Внутриартериальное микродозирование: новый подход к разработке лекарств, испытание концепции ПЭТ на крысах. J. Nucl. Med. 56 , 1793–1799 (2015).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Fujita, K. et al. Клиническое фармакокинетическое исследование микродозирования доцетаксела у японских больных раком. Рак химиотерапия. Pharmacol. 76 , 793–801 (2015).
CAS PubMed Google ученый
Yamashita, S. et al. Оценка пероральной биодоступности трех блокаторов Са-каналов с использованием кассетно-микродозового исследования: новая стратегия оптимизации разработки пероральных лекарств. J. Pharm. Sci. 104 , 3154–3161 (2015).
CAS PubMed Google ученый
Madeen, E. P. et al. Микродозирование человека канцерогенными полициклическими ароматическими углеводородами: фармакокинетика дибензо [def, p] хризена и метаболитов in vivo с помощью масс-спектрометрии с ускорителем UPLC. Chem. Res. Toxicol. 29 , 1641–1650 (2016).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Burt, T. et al. Внутрицелевое микродозирование – новый подход к разработке лекарств: доказательство концепции, безопасность и технико-экономическое обоснование на людях. Clin. Пер. Sci. https://doi.org/10.1111/cts.12477 (2017).
Артикул PubMed PubMed Central Google ученый
Park, G.J. et al. Лекарственное взаимодействие микродоз и обычных доз омепразола с ингибитором и индуктором CYP2C19. Drug Des. Devel. Ther. 11 , 1043–1053 (2017).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
van Nuland, M. et al. Сверхчувствительный метод LC-MS / MS для количественного определения гемцитабина и его метаболита 2 ’, 2’-дифтордезоксиуридина в плазме крови человека для клинического испытания микродоз. J. Pharm. Биомед. Анальный. 151 , 25–31 (2017).
PubMed Google ученый
Wang, S. S. et al. Подход к диагностическому микродозированию для исследования чувствительности к платине при немелкоклеточном раке легкого. Внутр. J. Cancer 141 , 604–613 (2017).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Циммерманн, М.и другие. Индуцированные микродозами аддукты лекарственного средства и ДНК как биомаркеры устойчивости к химиотерапии у людей и мышей. Мол. Рак Тер. 16 , 376–387 (2017).
CAS PubMed Google ученый
Hohmann, N. et al. Одновременное фенотипирование CYP2E1 и CYP3A с помощью пероральных микродоз хлорзоксазона и мидазолама. руб. J. Clin. Pharmacol. https://doi.org/10.1111/bcp.14040 (2019).
Артикул PubMed PubMed Central Google ученый
van Groen, B.D. et al. Дозозависимая фармакокинетика внутривенной микродозы [ 14 C] мидазолама у детей. руб. J. Clin. Pharmacol. https://doi.org/10.1111/bcp.14047 (2019).
Артикул PubMed PubMed Central Google ученый
Takashima, T. et al. Оценка гепатобилиарного транспорта у людей с (15R) -11C-TIC-Me на основе ПЭТ. J. Nucl. Med. 53 , 741–748 (2012).
PubMed Google ученый
Hohmann, N., Halama, B., Siller, N., Mikus, G. & Haefeli, WE Ответ на вопрос «Можно ли оценить активность CYP3A для взаимодействия с лекарствами с использованием нанограммовой дозы исследуемого лекарственного средства?»: оценка активности CYP3A с помощью микродоз мидазолама. Clin. Pharmacol. Ther. 95 , 490–491 (2014).
CAS PubMed Google ученый
Halama, B. et al. Нанограммовая доза мидазолама, субстрата зонда CYP3A, для оценки лекарственного взаимодействия. Clin. Pharmacol. Ther. 93 , 564–571 (2013).
CAS PubMed Google ученый
Burhenne, J. et al. Количественная оценка фемтомолярных концентраций субстрата CYP3A мидазолама и его основного метаболита 1’-гидроксимидазолама в плазме человека с использованием сверхэффективной жидкостной хроматографии в сочетании с тандемной масс-спектрометрией. Анал. Биоанал. Chem. 402 , 2439–2450 (2012).
CAS PubMed Google ученый
Hohmann, N. et al. Микродозы мидазолама для определения системной и пресистемной метаболической активности CYP3A у человека. руб. J. Clin. Pharmacol. 79 , 278–285 (2015).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Schou, M. et al. Значительные различия в воздействии на мозг эталонных препаратов для ЦНС: исследование ПЭТ на нечеловеческих приматах. Внутр. J. Neuropsychopharmacol . 18 , https://doi.org/10.1093/ijnp/pyv036 (2015).
Madeen, E. et al. Фармакокинетика человеческого in vivo [ 14 C] дибензо [def, p] хризена с помощью ускорительной масс-спектрометрии после перорального микродозирования. Chem. Res. Toxicol. https://doi.org/10.1021/tx5003996 (2014).
Артикул PubMed PubMed Central Google ученый
Saleem, A. et al. Доступ лапатиниба к нормальному мозгу и метастазам в головной мозг у пациентов со сверхэкспрессией рака молочной железы Her-2. EJNMMI Res. 5 , 30 (2015).
PubMed PubMed Central Google ученый
Салим, А., Абоагье, Э. О., Мэтьюз, Дж. К. и Прайс, П. М. Фармакокинетическая оценка плазмы цитотоксических агентов, меченных радиоизотопами, испускающими позитроны. Рак химиотерапия.Pharmacol. 61 , 865–873 (2008).
CAS PubMed Google ученый
Saleem, A. et al. Фармакокинетическая оценка N- [2- (диметиламино) этил] акридин-4-карбоксамида у пациентов с помощью позитронно-эмиссионной томографии. J. Clin. Онкол. 19 , 1421–1429 (2001).
CAS PubMed Google ученый
Иейри, И.и другие. Механизмы фармакокинетического усиления ритонавира и саквинавира; тесты на микро / малую дозировку с использованием мидазолама (CYP3A4), фексофенадина (p-гликопротеин) и правастатина (OATP1B1) в качестве зондирующих препаратов. J. Clin. Pharmacol. 53 , 654–661 (2013).
CAS PubMed Google ученый
van der Veldt, A. A., Smit, E. F. & Lammertsma, A. A. Позитронно-эмиссионная томография как метод измерения доставки лекарств в опухоли in vivo: пример [ 11 C] доцетаксела. Фронт. Онкол. 3 , 208 (2013).
PubMed PubMed Central Google ученый
Shin, K. H. et al. Исследование микродозирования сертралина с помощью позитронно-эмиссионной томографии у здоровых добровольцев. Внутр. J. Clin. Pharmacol. Ther. 50 , 224–232 (2012).
CAS PubMed Google ученый
Вуонг, Л. Т.и другие. Использование ускорительной масс-спектрометрии для измерения фармакокинетики и концентрации зидовудина в мононуклеарных клетках периферической крови. J. Pharm. Sci. 97 , 2833–2843 (2008).
CAS Google ученый
Cunningham, V.J. et al. Метод изучения фармакокинетики у человека при пикомолярных концентрациях препарата. руб. J. Clin. Pharmacol. 32 , 167–172 (1991).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Liu, L. et al. Модуляция Р-гликопротеина на гематоэнцефалическом барьере человека с помощью лечения хинидином или рифампицином: исследование с помощью позитронно-эмиссионной томографии. Drug Metab. Dispos. 43 , 1795–1804 (2015).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Van Nuland, M. et al. Пилотное исследование для прогнозирования фармакокинетики терапевтической дозы гемцитабина на основе микродозы. Clin. Pharmacol.Drug Dev. https://doi.org/10.1002/cpdd.774 (2020).
Артикул PubMed Google ученый
Ordonez, A. A. et al. Динамическая визуализация у больных туберкулезом выявляет гетерогенное воздействие лекарств в легочные поражения. Нац. Med. 26 , 529–534 (2020).
CAS PubMed Google ученый
Zimmermann, M. et al.Аддукты оксалиплатин-ДНК как прогностические биомаркеры FOLFOX-ответа при колоректальном раке: потенциальная стратегия оптимизации лечения. Мол. Рак Тер. 19 , 1070–1079 (2020).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Mikus, G. et al. Применение микродозного коктейля из 3 пероральных ингибиторов фактора Ха для изучения лекарственного взаимодействия с различными лекарственными средствами-преступниками. руб.J. Clin. Pharmacol. https://doi.org/10.1111/bcp.14277 (2020).
Артикул PubMed PubMed Central Google ученый
Madan, A. et al. Фармакокинетическая оценка пяти антагонистов H2 после перорального и внутривенного введения микродозам людям. руб. J. Clin. Pharmacol. 67 , 288–298 (2008).
Google ученый
Heuveling, D. A. et al. Исследование ПЭТ с микродозированием фазы 0 с использованием человеческого мини-антитела F16SIP у пациентов с раком головы и шеи. J. Nucl. Med. 54 , 397–401 (2013).
CAS PubMed Google ученый
Kummar, S. et al. Первое испытание фазы 0 на людях перорального применения 5-йод-2-пиримидинон-2’-дезоксирибозы у пациентов с запущенными злокачественными новообразованиями. Clin. Cancer Res. 19 , 1852–1857 (2013).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Карпентер, А.П. младший, Понтекорво, М.Дж., Хефти, Ф.Ф. и Сковронски, Д.М. Использование исследовательского IND в оценке и разработке радиофармпрепаратов 18F-ПЭТ для визуализации амилоида в головном мозге: обзор одного опыт компании. Q. J. Nucl. Med. Мол. Imaging 53 , 387–393 (2009).
PubMed Google ученый
Zhou, X. J., Garner, R.C, Nicholson, S., Kissling, C.J. & Mayers, D. Фармакокинетика микродоз IDX899 и IDX989, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ-1, после перорального и внутривенного введения здоровым субъектам мужского пола. J. Clin. Pharmacol. 49 , 1408–1416 (2009).
CAS PubMed Google ученый
Wang, J. L. et al. Новый класс селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 бензопиранов.Часть III: три кандидата на микродозы. Bioorg Med. Chem. Lett. 20 , 7164–7168 (2010).
CAS PubMed Google ученый
Sun, L. et al. Методики сверхчувствительной жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии для количественного определения пяти ингибиторов интегразы ВИЧ-1 в плазме для клинических испытаний микродоз. Анал. Chem. 84 , 8614–8621 (2012).
CAS PubMed Google ученый
Джонс, Х. М. и др. Клинические исследования микродоз для изучения фармакокинетики человека четырех селективных ингибиторов потенциал-зависимых натриевых каналов Nav1.7 человека. Clin. Фармакокинет. 55 , 875–887 (2016).
CAS PubMed Google ученый
Ostenfeld, T., Beaumont, C., Bullman, J., Beaumont, M. & Jeffrey, P. Оценка микродоз у человека нового антагониста рецептора EP1 GSK269984A. руб. J. Clin. Pharmacol. 74 , 1033–1044 (2012).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Harrison, A. et al. Тематические исследования, посвященные фармакокинетической неопределенности человека, с использованием комбинации фармакокинетического моделирования и альтернативных подходов в человеческих парадигмах. Xenobiotica 42 , 57–74 (2012).
CAS PubMed Google ученый
Парк, W.-S. и другие. Данные микродозирования человека и ксенотрансплантата мышей AGM-130 применялись для оценки эффективных доз у пациентов. Рак химиотерапия. Pharmacol. 80 , 363–369 (2017).
CAS PubMed Google ученый
Rajagopalan, R. et al. Доклиническая характеристика и фармакокинетика микродоз для человека ITMN-8187, немакроциклического ингибитора протеазы NS3 вируса гепатита С. Антимикробный.Агенты Chemother . 61 , https://doi.org/10.1128/aac.01569-16 (2017).
Sanai, N. et al. Фаза 0 исследования AZD1775 у пациентов с первым рецидивом глиобластомы. Clin. Cancer Res. https://doi.org/10.1158/1078-0432.ccr-17-3348 (2018).
Артикул PubMed PubMed Central Google ученый
Lappin, G. et al. Исследование микродоз 14 C-AR-709 у здоровых мужчин: фармакокинетика, абсолютная биодоступность и концентрации в ключевых отделах легких. евро. J. Clin. Pharmacol. 69 , 1673–1682, https://doi.org/10.1007/s00228-013-1528-2 (2013).
CAS Статья PubMed Google ученый
Bal, C. et al. Фармакокинетическое, дозиметрическое и токсическое исследование 177 Lu-EDTMP у пациентов: исследование фазы 0 / I. Curr. Радиофарм. 9 , 71–84 (2016).
CAS PubMed Google ученый
Reid, J. M. et al. Фаза 0 клинических испытаний химиопрофилактики ингибитора Akt SR13668. Рак Пред. Res. 4 , 347–353 (2011).
CAS Google ученый
Kummar, S. et al. Фаза 0 клинических испытаний ингибитора поли (АДФ-рибозы) полимеразы ABT-888 у пациентов с запущенными злокачественными новообразованиями. J. Clin. Онкол. 27 , 2705–2711 (2009).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Каплан Н., Гарнер С. и Хафкин Б. Исследования абсорбции и фармакокинетики AFN-1252 in vitro после микродозирования у здоровых субъектов. евро. J. Pharm. Sci. 50 , 440–446 (2013).
CAS PubMed Google ученый
Johnstrom, P. et al. Разработка быстрого многоступенчатого радиосинтеза углерода-11 ингибитора миелопероксидазы AZD3241 для оценки воздействия на мозг микродозированием ПЭТ. Nucl.Med. Биол. 42 , 555–560 (2015).
PubMed Google ученый
Mooij, M. G. et al. Детское исследование микродоз [ 14 C] парацетамола для изучения метаболизма лекарств с помощью ускоренной масс-спектрометрии: подтверждение концепции. Clin. Фармакокинет. 53 , 1045–1051 (2014).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Barthel, H. et al. Индивидуальная количественная оценка бета-амилоидной нагрузки в головном мозге: результаты исследования механизма ПЭТ флорбетабена фазы 0 у пациентов с болезнью Альцгеймера и здоровых людей из контрольной группы. евро. J. Nucl. Med. Мол. Imaging 38 , 1702–1714 (2011).
CAS PubMed Google ученый
Moschos, S.J. et al. Фармакодинамическое (фаза 0) исследование с использованием этарацизумаба при запущенной меланоме. J. Immunother. 33 , 316–325 (2010).
CAS PubMed Google ученый
Park, M. H. et al. Валидация метода жидкостной хроматографии-тройной квадрупольной масс-спектрометрии для определения 5-нитро-5’-гидроксииндирубин-3’-оксима (AGM-130) в плазме человека и его применение в клинических испытаниях микродоз. Биомед. Chromatogr. https://doi.org/10.1002/bmc.3551 (2015).
Артикул PubMed Google ученый
Elliott, J. T. et al. Микродозовая флуоресцентная визуализация ABY-029 на операционном микроскопе, адаптированном под специальные модули освещения и визуализации. Биомед. Опт. Экспресс 7 , 3280–3288 (2016).
PubMed PubMed Central Google ученый
Lamberts, L.E. et al. Опухоль-специфическое поглощение флуоресцентного микродозирования бевацизумаба-IRDye800CW у пациентов с первичным раком молочной железы: исследование осуществимости фазы I. Clin. Cancer Res. 23 , 2730–2741 (2017).
CAS PubMed Google ученый
de Souza, A. L. et al. Флуоресцентная молекула аффибоди, вводимая in vivo на уровне микродоз, маркирует EGFR, экспрессирующие области опухоли глиомы. Мол. Imaging Biol. 19 , 41–48 (2017).
PubMed Google ученый
Йонас, О.и другие. Параллельная оценка in vivo фенотипов лекарств в различные моменты времени во время системного ингибирования BRAF выявляет адаптацию опухоли и измененную уязвимость к лечению. Clin. Cancer Res. 22 , 6031–6038 (2016).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Garner, C. R. et al. Наблюдательное исследование фармакокинетических микродоз / терапевтических доз [ 14 C] -парацетамола младенцев с использованием ускорительного масс-спектрометрического биоанализа. руб. J. Clin. Pharmacol. 80 , 157–167 (2015).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Mooij, M. G. et al. Успешное использование микродозирования [ 14 C] парацетамола для выяснения изменений метаболизма лекарств в процессе развития. Clin. Фармакокинет. https://doi.org/10.1007/s40262-017-0508-6 (2017).
Артикул PubMed PubMed Central Google ученый
Бьюн, Б. Х., К., Б. и Лим, И. Х. Количественная оценка отложения амилоида-b с использованием ПЭТ 18 F-FC119S в мозге человека: исследование фазы 0-1. евро. J. Nucl. Med. Мол. Imaging https://doi.org/10.1007/s00259-015-3198-z (2015).
Артикул Google ученый
Keat, N. et al. Исследование безопасности, иммуногенности, биораспределения и дозиметрии излучения с помощью ПЭТ с микродозами 18 F-FB-A20FMDV2 для визуализации интегрина alphavbeta6. J. Nucl. Med. Technol. 46 , 136–143 (2018).
PubMed Google ученый
Gordi, T. et al. Фармакокинетический анализ 14 C-урсодиола у новорожденных с использованием ускорительной масс-спектрометрии. J. Clin. Pharmacol. 54 , 1031–1037 (2014).
CAS PubMed Google ученый
Леше Р.и другие. Доклиническая оценка BAY 1075553, нового F-меченного ингибитора простатоспецифического мембранного антигена для ПЭТ-визуализации рака простаты. евро. J. Nucl. Med. Мол. Imaging https://doi.org/10.1007/s00259-013-2527-3 (2013).
Артикул PubMed Google ученый
Bauer, M. et al. Pgp-опосредованное взаимодействие между (R) – [ 11 C] верапамилом и таривикаром на гематоэнцефалическом барьере человека: сравнение с данными на крысах. Clin. Pharmacol. Ther. 91 , 227–233 (2012).
CAS PubMed Google ученый
Вэй, X., Чжан, Z., Xie, Y. & Wang, Y. [Фаза 0 клинических испытаний и постмаркетинговая переоценка клинической безопасности инъекций традиционной китайской медицины]. Чжунго Чжун Яо За Чжи 36 , 2874–2876 (2011).
PubMed Google ученый
Kuwano, K. et al. 2- [4 – [(5,6-дифенилпиразин-2-ил) (изопропил) амино] бутокси] -N- (метилсульфонил) ацетамид (NS-304), перорально доступное пролекарство-агонист простациклиновых рецепторов длительного действия. J. Pharmacol. Exp. Ther. 322 , 1181–1188 (2007).
CAS PubMed Google ученый
Jacobs, B.A. et al. Фаза 0 клинических испытаний новых кандидатных форм капецитабина с пролонгированным высвобождением. Рак химиотерапия. Pharmacol. 77 , 1201–1207 (2016).
CAS PubMed Google ученый
Kurdziel, K. A. et al. Первое исследование фазы 0 на людях 111 трастузумаба In-CHX-A ”-DTPA для визуализации опухоли HER2. J. Transl. Sci . 5 , https://doi.org/10.15761/jts.1000269 (2019).
Wang, S. J. et al. Исследование фазы 0 фармакокинетики, биораспределения и дозиметрии 188 Re-липосом у пациентов с метастатическими опухолями. EJNMMI Res. 9 , 46 (2019).
PubMed PubMed Central Google ученый
Kaneko, K. et al. Клиническая количественная оценка гепатобилиарного транспорта [ 11 C] дегидроправастатина у людей с использованием позитронно-эмиссионной томографии. Drug Metab. Dispos. 46 , 719–728 (2018).
CAS PubMed Google ученый
Tien, A.C. et al. Фаза 0 испытания рибоциклиба у пациентов с рецидивирующей глиобластомой, включающая когорту распространения опухоли, управляемую фармакодинамикой и фармакокинетикой. Clin. Cancer Res. 25 , 5777–5786 (2019).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Burt, T. et al. Фаза 0, включая подходы к микродозированию: применение трех принципов и повышение эффективности разработки лекарственных препаратов для человека. Альтерн. Лаборатория. Anim. 46 , 335–346 (2018).
PubMed Google ученый
Берт, Т., Джон, С.С., Ракл, Дж. Л. и Вуонг, Л. Т. Исследования фазы 0 / микродозирования с использованием ПЭТ, АМС и ЖХ-МС / МС: ряд методологий исследования и рекомендации по проведению. Ускорение разработки новых фармацевтических препаратов посредством безопасных испытаний на людях – практическое руководство. Мнение эксперта. Препарат Делив . 1–16, https: // doi.org / 10.1080 / 17425247.2016.1227786 (2016).
Рот-Клайн М. и Нельсон Р. М. Исследования микродозирования у детей: перспективы регулирования в США. Clin. Pharmacol. Ther. 98 , 232–233 (2015).
CAS PubMed Google ученый
Burt, T., Combes, RD в The History of Alternative Test Methods in Toxicology (eds Combes, RD, Balls, M. & Worth, A.) 229–240 (Elsevier / Academic Press, 2018).
Курихара К. Этические, правовые и социальные последствия (ELSI) клинических испытаний микродоз. Adv. Препарат Делив. Ред. 63 , 503–510 (2011).
CAS PubMed Google ученый
Киммельман Дж. Этика на этапе 0: прояснение проблем. J. Law Med. Этика 35 , 514 (2007).
Google ученый
Маккарт, А. Д., Огнибене, Т. Дж., Бенч, Г. и Туртельтауб, К. В. Количественное определение углерода-14 для биологии с помощью спектроскопии типа «кольцо вниз». Анал. Chem. 88 , 8714–8719 (2016).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Чжан Ю. и Фокс Г. Б. ПЭТ-визуализация для определения занятости рецепторов: размышления о расчетах и упрощении. J. Biomed. Res. 26 , 69–76 (2012).
PubMed PubMed Central Google ученый
Вагнер К. и Лангер О. Подходы с использованием технологии молекулярной визуализации – использование ПЭТ в клинических исследованиях микродоз. Adv. Препарат Делив. Ред. 63 , 539–546 (2011).
CAS PubMed Google ученый
Сугияма, Ю. Эффективное использование исследований микродозирования и позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) при открытии и разработке новых лекарств. Drug Metab. Фармакокинет. 24 , 127–129 (2009).
CAS PubMed Google ученый
Pogue, B. W. et al. Видение 20/20: хирургическая онкология под молекулярным контролем, основанная на метаболизме опухоли или иммунологическом фенотипе: технологические пути для визуализации и вмешательства в местах оказания медицинской помощи. Med. Phys. 43 , 3143–3156 (2016).
PubMed PubMed Central Google ученый
Dueker, S. R., Vuong le, T., Lohstroh, P. N., Giacomo, J. A. & Vogel, J. S. Количественная оценка исследуемых соединений с низкой дозой у людей с AMS. Adv. Препарат Делив. Ред. 63 , 518–531 (2011).
CAS PubMed Google ученый
Dueker, S. R. et al. Ранний человеческий ADME с использованием микродоз и микротрейсеров: биоаналитические соображения. Биоанализ 2 , 441–454 (2010).
CAS PubMed Google ученый
Роуленд, М., Бенет, Л. З. и Лид, П. К. Комментарий: прогнозирование фармакокинетики человека. J. Pharm. Sci. 100 , 4047–4049 (2011).
CAS PubMed Google ученый
Takano, J., Maeda, K., Bolger, MB & Sugiyama, Y. Прогнозирование относительной важности CYP3A / P-гликопротеина для нелинейной кишечной абсорбции лекарств с помощью расширенной модели компартментальной абсорбции и транзита. . Drug Metab. Dispos. 44 , 1808–1818 (2016).
CAS PubMed Google ученый
Ито, К., Ивацубо, Т., Канамицу, С., Накадзима, Ю. и Сугияма, Ю. Количественное прогнозирование клиренса лекарств in vivo и взаимодействия лекарств на основе данных о метаболизме in vitro вместе со связыванием и транспорт. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 38 , 461–499 (1998).
CAS PubMed Google ученый
Чиба М., Исии Ю. и Сугияма Ю. Прогнозирование печеночного клиренса у человека на основе данных in vitro для успешной разработки лекарств. AAPS J. 11 , 262–276 (2009).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
van Waterschoot, R. A. B. et al. Влияние целевых взаимодействий на распределение низкомолекулярных лекарств: упущенная из виду область. Нац. Rev. Drug Discov. 17 , 299 (2018).
PubMed Google ученый
Smith, D. A. et al. Важность опосредованного мишенью распределения лекарств для малых молекул. Drug Discov. Сегодня 23 , 2023–2030 (2018).
CAS PubMed Google ученый
An, G. Низкомолекулярные соединения, демонстрирующие опосредованное мишенью распределение лекарств (TMDD): мини-обзор. J. Clin. Pharmacol. 57 , 137–150 (2017).
CAS PubMed Google ученый
Леви Г. Фармакологическая утилизация лекарств, опосредованная мишенью. Clin. Pharmacol. Ther. 56 , 248–252 (1994).
CAS PubMed Google ученый
Магер, Д. Э. и Юско, У. Дж. Общая фармакокинетическая модель для лекарств, демонстрирующих опосредованное мишенью расположение лекарств. J. Pharmacokinet. Pharmacodyn. 28 , 507–532 (2001).
CAS PubMed Google ученый
Yamane, N. et al. Анализ экономической эффективности клинических испытаний микродоз при разработке лекарств. Drug Metab. Фармакокинет. 28 , 187–195 (2013).
CAS PubMed Google ученый
Sugiyama, Y.& Kurihara, C. Клинические испытания микродозирования (Jiho, 2007).
Rowland, M. в Microdosing and the 3Rs (Национальный центр по замене, уточнению и сокращению количества животных в исследованиях (NC3Rs), 2006).
Owens, P. K. et al. Десятилетие инноваций в фармацевтических исследованиях и разработках: модель Chorus. Нац. Rev. Drug Discov. 14 , 17–28 (2015).
CAS PubMed Google ученый
Lendrem, D. W. et al. Предвзятое отношение к прогрессу и рациональный оптимизм в исследованиях и разработках. Нац. Rev. Drug Discov. 14 , 219–221 (2015).
CAS PubMed Google ученый
Пек, Р. У., Лендрем, Д. У., Грант, И., Лендрем, Б. К. и Айзекс, Дж. Д. Почему так сложно прекратить провалившиеся проекты в области фармацевтических исследований и разработок? Нац. Rev. Drug Discov. 14 , 663–664 (2015).
CAS PubMed Google ученый
Вонг, К. Х., Сиа, К. В. и Ло, А. В. Оценка показателей успешности клинических испытаний и связанных параметров. Биостатистика 20 , 273–286 (2019).
PubMed Google ученый
Паммолли Ф., Магаццини Л. и Риккабони М. Кризис производительности в фармацевтических исследованиях и разработках. Нац.Rev. Drug Discov. 10 , 428–438 (2011).
CAS PubMed Google ученый
Pammolli, F. et al. Бесконечная граница? Недавнее увеличение производительности НИОКР в фармацевтике. J. Transl. Med. 18 , 162 (2020).
PubMed PubMed Central Google ученый
Морган, С., Гроотендорст, П., Lexchin, J., Cunningham, C. & Greyson, D. Стоимость разработки лекарств: систематический обзор. Политика здравоохранения 100 , 4–17 (2011).
PubMed Google ученый
Чжоу, Х., Тонг, З. и МакЛеод, Дж. Ф. «Коктейльные» подходы и стратегии в разработке лекарств: ценный инструмент или ошибочная наука? J. Clin. Pharmacol. 44 , 120–134 (2004).
CAS PubMed Google ученый
Манитписиткул, П. и Уайт, Р. Э. Что случилось с фармакокинетикой кассетного дозирования? Drug Discov. Сегодня 9 , 652–658 (2004).
CAS PubMed Google ученый
Микус, Г. Зонды и коктейли для оценки лекарственного взаимодействия: будущее за микродозированием? Clin. Pharmacol. Ther . (2019).
Чавес-Энг, К. М., Лутц, Р. В., Гойхман, Д. и Бейтман, К.P. Разработка микродозирующего коктейля для исследований лекарственного взаимодействия. J. Pharm. Sci. 107 , 1973–1986 (2018).
CAS PubMed Google ученый
Zhang, L. & Sparreboom, A. Прогнозирование лекарственных взаимодействий, опосредованных переносчиками: Комментарий к: «Фармакокинетическая оценка коктейля переносчиков лекарственных средств, состоящего из дигоксина, фуросемида, метформина и розувастатина» и «Валидация микродозового зонда. лекарственный коктейль для клинической оценки лекарственного взаимодействия для переносчиков наркотиков и CYP3A ». Clin. Pharmacol. Ther. 101 , 447–449 (2017).
CAS PubMed Google ученый
Роуленд, М., Бенет, Л. З. и Грэм, Г. Г. Концепции разрешения в фармакокинетике. J. Pharmacokinet. Биофарм. 1 , 123–136 (1973).
CAS PubMed Google ученый
Вальдман, С. А., Терзич, А.Улучшение процесса для достижения максимального терапевтического результата инноваций. Clin. Pharmacol. Ther. 103 , 8–12 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Gunn, R. N. et al. Сочетание анализов биораспределения ПЭТ и равновесного диализа для оценки свободной концентрации в головном мозге и транспорта ГЭБ препаратов для ЦНС. J. Cereb. Кровоток. Метаб. 32 , 874–883 (2012).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Рот-Клайн М. и Нельсон Р. М. Этические соображения при проведении педиатрических и неонатальных исследований в клинической фармакологии. Curr. Pharm. Des. 21 , 5619–5635 (2015).
CAS PubMed Google ученый
Turner, M. A. et al. Педиатрические исследования микродоз и микротрейсеров с использованием 14 C в Европе. Clin. Pharmacol. Ther. 98 , 234–237 (2015).
CAS PubMed Google ученый
Bellis, J. R. et al. Побочные реакции на лекарственные препараты, а также лекарственные средства, не указанные в инструкции и нелицензированные, у детей: вложенное исследование «случай – контроль» у стационарных пациентов в педиатрической больнице. BMC Med. 11 , 238 (2013).
PubMed PubMed Central Google ученый
Dunne, J. et al. Экстраполяция данных о взрослых и других данных в программах разработки лекарственных препаратов для детей. Педиатрия 128 , e1242 – e1249 (2011).
PubMed Google ученый
Yackey, K. & Stanley, R. Количество выписываемых детям лекарств не по назначению остается высоким: необходимость в приоритетных исследованиях. Педиатрия https://doi.org/10.1542/peds.2019-1571 (2019).
Артикул PubMed Google ученый
ЕС. Исследование использования лекарственных средств не по назначению в Европейском Союзе https://doi.org/10.2875/464022 (ЕС, 2017).
Вуонг, Л. Т., Блад, А. Б., Фогель, Дж. С., Андерсон, М. Э. и Гольдштейн, Б. Применение ускорителей МС в педиатрической оценке лекарств. Биоанализ 4 , 1871–1882 (2012).
CAS PubMed Google ученый
FDA. Общие рекомендации по клинической фармакологии для неонатальных исследований лекарственных и биологических продуктов Руководство для промышленности (FDA, 2019).
Tozuka, Z. et al. Исследование микродоз 14 C-ацетаминофена с помощью масс-спектрометрии с ускорителем для изучения фармакокинетики исходного лекарственного средства и метаболитов у здоровых субъектов. Clin. Pharmacol. Ther. 88 , 824–830 (2010).
CAS PubMed Google ученый
Лаппин, Г. и Гарнер, Р. К. в Справочник по аналитическим разделениям ,. Vol. 4. Биоаналитические разделения 331–349 (Elsevier, 2003).
FDA. Тестирование безопасности метаболитов лекарственных средств (FDA, 016).
Morgan, P. et al. Можно ли улучшить поток лекарств? Основные фармакокинетические и фармакологические принципы повышения выживаемости в фазе II. Drug Discov. Сегодня 17 , 419–424 (2012).
CAS PubMed Google ученый
Ли, К. М. и Фарде, Л. Использование позитронно-эмиссионной томографии для облегчения разработки лекарств для ЦНС. Trends Pharmacol. Sci. 27 , 310–316 (2006).
CAS PubMed Google ученый
ДиМази, Дж. А., Грабовски, Х. Г. и Хансен, Р. В. Инновации в фармацевтической промышленности: новые оценки затрат на исследования и разработки. J. Health Econ. 47 , 20–33 (2016).
PubMed Google ученый
DiMasi, J. A., Грабовски, Х. Г. и Хансен, Р. В. Стоимость разработки лекарств. N. Engl. J. Med. 372 , 1972 (2015).
PubMed Google ученый
ДиМази, Дж. А., Хансен, Р. В. и Грабовски, Х. Г. Цена инноваций: новые оценки затрат на разработку лекарств. J. Health Econ. 22 , 151–185 (2003).
PubMed Google ученый
Munos, B. Уроки 60 лет фармацевтических инноваций. Нац. Rev. Drug Discov. 8 , 959–968 (2009).
CAS PubMed Google ученый
Коллер Б. С. и Калифф Р. М. Путешествие по долине смерти: руководство по оценке перспектив успеха перевода. Sci. Пер. Med. 1 , 10см19 (2009 г.).
Google ученый
Даль К., Халлдин К. и Скоу М. Новые методики получения радиофармпрепаратов, меченных углеродом-11. Clin. Пер. Imaging 5 , 275–289 (2017).
PubMed PubMed Central Google ученый
Ли З. и Конти П. С. Радиофармацевтическая химия для позитронно-эмиссионной томографии. Adv. Препарат Делив. Ред. 62 , 1031–1051 (2010).
CAS PubMed Google ученый
Cook, D. et al. Уроки, извлеченные из судьбы фармацевтического конвейера AstraZeneca: пятимерная структура. Нац. Rev. Drug Discov. 13 , 419–431 (2014).
CAS PubMed Google ученый
Samkoe, K. S. et al. Токсичность и фармакокинетический профиль однократной инъекции ABY-029: флуоресцентной синтетической аффитной молекулы против EGFR для использования человеком. Мол. Imaging Biol. 19 , 512–521 (2017).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Du, B. et al. Оценка физических и химических изменений в фармацевтических препаратах, используемых в космических полетах. AAPS J. 13 , 299–308 (2011).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Stenstrom, K., Sydoff, M. & Mattsson, S. Микродозирование для ранних биокинетических исследований на людях. Radiat. Prot. Дозиметрия 139 , 348–352 (2010).
CAS PubMed Google ученый
Эял, С. Как изменяется фармакокинетика лекарств у космонавтов в космосе? Мнение эксперта. Drug Metab. Toxicol. https://doi.org/10.1080/17425255.2020.1746763 (2020).
Артикул PubMed Google ученый
Эяль, С.И Дерендорф, Х. Лекарства в космосе: в поисках путеводителя по галактике для фармаколога. Pharm. Res. 36 , 148 (2019).
PubMed Google ученый
Ивацубо Т., Сузуки Х. и Сугияма Ю. Прогнозирование видовых различий (крысы, собаки, люди) в метаболическом клиренсе YM796 in vivo печенью на основе данных in vitro. J. Pharmacol. Exp. Ther. 283 , 462–469 (1997).
CAS PubMed Google ученый
Ивацубо, Т., Хирота, Н., Оои, Т., Судзуки, Х. и Сугияма, Ю. Прогнозирование распределения лекарств in vivo на основе данных in vitro на основе физиологической фармакокинетики. Биофарм. Утилизация лекарств. 17 , 273–310 (1996).
CAS PubMed Google ученый
Chen, M. et al. Сверхчувствительный метод LC-MS / MS для определения уровней мидазолама в плазме крови человека: разработка, проверка и применение в клинических исследованиях. Биоанализ 9 , 297–312 (2017).
CAS PubMed Google ученый
Гарнер, Р. К. Практический опыт использования микродозирования человека с анализом AMS для получения данных о раннем метаболизме лекарственных средств и PK. Биоанализ 2 , 429–440 (2010).
CAS PubMed Google ученый
Янг, Г., Эллис, В., Айртон, Дж., Хасси, Э. и Адамкевич, Б. Ускорительная масс-спектрометрия (AMS): недавний опыт ее использования в клинических исследованиях и потенциальное будущее метода. Xenobiotica 31 , 619–632 (2001).
CAS PubMed Google ученый
Turteltaub, K. W. & Dingley, K. H. Применение ускоренной масс-спектрометрии (AMS) для количественной оценки и идентификации аддуктов ДНК. Toxicol.Lett. 102–103 , 435–439 (1998).
PubMed Google ученый
Бергстром, М. Использование микродозирования в разработке малых органических и белковых терапевтических средств. J. Nucl. Med. 58 , 1188–1195 (2017).
CAS PubMed Google ученый
Wagner, C.C., Muller, M., Lappin, G. & Langer, O. Позитронно-эмиссионная томография для использования в исследованиях микродозирования. Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 11 , 104–110 (2008).
CAS PubMed Google ученый
Бауэр, М., Вагнер, К. и Лангер, О. Исследования микродозирования у людей: роль позитронно-эмиссионной томографии. Лекарственные средства РД 9 , 73–81 (2008).
CAS Google ученый
Shebley, M. et al. Квалификация физиологически обоснованной фармакокинетической модели и процедуры отчетности для нормативных документов: перспектива консорциума. Clin. Pharmacol. Ther. 104 , 88–110 (2018).
PubMed PubMed Central Google ученый
Thorneloe, K. S. et al. Биораспределение и клиренс AlbudAb, новой платформы биофармацевтической медицины, оценивали с помощью ПЭТ-изображений на людях. EJNMMI Res. 9 , 45 (2019).
PubMed PubMed Central Google ученый
Клинические испытания фазы 0: концепции и заблуждения
Рак J.Авторская рукопись; доступно в PMC 2020 27 апреля.
Опубликован в окончательной редакции как:
PMCID: PMC7185299
NIHMSID: NIHMS1575547
, MD, * , PhD, † , PhD, ‡ , PhD ‡ , MD, * , MD, MS, FACP, † , PhD, ‡ , PhD, † , MBA, PhD, † , PhD, ‡ , DVM, PhD, † , MD, PhD, † , MD, * , PhD, * , PhD, † , PhD, † и, MD * †Shivaani Kummar
* Центр исследований рака, Национальный институт рака, Бетесда, Мэриленд 20892;
Ларри Рубинштейн
† Отдел лечения и диагностики рака, Национальный институт рака, Бетезда, Мэриленд 20892;
Роберт Киндерс
‡ Лаборатория токсикологии и фармакологии человека, SAIC-Frederick, Inc., NCI-Frederick, Frederick, Maryland 21702.
Ralph E. Parchment
‡ Лаборатория токсикологии и фармакологии человека, SAIC-Frederick, Inc., NCI-Frederick, Frederick, Maryland 21702.
Martin E. Gutierrez
* Центр исследований рака, Национальный институт рака, Бетесда, Мэриленд 20892;
Энтони Дж. Мурго
† Отдел лечения и диагностики рака, Национальный институт рака, Бетесда, Мэриленд 20892;
Джей Джи
‡ Лаборатория токсикологии и фармакологии человека, SAIC-Frederick, Inc., NCI-Frederick, Frederick, Maryland 21702.
Barbara Mroczkowski
† Отдел лечения и диагностики рака, Национальный институт рака, Бетесда, Мэриленд 20892;
Оксана К. Пикерал
† Отдел лечения и диагностики рака, Национальный институт рака, Бетезда, Мэриленд 20892;
Мел Симпсон
‡ Лаборатория токсикологии и фармакологии человека, SAIC-Frederick, Inc., NCI-Frederick, Frederick, Maryland 21702.
Мелинда Холлингсхед
† Отдел лечения и диагностики рака, Национальный институт рака, Бетесда, Мэриленд 20892;
Шерри X. Ян
† Отделение лечения и диагностики рака, Национальный институт рака, Бетесда, Мэриленд 20892;
Ли Хелман
* Центр исследований рака, Национальный институт рака, Бетесда, Мэриленд 20892;
Роберт Уилтроут
* Центр исследований рака, Национальный институт рака, Бетесда, Мэриленд 20892;
Джерри Коллинз
† Отдел лечения и диагностики рака, Национальный институт рака, Бетесда, Мэриленд 20892;
Джозеф Э.Tomaszewski
† Отдел лечения и диагностики рака, Национальный институт рака, Бетезда, Мэриленд 20892;
Джеймс Х. Дорошоу
* Центр исследований рака, Национальный институт рака, Бетесда, Мэриленд 20892;
† Отдел лечения и диагностики рака, Национальный институт рака, Бетесда, Мэриленд 20892;
* Центр исследований рака, Национальный институт рака, Бетесда, Мэриленд 20892;
† Отдел лечения и диагностики рака, Национальный институт рака, Бетесда, Мэриленд 20892;
‡ Лаборатория токсикологии и фармакологии человека, SAIC-Frederick, Inc., NCI-Frederick, Frederick, Maryland 21702.
Окончательная отредактированная версия этой статьи издателя доступна на сайте Cancer J См. Другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.Abstract
Фаза 0 клинических испытаний, разработанных в ответ на недавнее руководство Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) по исследованию новых лекарственных средств (IND), предназначены для ускорения клинической оценки новых молекулярных образований. Исследовательский IND поддерживает проведение первых испытаний новых исследуемых агентов на людях в субтерапевтических дозах, основанных на сниженных производственных и токсикологических требованиях, что позволяет продемонстрировать целевые эффекты лекарственного средства и оценить фармакокинетико-фармакодинамические отношения у людей на ранних этапах клинической разработки.Цели клинического исследования рака фазы 0 заключаются в том, чтобы как можно раньше – до того, как большое количество пациентов будет набрано и подвергнется потенциальной токсичности, связанной с лекарственными препаратами, – установить, модулирует ли агент свою мишень в опухоли и, следовательно, будет ли дальнейшее клиническое исследование развитие оправдано. Мы рассматриваем здесь фундаментальные требования клинических исследований, проводимых в рамках исследовательского IND, и устраняем некоторые распространенные заблуждения относительно онкологических исследований фазы 0.
РУКОВОДСТВО ПО ЭКСПЛУАТАЦИОННОМУ ИССЛЕДОВАНИЮ НОВОГО ЛЕКАРСТВА
Разработка нового противоракового препарата – это дорогостоящее, долгосрочное и рискованное мероприятие с частотой неудач более 90%.Более половины новых лекарств в онкологии не работают на более поздних стадиях клинической разработки, что увеличивает затраты и время, необходимые для того, чтобы сделать эффективные методы лечения доступными для пациентов. 1,2 Чтобы ускорить открытие и разработку новых молекулярных образований, FDA выпустило в 2006 году руководство по исследованию новых лекарственных средств (IND) для поддержки клинической оценки перед исследованиями повышения дозы, безопасности и переносимости, связанными с традиционными IND. 3 Цели и конечные точки исследований фазы 0 (или предварительной фазы I), проводимых в рамках исследовательского IND, могут включать оценку модуляции предполагаемой мишени лекарственного средства у людей; оптимизация методологии целевого анализа с использованием образцов человека; предоставление фармакокинетических (ФК) данных; оценка взаимосвязи PK / фармакодинамики (PD); и выбор наиболее многообещающего ведущего агента из нескольких химических соединений или составов. 4
Основное различие между испытаниями фазы 0 и испытаниями, проводимыми в рамках традиционного IND, состоит в том, что испытания фазы 0 не имеют терапевтического назначения. Участникам исследования, которые могут быть как пациентами, так и здоровыми добровольцами, вводят субтерапевтические, но фармакологически активные дозы препарата. Воздействие агента на участников ограничено, но допускается повышение дозы при условии, что конечной точкой не является установление профиля безопасности / токсичности. Поскольку дозы и воздействие лекарств низкие, серьезных нежелательных явлений, связанных с лекарствами, не ожидается, и FDA позволяет использовать более ограниченные (однократные или краткосрочные) доклинические токсикологические исследования для установления запаса безопасности, а не ограничения дозы. токсичность.Кроме того, из-за небольшого количества исследуемого препарата, необходимого для проведения испытания фазы 0, полномасштабное коммерческое производство клинического уровня надлежащей производственной практики не требуется до начала испытания. Таким образом, испытания фазы 0 могут быть начаты раньше, чем традиционные исследования фазы I, что дает ценную возможность изучить целевые эффекты фармакокинетики и лекарств у людей намного раньше в клинической разработке агента. Данные, полученные в результате таких пилотных испытаний с участием небольшого числа пациентов, могут помочь в принятии решений относительно дальнейшей клинической разработки и лучше информировать дизайн последующих испытаний ().Данные ФК и ФД человека помогут ускорить последующие испытания, такие как ускоренные (т. Е. С ограниченным уровнем дозы) исследования фазы I, испытания фазы I, сочетающие таргетные агенты с цитотоксическими препаратами, или испытания фазы I / II. На всех этих последующих этапах необходимо подать традиционную заявку IND для продолжения клинической оценки. В 2007 году авторами была проведена первая фаза 0 клинических испытаний терапевтического агента в онкологии для оценки ABT-888, ингибитора фермента репарации ДНК поли-АДФ-рибозо-полимеразы у пациентов с запущенными злокачественными новообразованиями. 5–7 Потенциальная ценность исследовательского IND для ускорения традиционного пути разработки лекарств была также признана благодаря его растущему использованию в фармацевтической промышленности. 8 Это особенно полезно при расстановке приоритетов для потенциальных агентов для дальнейшего изучения на очень ранних этапах процесса клинической разработки.
Сокращение сроков клинической разработки с помощью руководства по исследовательскому новому лекарству (IND). Проведение испытания фазы 0 в рамках исследовательского IND может сократить время клинической разработки новых агентов и дать информацию для принятия дальнейших клинических решений.А. Испытания фазы I в рамках традиционного IND требуют существенных доклинических токсикологических исследований и полномасштабного производства исследуемого агента перед клиническим введением в соответствии с надлежащей производственной практикой. Фармакодинамические (PD) исследования обычно не проводят до начала испытаний фазы II. B, Фаза 0 исследования визуализации / биораспределения вводят субфармакологические дозы нового агента пациентам или здоровым добровольцам. Результаты этих испытаний могут быть достаточными для подтверждения принципа, и дальнейшие исследования фазы I повышения дозы могут не потребоваться.Эти визуализационные исследования могут быть использованы в качестве корреляционных исследований в последующих испытаниях терапевтических агентов фазы II / III. C, исследования фазы 0 с конечной точкой PD должны иметь утвержденный анализ PD до включения в клинические испытания. Решение о продолжении дальнейшей клинической разработки и проведении ускоренных испытаний комбинации фазы I / фазы I или фазы I / II может быть принято в зависимости от того, была ли достигнута цель PD в исследовании фазы 0.
Руководство FDAs по исследованию IND предоставляет 3 общих примера ранних клинических испытаний, которые касаются (1) ФК или визуализации, (2) фармакологически релевантных доз и (3) оценки механизма действия агента.В первом примере, предоставленном FDA, исследования предназначены для получения данных PK, но с использованием доз лекарств, которые не имеют фармакологических эффектов; этот пример вводит понятие «микродозирование». Микродозы определяются в руководстве как менее 1/100 от рассчитанного в доклинических токсикологических исследованиях на животных фармакологического эффекта до предела 100 мг (или не более 30 нмоль для белковых продуктов). На практике доклинические токсикологические исследования, проводимые в поддержку исследовательского IND, должны продемонстрировать, что доза, в 100 раз превышающая предложенную клиническую дозу, не вызывает нежелательных явлений.Для сравнения, начальная доза для первого онкологического исследования на людях, проводимого в рамках традиционной IND, может составлять 1/10 от дозы, которая привела к тяжелой токсичности или смерти у 10% протестированных грызунов. 9 Исследования микродозирования, также называемые следовыми дозами абсорбции, распределения, метаболизма и экскреции человека, включают введение разовой субфармакологической дозы изотопно меченного препарата для анализа с помощью «сверхчувствительной» ускорительной масс-спектрометрии или позитронно-эмиссионной томографии.Одна из основных проблем, связанных с исследованиями микродоз, заключается в том, что экстраполяция до терапевтических доз может быть затруднена из-за наличия нелинейной ФК; в таких обстоятельствах PK, определенная с помощью исследования микродоз, не позволяет прогнозировать PK агента при уровнях клинической дозы. 10–12
Важно различать исследования, в которых вводят микродозы, от исследований, в которых вводят фармакологически активные, но субтерапевтические дозы. В первых исследованиях измеряли фармакокинетические параметры лекарственного средства, такие как сродство связывания и абсорбция, распределение, метаболизм и выведение.Последний, рассмотренный во втором и третьем примерах руководства FDA, оценивает конкретные, заранее определенные конечные точки PK и PD, представляющие особый интерес для разработки онкологических препаратов. Например, во втором примере руководства FDA исследования фазы 0 фармакологически релевантных доз могут установить параметры PK (такие как пероральная биодоступность) одного или нескольких исследуемых агентов, оценивая пригодность для дальнейшей разработки в дозах, несущих минимальный риск токсичности, связанной с лекарством. . Начальная доза определяется как 1/50 от уровня отсутствия наблюдаемых побочных эффектов, определенного в 2-недельном токсикологическом исследовании на грызунах.Если негрызуны являются наиболее чувствительными видами, агент-кандидат должен быть исключен из исследовательского IND. Эскалация дозы для желаемого воздействия лекарственного средства или целевой модуляции разрешена, но ограничена в руководстве несколькими критериями максимальной дозы, например, доза, при которой сначала измеряется фармакологический эффект или целевое модуляция, или клинически эквивалентная 1/4 от отсутствие наблюдаемого уровня побочных эффектов в 2-недельном токсикологическом исследовании на грызунах или 1/2 площади под кривой для наиболее чувствительных видов, в зависимости от того, что ниже.
Третий пример руководства FDA охватывает исследования фазы 0 для оценки механизма действия агента. Эти исследования включают конечную точку PD, которая отражает активность лекарственного средства, такую как ингибирование целевого фермента в суррогатных образцах или образцах опухолевой ткани. Начальная доза для этих исследований согласуется с дозами для исследований, измеряющих конечные точки PK и PD, и основана на эффективности на моделях на животных. Руководство обеспечивает значительную гибкость в дизайне исследования; в недавнем обзоре описывается, как FDA разрешило фармацевтической компании провести испытание фазы 0 с более длительным периодом дозирования, чем максимальные 7 дней, описанные в руководстве. 8
Поскольку упор в исследованиях фазы 0 делается на доказательство концепции, а не на определение дозы, которую необходимо принять для тестирования фазы II на основе токсичности, количество необходимых участников меньше, чем для исследования фазы I, как правило только от 10 до 15. Таким образом, дизайн исследования фазы 0 должен учитывать статистические ограничения клинических исследований небольшого размера выборки, аналитические характеристики используемого метода PD, вариабельность внутри пациента, а также молекулярную и гистологическую гетерогенность между пациентами при измерении эффектов PK / PD в качестве первичные конечные точки.Проблема вариабельности внутри пациента вызывает особую озабоченность, когда первичная конечная точка получается из инвазивных биопсий опухоли, которые по своей природе не позволяют частый забор образцов ткани. В этом случае эффекты после лечения должны измеряться относительно вариабельности конечных точек до лечения, которую можно исследовать у разных пациентов, а не у отдельного пациента, что значительно затрудняет достижение статистической значимости, поскольку вариабельность конечных точек между пациентами, по определению, больше (часто намного больше), чем вариабельность внутри пациента.
Приемлемость пациентов к участию в онкологических исследованиях фазы 0 и фазы I схожа в том, что опухоли пациентов, скорее всего, не поддаются лечению, одобренному FDA; однако исследования фазы 0 из-за их ограниченной продолжительности могут также включать пациентов с вялотекущими заболеваниями, такими как хронический лимфолейкоз или фолликулярные лимфомы, для которых стандартная терапия может быть не показана. Выбор участия в фазе 0, а не в фазе I испытания с участием человека впервые требует от пациента понимания того, что в случае исследования фазы 0 нет возможности получения терапевтического эффекта.
МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ЦЕЛИ И ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Решение оценить новый исследуемый агент в рамках исследовательского, а не традиционного IND зависит от нескольких факторов. Для агента эти факторы включают низкую токсичность и широкий терапевтический индекс на животных моделях, позволяющий продемонстрировать модуляцию мишени при отсутствии значительных побочных эффектов. 4 Для испытаний фазы 0, оценивающих механизм действия, требуется значительная уже существующая информация о молекулярной фармакологии лекарственного средства, а также доступность теста PD, который может надежно измерить действие лекарственного средства на мишень, либо непосредственно в опухоли, либо в суррогатной матери. ткань.Следовательно, одним из препятствий для проведения испытания фазы 0 является доступность ресурсов для разработки анализа, который был бы достаточно чувствительным, надежным и надежным для получения значимых результатов от небольшой популяции исследования. 13 Анализ также должен быть клинически осуществимым, поскольку исследуемый целевой эффект может наблюдаться в доступной ткани. Стандартные рабочие процедуры для обработки и обработки клинических образцов также необходимо оптимизировать в доклинических моделях до начала исследования. 14 Короче говоря, клиническая квалификация используемого метода PD имеет важное значение; анализ должен обеспечивать высокую степень уверенности в том, что действие лекарственного средства на намеченную цель может быть точно измерено, и должна быть возможность использовать результаты анализа для надежной поддержки решений о клинической разработке.
Некоторые из дополнительных проблем, связанных с использованием конечной точки PD в качестве основной цели в исследовании фазы 0, включают небольшое количество участвующих пациентов, вариабельность выборки опухолей внутри и между пациентами и суррогатной ткани, различную гистологию опухоли в образце клинического испытания. и молекулярная гетерогенность в пределах типа опухоли, все из которых может ограничивать возможность демонстрации статистически значимого эффекта PD в опухоли-мишени или суррогатной ткани. 14,15
ЭТИЧЕСКИЕ ВОПРОСЫ
Обычно испытания фазы 0 критикуют за то, что они представляют собой эксперименты на людях, в частности, на пациентах с неизлечимыми формами рака, неэтичными, поскольку они не дают прямой терапевтической пользы. В онкологические исследования фазы I и фазы 0 набирают пациентов с запущенными злокачественными новообразованиями, которые не поддаются стандартной терапии. Этические вопросы, связанные с испытаниями фазы I, включая уместность и добровольный характер полученного информированного согласия, научную обоснованность исследования, восприятие и оценку риска / пользы, были предметом значительных дискуссий. 16–19 Испытания фазы 0 еще не подверглись такому же тщательному изучению, но присущее им отсутствие терапевтического намерения является очевидной этической проблемой. 20–22
Как и во всех исследованиях с участием людей, потенциальные риски должны быть тщательно оценены до получения одобрения протокола от экспертного совета учреждения, а безопасность пациентов имеет первостепенное значение. Совет по институциональной проверке должен гарантировать, что, помимо минимизации рисков, «риски для субъектов являются разумными по сравнению с ожидаемыми выгодами, если таковые имеются, и важностью знаний, которые можно разумно ожидать в результате» (45CFR.46.111). 23 Таким образом, оценка соотношения потенциальных рисков и потенциальных выгод при отсутствии прямой пользы для пациентов является сложной задачей. Даже при низких дозах и ограниченном графике дозирования риски не являются незначительными и включают риски, связанные с процедурами биопсии. По нашему опыту, во время разработки протокола и документа о согласии полезно обсудить с биоэтиками исследование и связанные с ним риски. В документе о согласии должно быть четко указано отсутствие терапевтического намерения, а также необходимость и связанный с этим риск биопсии опухоли.Кроме того, перед подписанием документа о согласии пациентов следует заставить устно выразить свое понимание этих элементов. Однако стоит отметить, что пациенты с неизлечимыми заболеваниями ценят информацию как о рисках, связанных с исследованием, так и о ценности знаний, которые можно получить в результате их участия. 24 По опыту авторов, большинство пациентов принимали участие в нескольких клинических испытаниях, прежде чем рассматривать исследование фазы 0, и, таким образом, знакомы с концепциями клинических исследований и исследовательских биопсий.Недавний анализ участников фазы I онкологического исследования не выявил когнитивных, медицинских или демографических факторов, связанных со сниженной способностью принимать обоснованные решения. 25 Кроме того, в отличие от этических проблем, связанных с получением исследовательских биопсий в исследованиях фазы I и II, решение пациента участвовать и предоставить образцы биопсии для исследовательских целей в рамках исследования фазы 0 не омрачено никаким восприятием прямой медицинской пользы. . 26,27 Испытание, основной целью которого является предоставление доказательств воздействия лекарственного средства на намеченную цель, не может достичь этой цели без анализа, способного измерить эти эффекты.Поэтому важно убедиться, что существует надежный анализ PD, который может помочь ответить на научный вопрос с высокой степенью уверенности, прежде чем просить пациентов пройти процедуры инвазивной биопсии, которые имеют известные риски. 26–28
Готовность пациентов участвовать в исследовании, предназначенном исключительно для получения обобщаемых знаний, примечательна и проистекает из желания помочь будущим больным раком. Поэтому важно постоянно информировать пациентов о результатах исследования и о том, как они повлияли на дальнейшую разработку агента.Также важно гарантировать, что участие в испытании фазы 0 не откладывает и не исключает пациентов из участия в других клинических испытаниях, которые действительно предлагают возможность получения прямой выгоды. Это может быть достигнуто путем ограничения периода вымывания из предшествующей терапии (например, не более 2 недель) как для включения в исследование фазы 0, так и после завершения исследования перед включением в другое исследование. Кроме того, участие в исследовании фазы 0 не должно исключать пациентов из участия в последующих, более поздних стадиях исследования этого агента; в настоящее время существует общий язык в нескольких протоколах фазы I и II NCI, специально посвященных этой проблеме.Мы надеемся, что этот язык будет широко принят другими центрами исследования рака.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ И ПЕРСПЕКТИВЫ
Испытания фазы 0 могут помочь решить некоторые из наиболее сложных проблем при разработке новых лекарств в онкологии, помогая расставить приоритеты для потенциальных агентов для будущих исследований, сократить сроки разработки и продемонстрировать ингибирование целевых показателей, подтверждающее правильность концепции. . Например, результатов визуализационного исследования фазы 0 может быть достаточно для подтверждения принципа и устранения необходимости в испытании фазы I повышения дозы; Вместо этого визуализацию можно включить в качестве коррелятивного исследования в последующие оценки терапевтических агентов фазы II / III.Исследование фазы 0 с конечной точкой PD, соответствующей его цели, может поддержать решение перейти к ускоренным испытаниям фазы I, комбинации фазы I или фазы I / II. Важно подчеркнуть, что испытания фазы 0 не заменят испытания фазы I, проводимые в рамках традиционного IND, чтобы установить максимальную переносимую дозу и профиль токсичности лекарства. Не все исследуемые агенты подходят для оценки фазы 0. Для разработки подходящих анализов частичного разряда и процедур обработки образцов требуются значительные затраты времени и ресурсов.Кроме того, исследователям может быть сложно разработать ресурсы для исследований фазы 0, поскольку нетерапевтические клинические испытания не покрываются большинством сторонних плательщиков. Этические соображения, необходимые для проведения испытания фазы 0, не являются второстепенными, но откровенное и открытое обсуждение с участниками до, во время и после испытания будет взаимовыгодным.
Фаза 0 испытаний действительно предлагает возможность оценить ФК и подтвердить действие агента на его предполагаемую молекулярную мишень в образцах человека на гораздо более ранних этапах клинической разработки.На сегодняшний день опыт исследований, проведенных в рамках поисковых IND, ограничен, но положителен. 8 Если действие лекарственного средства на цель можно оценить на более раннем этапе цикла разработки лекарственного средства и для этого требуется меньше пациентов, чем для традиционного IND, из этого следует, что клинические испытания будут меньше, а сроки разработки могут быть сокращены.
БЛАГОДАРНОСТИ
Авторы благодарят доктора Гилио Драетта за вдохновение и г-жу Джину Уленбраук, SAIC-Frederick, Inc., за помощь редактора в подготовке этой рукописи.
Этот проект полностью или частично финансируется за счет федеральных средств Национального института рака, Национальных институтов здравоохранения по контракту N01-CO-12400.
Сноски
Содержание данной публикации не обязательно отражает взгляды или политику Министерства здравоохранения и социальных служб, а упоминание торговых наименований, коммерческих продуктов или организаций не подразумевает одобрения со стороны правительства США.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Kola I, Landis J.Может ли фармацевтическая промышленность снизить уровень выбытия? Nat Rev Drug Discov. 2004; 3: 711–715. [PubMed] [Google Scholar] 3. Министерство здравоохранения и социальных служб США, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов. Руководство для промышленности, исследователей и рецензентов: Исследовательские исследования IND. Январь 2006 г. Доступно по адресу: http://www.fda.gov/cder/guidance/7086fnl.pdf. Доступно 21 февраля 2008 г. 4. Куммар С., Киндерс Р., Рубинштейн Л. и др. Сокращение сроков разработки лекарств в онкологии с использованием испытаний фазы «0». Нат Рев Рак.2007. 7: 131–139. [PubMed] [Google Scholar] 5. Куммар С., Киндерс Р., Гутьеррес М. и др. Ингибирование поли (АДФ-рибоза) полимеразы (PARP) с помощью ABT-888 у пациентов с запущенными злокачественными новообразованиями: результаты исследования фазы 0 [аннотация]. J Clin Oncol. 2007; 25: 3518. [Google Scholar] 6. Donawho CK, Luo Y, Luo Y и др. ABT-888, перорально активный ингибитор полимеразы поли (АДФ-рибозы), который усиливает действие агентов, повреждающих ДНК, в доклинических моделях опухолей. Clin Cancer Res. 2007. 13: 2728–2737. [PubMed] [Google Scholar] 7. Ratnam K, Low JA.Современные разработки клинических ингибиторов поли (АДФ-рибозы) полимеразы в онкологии. Clin Cancer Res. 2007. 13: 1383–1388. [PubMed] [Google Scholar] 8. Робинсон В.Т. Инновационные подходы к регулированию раннего развития: expIND, expCTA, микродозирование. Clin Pharmacol Ther. 2008; 83: 358–360. [PubMed] [Google Scholar] 9. ДеДжордж Дж. Дж., Ан Ч., Эндрюс П. А. и др. Нормативные аспекты доклинической разработки противоопухолевых препаратов. Cancer Chemother Pharmacol. 1998. 41: 173–185. [PubMed] [Google Scholar] 10.Лаппин Дж., Гарнер Р. Большая физика, малые дозы: использование АМС и ПЭТ в микродозировании разрабатываемых лекарственных препаратов на человека. Nat Rev Drug Discov. 2003; 2: 233–240. [PubMed] [Google Scholar] 11. Лаппин Г., Кунц В., Йохемсен Р. и др. Использование микродозирования для прогнозирования фармакокинетики в терапевтической дозе: опыт применения 5 препаратов. Clin Pharmacol Ther. 2006; 80: 203–215. [PubMed] [Google Scholar] 12. Бойд Р.А., Лалонд Р.Л. Нетрадиционные подходы к исследованиям на людях для повышения эффективности разработки лекарств: окажут ли исследования микродоз значительный эффект? Clin Pharmacol Ther.2007; 81: 24–26. [PubMed] [Google Scholar] 14. Киндерс Р.Дж., Холлингсхед М., Пергамент Р.Э. и др. Доклиническое моделирование протокола клинического исследования фазы 0 [аннотация]. J Clin Oncol. 2007; 25: 14058. [Google Scholar] 15. Бетенский Р.А., Луис Д.Н., Кэрнкросс Дж. Г. и др. Влияние нераспознанной молекулярной гетерогенности на рандомизированные клинические испытания. J Clin Oncol. 2002; 20: 2495–2499. [PubMed] [Google Scholar] 16. Эмануэль Э.Дж., Вендлер Д., Грэди С. Что делает клинические исследования этичными? ДЖАМА. 2000; 283: 2701–2711. [PubMed] [Google Scholar] 17.Agrawal M, Emanuel EJ. Этика онкологических исследований фазы I: пересмотр аргументов и данных. ДЖАМА. 2003; 290: 1075–1082. [PubMed] [Google Scholar] 18. Иоффе С., Миллер Ф.Г. Переосмысление оценки риска и пользы для исследований рака I фазы. J Clin Oncol. 2006; 24: 2987–2990. [PubMed] [Google Scholar] 19. Койфман С.А., Агравал М., Гарретт-Майер Э. и др. Риски и преимущества, связанные с новыми дизайнами онкологических исследований фазы 1. Рак. 2007; 110: 1115–1124. [PubMed] [Google Scholar] 20. Киммельман Дж. Этика на этапе 0: прояснение вопросов.Этика J Law Med. 2007. 35: 727–733. [PubMed] [Google Scholar] 21. Hill TP. Испытания фазы 0: противоречат ли они этическим нормам? Clin Cancer Res. 2007; 13: 783–784. [PubMed] [Google Scholar] 22. Маркетти С., Schellens JHM. Влияние руководств FDA и EMEA на разработку лекарств в отношении испытаний фазы 0. Br J Рак. 2007; 97: 577–581. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 23. Министерство здравоохранения и социальных служб США. Свод федеральных нормативных актов, раздел 45 – Общественное благосостояние, Министерство здравоохранения и социальных служб, часть 46: Защита прав человека.Пересмотрено июнь 23, 2005. Доступно по адресу: http://www.hhs.gov/ohrp/humansubjects/guidance/45cfr46.htm. Доступно 21 февраля 2008 г. 24. Agrawal M Добровольность клинических исследований в конце жизни. J Управление симптомами боли. 2003; 25: S25 – S32. [PubMed] [Google Scholar] 25. Зайденфельд Дж., Хорстманн Э., Эмануэль Э. Дж. И др. Участники онкологических исследований фазы 1: уязвимы ли они? Arch Intern Med. 2008; 168: 16–20. [PubMed] [Google Scholar] 26. Агульник М., Оза А.М., Пруд Г.Р. и др. Влияние и восприятие обязательной биопсии опухоли для корреляционных исследований в клинических испытаниях новых противораковых агентов.J Clin Oncol. 2006; 24: 4801–4807. [PubMed] [Google Scholar] 27. Helft PR, Догерти СК. Мы берем, не отдавая взамен? Этика биопсий, связанных с исследованиями, и преимущества участия в клинических испытаниях. J Clin Oncol. 2006; 24: 4793–4795. [PubMed] [Google Scholar] 28. Штадлер ВМ, Рэтэйн МДж. Разработка целевых противоопухолевых средств. Инвестируйте в новые лекарства. 2000. 18: 7–16. [PubMed] [Google Scholar]Фаза 0 клинических испытаний: теоретические и практические последствия для онкологии
Preciosa M Coloma
Кафедра медицинской информатики, Медицинский центр Университета Эразмус MC, Роттердам, Нидерланды
Резюме: Открытие и разработка лекарств стало рискованным, дорогим и длительным процессом, требующим затрат на внедрение нового лекарства до 2 миллиардов долларов США, а весь процесс займет не менее 10–15 лет.Большие успехи в биомедицинских исследованиях в последние годы не привели к их преобразованию в разработку медицинских продуктов, и наблюдается значительный спад как заявок на новые лекарственные препараты, так и заявок на получение биологических лицензий. Для решения этой так называемой «проблемы конвейера» как Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, так и его европейский партнер Европейское агентство по оценке лекарственных средств (ныне Европейское агентство по лекарственным средствам) одобрило концепцию исследований фазы 0 (также известных как исследовательские новые исследования лекарственных препаратов), направленная на выявление на ранних этапах процесса разработки лекарств жизнеспособных кандидатов и устранение тех, которые не имеют перспектив.Первичные конечные точки исследований испытаний, проводимых в рамках исследуемого нового лекарственного средства, могут включать оценку аналогов для выбора свинца, модуляцию молекулярной мишени in vivo, визуализацию всего тела для определения тканевого сродства / сродства связывания мишени и фармакокинетику агента. Испытания фазы 0 устраняют разрыв между традиционными доклиническими испытаниями и клиническими исследованиями и призваны обеспечить лучшее понимание фармакокинетики, фармакодинамики и локализации мишеней нового соединения до начала испытаний фазы I.Когда такая информация может быть получена раньше, решения относительно разработки лекарств также могут быть приняты в более ранний момент времени, что потенциально снижает затраты на начальные доклинические исследования и время до первого испытания на людях. В этом обзоре представлен обзор различных условий, которые должны быть выполнены для того, чтобы испытание фазы 0 было успешным, и приводятся примеры двух лекарственных препаратов-кандидатов, которые были доработаны после испытаний фазы 0 в онкологии. Обсуждаются проблемы и возможности испытаний фазы 0, включая этические вопросы, связанные с испытаниями, не имеющими терапевтического или диагностического назначения.
Ключевые слова: исследования до фазы I, исследовательский IND, микродозирование, онкология, разработка противораковых препаратов
Эта работа опубликована и лицензирована Dove Medical Press Limited. Полные условия этой лицензии доступны по адресу https://www.dovepress.com/terms.php и включают Некоммерческую лицензию Creative Commons Attribution (непортированная, v3.0). Получая доступ к работе, вы тем самым принимаете Условия. Некоммерческое использование работы разрешено без какого-либо дополнительного разрешения Dove Medical Press Limited при условии надлежащей атрибуции работы.Для получения разрешения на коммерческое использование этой работы см. Параграфы 4.2 и 5 наших Условий.
Фазы клинических исследований рака
Что такое фазы клинических испытаний?
Это видео объясняет три основных этапа клинических испытаний.
Клинические испытания новых методов лечения рака включают серию этапов, называемых фазами.Если новое лечение окажется успешным на одном этапе, оно перейдет к дальнейшим испытаниям на следующем этапе. На ранних этапах (фазы 1 и 2) исследователи выясняют, безопасно ли новое лечение, каковы его побочные эффекты и лучшая доза нового лечения. Они также следят за тем, чтобы лечение имело некоторую пользу, например замедляло рост опухоли. На более позднем этапе (этап 3) исследователи изучают, работает ли лечение лучше, чем текущая стандартная терапия. Они также сравнивают безопасность нового лечения с безопасностью существующих методов лечения.Испытания фазы 3 включают большое количество людей, чтобы убедиться, что результат действителен.
Также проводятся очень ранние (фаза 0) и поздние (фаза 4) клинические испытания. Эти испытания менее распространены. Испытания фазы 0 – это очень небольшие испытания, которые помогают исследователям решить, следует ли тестировать новый агент в испытании фазы 1. Испытания фазы 4 изучают долгосрочную безопасность и эффективность. Они проводятся после того, как новое лечение было одобрено и поступило в продажу.
Ниже показано количество пациентов, которые принимают участие, и цель наиболее распространенных фаз.Хотя этапы испытаний объясняются в контексте испытаний лекарственных препаратов, те же концепции применимы к большинству типов клинических испытаний.
Фаза 1
Назначение:
- Чтобы найти безопасную дозу
- Определить, как следует вводить новое лечение (внутрь, в вену и т. Д.)
- Чтобы увидеть, как новое лечение влияет на человеческий организм и борется с раком
Количество человек: 15–30
Фаза 2
Назначение:
- Чтобы определить, влияет ли новое лечение на определенный вид рака
- Чтобы увидеть, как новое лечение влияет на организм и борется с раком
Количество участников: Менее 100
Фаза 3
Назначение:
- Для сравнения нового лечения (или нового использования лечения) с существующим стандартным лечением
Количество участников: От 100 до нескольких тысяч
Некоторые исследователи разрабатывают испытания, которые объединяют две фазы (испытания фазы 1/2 или фазы 2/3) в едином протоколе.В этом комбинированном дизайне существует плавный переход между фазами исследования, что может позволить ответить на вопросы исследования быстрее или с меньшим количеством пациентов.
Этап клинических исследований | Cancer Research UK
Эта страница посвящена различным этапам клинических испытаний. Имеется информация о
Что такое пробные этапы?
Обзор фаз испытаний
Испытания фазы 0
Испытания фазы 1
Испытания фазы 2
Испытания фазы 3
Испытания фазы 4
Испытания, охватывающие более одной фазы
Что такое пробные этапы?
Клинические испытания новых методов лечения разделены на различные стадии, называемые фазами.На самой ранней фазе испытаний может быть рассмотрен вопрос о том, является ли лекарство безопасным или какие побочные эффекты оно вызывает. Более поздние фазовые испытания направлены на то, чтобы проверить, лучше ли новое лечение по сравнению с существующими.
Есть 3 основных фазы клинических испытаний – фазы с 1 по 3. Испытания фазы 1 являются испытаниями самой ранней фазы, а фаза 3 – испытаниями более поздней фазы.
Некоторые испытания имеют более раннюю стадию, называемую фазой 0, а есть испытания фазы 4, проводимые после того, как лекарство было лицензировано.
Некоторые испытания являются рандомизированными.Это означает, что участники случайным образом попадают в одну из групп лечения. Это означает, что результаты будут более надежными.
Краткий обзор этапов испытаний
| Фаза | Количество участников | Тип рака | Основные цели исследования | Это рандомизировано? |
| 0 | Маленький – часто около От 10 до 20 человек | Часто бывает типов рака | Испытание низкой дозы препарата , чтобы убедиться, что оно не вредно | № |
| 1 | Маленький – часто около От 20 до 50 человек | Часто бывает типов рака | Выяснение побочных эффектов и того, что происходит с обработкой в организме | № |
| 2 | Средний – десятки человек, иногда свыше 100 | Обычно один или два типов рака, иногда больше | Узнать больше о побочных эффектах и посмотреть , насколько эффективно лечение | Иногда |
| 3 | Большой – сотни или 92 347 тысяч человек | Обычно один рак типа, иногда более | Сравнение нового лечения и стандартного лечения | Обычно |
| 4 | от среднего до большого, переменный | Обычно один рак типа, иногда более | Дополнительная информация о долгосрочных преимуществах и побочных эффектах | № |
Испытания фазы 0
Испытания фазы 1 обычно являются самыми ранними испытаниями лекарств на людях.Но ваш врач может спросить, не хотите ли вы присоединиться к исследованию фазы 0. Эти исследования направлены на то, чтобы выяснить, ведет ли лекарство так, как ожидают исследователи в своих лабораторных исследованиях.
В исследованиях фазы 0 обычно участвует небольшое количество людей и у них есть только очень небольшая доза лекарства. Доза препарата слишком мала для лечения рака, но вероятность возникновения побочных эффектов снижается.
Фаза 0 испытаний направлена на выяснение таких вещей, как:
- доходит ли лекарство до раковых клеток
- что происходит с наркотиком в организме
- как раковые клетки в организме реагируют на лекарство
Вы можете провести дополнительное сканирование и сдать дополнительные образцы крови и раковой ткани (биопсии), чтобы помочь исследователям понять, что происходит.
Испытание фазы 1
Фаза 1 иногда обозначается как фаза I. Обычно это небольшие испытания, в которые набирается всего несколько пациентов. В испытании могут участвовать люди с любым типом запущенного рака, обычно те, кто уже прошел все другие доступные методы лечения.
Испытания фазы 1 направлены на выяснение:
- сколько препарата безопасно давать
- какие бывают побочные эффекты
- как организм избавляется от наркотиков
- , если лечение помогает уменьшить рак
Пациенты очень медленно набираются на исследования фазы 1.Таким образом, даже если они не набирают много людей, на их выполнение может уйти много времени.
Часто это исследования с увеличением дозы. Это означает, что первые несколько пациентов, которые принимают участие (так называемая когорта или группа), получают очень небольшую дозу препарата. Если все пойдет хорошо, следующая группа получит немного более высокую дозу. Доза постепенно увеличивается с каждой группой. Исследователи следят за побочными эффектами людей и их самочувствием, пока не найдут лучшую дозу.
В испытании фазы 1 вам может быть нужно сдать много анализов крови, потому что исследователи смотрят, как ваше тело справляется с лекарством и избавляется от него.Они тщательно фиксируют любые побочные эффекты, которые могут у вас возникнуть, и время их появления.
Основная цель испытаний фазы 1 – узнать о дозах и побочных эффектах. Они должны сделать это в первую очередь, прежде чем тестировать потенциальное новое лечение, чтобы увидеть, работает ли оно. Некоторым людям может быть полезно новое лечение, но многим нет.
Испытания фазы 2
Фаза 2 иногда обозначается как фаза II. Не все препараты, протестированные в испытании фазы 1, попадают в испытание фазы 2.
Эти испытания могут проводиться для людей с одним и тем же типом рака или для людей с разными типами рака.
Испытания фазы 2 направлены на выяснение:
- , если новый метод лечения работает достаточно хорошо, чтобы его можно было протестировать в более крупном исследовании фазы 3
- , от каких видов рака помогает лечение
- подробнее о побочных эффектах и способах борьбы с ними
- подробнее о лучшей дозе для использования
Эти препараты были протестированы в ходе испытаний первой фазы, но у вас могут быть побочные эффекты, о которых врачи не знают.Лечение может по-разному влиять на людей.
Испытания фазы 2 обычно больше, чем фазы 1. В них может участвовать около 100 человек. Иногда в испытании фазы 2 новое лечение сравнивают с другим уже используемым лечением или с фиктивным препаратом (плацебо).
Некоторые испытания фазы 2 являются рандомизированными. Это означает, что исследователи случайным образом распределили людей, принимающих участие, в группы лечения. Узнайте о рандомизированных испытаниях.Испытания фазы 3
Фаза 3 иногда обозначается как фаза III.В этих испытаниях сравниваются новые методы лечения с лучшим из имеющихся в настоящее время лечением (стандартным лечением).
Испытания фазы 3 направлены на выяснение:
- , какое лечение лучше подходит для определенного типа рака
- подробнее о побочных эффектах
- как лечение влияет на качество жизни людей
Они могут сравнить стандартное лечение с:
- Совершенно новая обработка
- разных доз одного и того же лечения
- с таким же обращением чаще или реже
- Новый способ стандартного лечения (например, лучевая терапия)
В исследованиях фазы 3 обычно участвует намного больше пациентов, чем в фазах 1 или 2.Это потому, что разница в шансах успеха может быть небольшой. Итак, испытанию нужно много пациентов, чтобы показать разницу.
Иногда в исследованиях фазы 3 принимают участие тысячи людей в разных больницах и даже в разных странах. Большинство исследований фазы 3 являются рандомизированными. Это означает, что участники случайным образом распределяются по лечебным группам. Смотрите нашу информацию о рандомизированных испытаниях.Испытания фазы 4
Фаза 4 иногда обозначается как фаза IV.Эти испытания проводятся после того, как лекарство продемонстрировало свою эффективность и получило лицензию.
Испытания фазы 4 направлены на выяснение:
- подробнее о побочных эффектах и безопасности препарата
- каковы долгосрочные риски и преимущества
- насколько хорошо действует препарат при более широком использовании
Испытания, охватывающие более одного этапа
Большинство испытаний – это всего лишь один этап. Но некоторые испытания охватывают более одного этапа. Например, одно и то же испытание может включать как фазу 1, так и фазу 2.Таким образом, вы можете увидеть испытания, обозначенные как фаза 1/2 или фаза 2/3.
Связанная информация
границ | Фаза 0 Клиническая разработка радиофармацевтического препарата
Введение
Переход от неспецифических цитотоксических препаратов или лучевой терапии расширенного поля к использованию целевых препаратов или радиофармпрепаратов требует переоценки стратегии клинических разработок Национального института рака США (NCI).К числу проблем, которые подрывают традиционный подход к клинической разработке, относятся: (а) высокие затраты на пациента, финансовые или профессиональные ресурсы; (б) возрастающая сложность исследовательских задач в клинических испытаниях; и (c) естественное убеждение, что переносимая токсичность исследуемого агента порождает эффективность (1, 2). Таким образом, ранняя фаза I исследования ставит в качестве основной цели определение максимальной дозы исследуемого агента, которая ассоциируется с переносимой токсичностью [то есть максимальной переносимой дозой (MTD)], которая затем переносится в фазу II исследований эффективности (3).В исследовании эффективности фазы II объективное уменьшение опухоли (т. Е. Частота ответа) в исследованиях с одной группой (4) или длительная выживаемость без прогрессирования (PFS) или общая выживаемость (OS) в рандомизированных исследованиях (5) определяет пригодность для окончательных рандомизированные исследования III фазы. Рандомизированные исследования фазы III являются золотым стандартом для выделения преимуществ нового лечения по сравнению с эффектами традиционной терапии.
Для комбинаций радиофармпрепаратов и онкологических препаратов, нацеленных на антитела или пептиды, определение биологически эффективной дозы вместо МПД может быть наиболее актуальной целью ранней фазы исследования, даже несмотря на то, что оба подхода разумны (таблица 1).Разработка и внедрение сложных фармакокинетических и фармакодинамических инструментов в клинических испытаниях радиофармпрепаратов использовались недостаточно в течение последних четырех десятилетий (6). Из-за постоянно растущего числа новых молекулярных единиц (NME), нацеленных на антитела или пептиды, ресурсы, необходимые для фармакокинетических и фармакодинамических исследований для каждого идентифицированного NME, не всегда доступны для многих исследователей лечения рака. Но NCI находится в благоприятном положении для создания и развития таких ресурсов в краткосрочной и долгосрочной перспективе (7).Например, NCI Small Business Innovation Research Program (SBIR) предоставляет проекты на стадии открытия, направленные на коммерческую разработку инструментов на основе радиофармацевтической дозиметрии для индивидуального планирования лечения пациентов (8). Обычная доступность прогнозирующих фармакодинамических биомаркеров для ранней фазы испытаний привела бы к появлению более сложной стратегии разработки комбинаций радиофармпрепаратов и агентов.
Таблица 1 . Различия между испытаниями фазы I и фазы 0.
В текущей стратегии развития NCI после соответствующих доклинических экспериментов, связанных с раком, испытания безопасности фазы I предшествуют исследованиям эффективности фазы II, а затем, если это оправдано, проводятся рандомизированные испытания фазы III для сравнения новой комбинации агентов со стандартной терапией (Рисунок 1) . Мы предлагаем сократить сроки разработки комбинации радиофармацевтического препарата и агента за счет проведения испытаний фазы 0, которые объединяют фармакокинетические и фармакодинамические оценки для информирования и ускорения разработки на следующей фазе (рис. 1).В настоящее время испытания фазы 0 Программы оценки терапии рака NCI (CTEP) проводятся в рамках заявки на исследовательский исследуемый новый лекарственный препарат (xIND), как указано в руководстве Управления по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) 2006 г. (9). Мы утверждаем, что интеграция фармакокинетических и фармакодинамических анализов помогает оценить биологические эффекты радиофармацевтического препарата (а), (б) начальные дозы и (в) графики (таблица 1). Испытания фазы 0 могут также предоставить информацию для отбора пациентов или оценки ответа в последующих испытаниях фазы II, как это делают типичные испытания фазы I (таблица 1).Эту точку зрения лучше всего иллюстрируют наши мысли о дотатате лютеция-177 ( 177 Lu) (Lutathera), одобренном FDA для рецепторов соматостатина (10, 11). Проблемы и возможности в рамках стратегии разработки терапевтических радиофармацевтических препаратов обсуждаются далее в контексте клинического использования 177 Lu-дотатата.
Рисунок 1 . Этапы разработки радиофармпрепарата – лекарственного средства. (A) Показаны этапы оценки молекулярных целевых эффектов или цитотоксичности новой комбинации радиофармпрепарата и агента.N – приблизительный размер выборки пациентов, необходимый для завершения фазы исследования. Эксперименты Proof-of-Concept in vitro и in vivo обеспечивают конечные точки токсичности и эффективности, чаще всего на двух или более моделях представляющих интерес заболеваний, которые оправдывают обычные испытания фаз I и II. (B) Проиллюстрированы этапы оценки молекулярных целевых эффектов или цитотоксичности новой комбинации радиофармпрепарата и агента с использованием подхода сжатой фазы 0. X – предполагаемое количество субъектов, необходимое для завершения исследования фазы 0 (~ 8–10).Proof-of-concept in silico или Первые на людях микродозиметрических исследований (т.е. исследования временной концентрации) предоставляют данные, которые определяют планирование и выполнение in vitro и in vivo при двух или более заболеваниях: интересуют модели. Далее следует исследование фазы 0 (исследование до фазы II) с участием небольшого числа субъектов, которые использовали либо однократные, либо сокращенные курсы лечения радиофармацевтическими препаратами. Этот тип исследования «целевой оценки» собирает не только данные о безопасности, но также окончательные фармакокинетические параметры, фармакодинамические конечные точки и реакции опухоли у субъектов с различными типами рака.Исследование фазы 0 может предоставить предварительную оценку того, связано ли облучение или поражение мишени с клиническими конечными точками (т. Е. С ответом опухоли). Данные фазы 0 информируют о статистическом дизайне испытаний эффективности фазы II с «целевой проверкой» за счет сокращения числа пациентов.
Вызовы и возможности
Баланс между продуцированием, перемещением и последующей деградацией рецепторов пептидов in vivo определяет количественные уровни этих пептидов, используемых в качестве биомаркеров для действия лекарственного средства.Антипролиферативное действие суперсемейства рецепторов соматостатина, состоящих из пяти частей и семи трансмембранных доменов G, соматостатина (12-15). Существуют две биологические формы соматостатина (т.е. -14 и -18), которые имеют различное сродство к рецепторам соматостатина (SSTRs) – соматостатин-14 имеет самое высокое сродство к SSTR1 через SSTR4, в то время как соматостатин-18 селективно связывается с SSTR5 (12) . Четыре рецептора (SSTR1, 2, 4 и 5) вызывают остановку клеточного цикла либо посредством SHP-1/2-опосредованного, либо опосредованного чувствительным к коклюшному токсину K + канала ингибирования Ras-Raf-Src-митоген-активированного каскад пептидов протеинкиназы киназы (MEK) (16–19).Кроме того, также было показано, что SSTR2 активирует SHP-1, чтобы активировать регулятор клеточного цикла p27 / Kip1, который секвестрирует Cdk2 и блокирует комплексообразование циклина E / Cdk2 в контрольной точке рестрикции G1 / S (20, 21). Ось SSTR2-SHP-1-p27 / kip1 особенно важна для терапевтических противоопухолевых стратегий. SSTR3 однозначно запускает как SHP-2, чтобы инактивировать Raf (22), так и SHP-1 для регуляции сигнала апоптоза p53 / Bcl-2 (23). Кроме того, опосредованное SSTR3 закисление клеток вызывает апоптоз, опосредованный каспазой-8 (24).Структурные аналоги, подобные соматостатину, используемому в медицинской клинике, октреотид и ланреотид, связываются с самым высоким сродством с SSTR4 и умеренным сродством с SSTR3 и SSTR5 (25).
Терапевтическая проблема, возникающая в связи с циклом производства, доставки и разложения пептидных рецепторов, заключается в том, что готовые к испытаниям фармакодинамические исследования могут потребовать разработки и валидации до трех анализов, чтобы сделать выводы о терапевтической активности. Чтобы лучше объяснить этот момент, предположим, что если у одного пациента была избыточная экспрессия (высокая продукция) целевых пептидных рецепторов, но низкая деградация, фармакодинамический анализ микродоз для пептидно-целевого радиофармпрепарата мог бы предсказать, что пациент является респондентом.Учтите, что у другого пациента может быть как высокая сверхэкспрессия, так и высокая деградация целевых пептидных рецепторов. Фармакодинамический анализ микродоз у этого последнего пациента может предсказать ответ, хотя на самом деле его может и не быть из-за высокой деградации целевых пептидных рецепторов. Для обоих сценариев лечения пациента оценка ответа на лечение может относиться к смешанной, стабильной категории или категории отсутствия ответа. Задача интерпретации такого рода влияет на расчет персонализированной дозы радиофармпрепарата, например, для 177 Lu-дотатат.Необходимы дальнейшие исследования.
Хелатор DOTA (тетраазациклододекантетрауксусная кислота) -Tyr 3 -октреотат (дотатат), целевой пептид для радиоактивной нагрузки 177 Lu, связывается с большим сродством к SSTR2, чем октреотид, и, таким образом, имеет более высокую поверхностную связь с опухолью (26, 27 ). Маркировка дотатата галлием-68 ( 68 Ga) позволяет проводить диагностику и микродозирование на основе позитронно-эмиссионной томографии с повышенной чувствительностью и специфичностью (28). Он сам по себе не может предсказать ответ на лечение 177 Lu-дотататом; это требует дальнейших исследований. 68 Ga позитронно-эмиссионная томография с дотататом Ga позволяет рассчитать индивидуальную дозу радиофармпрепарата (29). Мечение дотатата с терапевтическим назначением с помощью 177 Lu может, таким образом, включать (а) часть, связанную с целевым поверхностным рецептором (здесь SSTR2), (б) часть, интернализованную рецептор-опосредованным эндоцитозом, которая несет радиоактивную нагрузку 177 Lu. в клетку (30), и (c) пропорция, которая приводит к высокой концентрации радиоизотопа в раковой клетке после деградации рецептора.В клинических исследованиях сложно определить, влияет ли поверхностная, интернализованная или внутриклеточная локализация на частоту объективного ответа. Три клинических исследования использовали это обоснование для клинической разработки агента.
Первое клиническое исследование было проведено в Роттердаме, Нидерланды, между 2000 и 2006 годами, и в нем приняли участие 504 пациента с 111 In-DTPA octreotide сцинтиграфически-положительными опухолями карциноида, нейроэндокринной системы поджелудочной железы и нейроэндокринной системы неизвестного происхождения (ERASMUS) (31).Пациенты получали кумулятивную дозу до 177 Lu-дотатата 750-800 мКи (27,8-29,6 ГБк) внутривенно, разделенную на четыре 8-недельных цикла по 200 мКи, что соответствовало дозе облучения костного мозга в 2 Гр. , если дозиметрия почек не показала, что доза облучения превысит 23 Гр, и в этих случаях кумулятивная доза была снижена до 500–700 мКи. Перед началом приема радиофармпрепарата внутривенно вводили противорвотные средства. Настой аминокислот (лизин 2,5%, аргинин 2.5% в 1 л 0,9% NaCl; 250 мл / ч) начинали за 30 мин до введения радиофармпрепарата и длились 4 ч. Частота объективных ответов составила 46% (31). Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания и общая выживаемость составляли соответственно 33 и 46 месяцев (31).
В первом американском многоцентровом одноранговом испытании 177 Lu-дотатата было набрано 37 пациентов с рецидивом или рефрактерной терапией с 111 In-DTPA octreotide сцинтиграфически положительными гастроэнтеропанкреатическими нейроэндокринными опухолями в период с 2010 по 2013 год (32).Пациенты получали до четырех инфузий 200 мКи (7,4 ГБк) 177 Lu-дотатата каждые 8 недель [совокупная доза 800 мКи (29,6 ГБк)]. 15% раствор аминокислоты клинизола (1 л) для защиты почек начинали за 30 мин до введения радиофармпрепарата и продолжали 4 часа. Разрешены противорвотные средства. Пациенты были освобождены от места лечения, когда облучение, измеренное на расстоянии 1 м при выписке, составило от трех до шести миллибэр в час (32). Восемьдесят процентов пациентов, которым вводили хотя бы одну дозу, отметили обратимую тошноту или рвоту; токсичности 4 степени и выше не обнаружено.Тридцать один процент (10 из 32) ответили (32).
В период с 2012 по 2016 год третье клиническое исследование было проведено у 229 пациентов с неоперабельными высокодифференцированными (индекс Ki67 20% или менее) нейроэндокринными опухолями средней кишки с положительным результатом сцинтиграфии по рецепторам соматостатина, у которых отмечалось заметное прогрессирование заболевания во время лечения октреотидом длительного действия (LAR) в течение максимум 3 лет до зачисления (33). Сто десять (98%) из 113 получали октреотид LAR в высоких дозах в дозе 60 мг, повторяемой каждые 4 недели (контрольная группа).111 (96%) из 116 получили четыре инфузии 200 мКи (7,4 ГБк) 177 Lu-дотатата (экспериментальная группа) каждые 8 недель [совокупная доза 800 мКи (29,6 ГБк)]. Для защиты почек вводили внутривенные аминокислоты [Аминосин II 10% (21,0 г лизина и 20,4 г аргинина в 2 л раствора) или ВАМИН-18 (18 г лизина и 22,6 г аргинина в 2 л раствора)]. началось за 30 мин до введения радиофармпрепарата и длилось 4 ч. Инъекции октреотида были разрешены в обеих группах лечения гормональных симптомов (например,g., диарея или приливы). Частота объективного ответа составила 18% после применения 177 Lu-дотатата и 3% после приема высоких доз октреотида LAR (33). Медиана выживаемости без прогрессирования еще не была достигнута после приема 177 лютеция дотатата и составила 8 месяцев после приема высоких доз октреотида LAR (33). Для 20-месячной оценки выживаемости без прогрессирования, 177 Lu-дотатат показал отсутствие прогрессирования на 65% по сравнению с 11% после приема высоких доз октреотида LAR (33). Через 20 месяцев оценка общей выживаемости составила 82% после применения 177 Lu-дотатата и 50% после приема высоких доз октреотида LAR, что привело к значительному коэффициенту риска 0.40 ( P = 0,004; 33).
Перспективы клинической разработки радиофармпрепаратов фазы 0
Важнейшие вопросы при разработке традиционных агентов заключаются в том, влияют ли доза и график комбинации агентов на эффективность. Один из таких подходов среди множества альтернатив заключается в использовании исследования фазы 0 одной оптимальной дозы или ограниченного числа повторных доз в различных схемах с фармакокинетическими и фармакодинамическими оценками (рисунки 1-3). В фармакодинамических оценках могут использоваться анализы крови, которые проверяют уровень повреждений ДНК, отмеченных очагами γh3AX, в лимфоцитах, продуцируемых транзитной комбинацией радиофармпрепарата и агента (34–36).Оптимальный график и последовательность для использования в исследованиях комбинации агентов можно оценить как такую, при которой оптимальные уровни повреждения ДНК в лимфоцитах при добавлении пары радиофармпрепарат-агент соответствуют заранее определенному порогу терапевтического ответа опухоли или «успеха». Другими источниками изменения очагов γh3AX могут быть волосяные фолликулы кожи. Для таких комбинаций комбинаторное воздействие одного радиофармпрепарата на другой онкологический агент может происходить при назначенных дозах облучения значительно ниже максимальной переносимой дозы традиционного онкологического агента.Мы утверждаем, что без адекватного фармакодинамического тестирования шанс оптимизировать дизайн исследования фазы II упущен. Любые данные о фармакокинетическом удерживании или удалении органов для различных введенных дозировок будут информировать исследователей о том, следует ли отслеживать нежелательные явления, представляющие особый интерес, в будущих исследованиях. Фармакокинетические данные также позволят оценить дозиметрию излучения (или дозу облучения, доставленную опухоли и нормальным органам риска, таким как почки и костный мозг).Подход к испытаниям фазы 0, оценивающий небольшое количество доз и графиков с участием ограниченного числа субъектов, может теоретически рекомендовать следующие испытания (рисунки 1–3).
Рисунок 2 . Этапы разработки диагностико-терапевтических или «тераностических» радиофармпрепаратов. (A) Показаны обычные стадии ранней фазы разработки диагностических и терапевтических радиофармацевтических пар [например, 68 Ga (диагностический) и 177 Lu (терапевтический) для нейроэндокринного рака].N – предполагаемый размер выборки пациентов, необходимый для завершения каждой фазы исследования. Proof-of-Concept , первые микродозиметрические исследования на людях (т.е. исследования концентрации во времени) характеризуют начальную взаимосвязь между лигандами антитело-рецептор или пептид-рецептор с использованием диагностического радионуклида (в данном примере 68 Ga). Затем пациенты фазы I, зарегистрированные с опухолями, у которых обнаружен положительный диагностический лиганд (удерживание 68 Ga на визуализации ядерной медицины), получают терапевтические дозы ( 177 Lu, в этом примере) с онкологическими препаратами или без них для оценки безопасности лечения. .Испытания фазы II эффективности проводятся для изучения клинических конечных точек (т. Е. Ответа опухоли, продолжительности ответа и выживаемости без прогрессирования или общей выживаемости). Если это оправдано, окончательные испытания фазы III проводятся на поздней стадии разработки, чтобы сравнить новое лечение со стандартным лечением. (B) Показаны этапы разработки пары диагностических и терапевтических радиофармпрепаратов с использованием подхода фазы 0 со сжатой временной шкалой. N – количество пациентов, необходимое для завершения фазы исследования.X – количество субъектов фазы 0, необходимое для конечных точек безопасности, фармакокинетики и фармакодинамики (~ 8–10). В фазе 0 испытания могут быть собраны данные о (а) диагностическом радионуклиде (т. Е. О поглощающем радиоактивном индикаторе, 68 Ga-дотатате), чтобы продемонстрировать интеграл целевой положительности для соответствия критериям исследования до введения терапевтической дозы исследуемого радиофармацевтического препарата, (b) a обычный индикатор ответа [например, 18 F-FDG позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ)] как интегральная оценка конечной точки клинического ответа, и (c) дозиметрический радионуклид (i.e., локализационный радиоактивный индикатор) для измерения действительной дозы облучения в целевых опухолях. Затем проводятся испытания фазы II эффективности с целевым диагностическим и терапевтическим ответом на радиофармпрепараты с дозиметрическими подисследованиями. Если есть многообещающие результаты, следует провести окончательное исследование III фазы, чтобы сопоставить клинические конечные точки после нового или стандартного лечения.
Рисунок 3 . Конечные точки фармакодинамической эффективности исследования фазы 0. Здесь проиллюстрированы два важных аспекта дизайна исследования фазы 0 с конечными точками фармакодинамической эффективности.Для фармакодинамического ответа получают оценки биомаркеров на исходном уровне и после лечения. Ответ определяется двумя параметрами – фармакодинамическим ответом и заранее заданным когортным ответом. (A) Фармакодинамический ответ считается положительным, когда сигнал биомаркера [например, область иммунофлуоресценции фокусов γh3AX (зеленые точки)] проходит заранее заданный порог действия биомаркера. (B) Заранее определенный ответ когорты считается положительным, когда количество субъектов, показывающих положительный фармакодинамический ответ, превышает заранее определенный порог для «положительной» пропорции.Этот двухэтапный процесс определяет, что устанавливает благоприятный наблюдаемый фармакодинамический ответ в исследовании фазы 0 – другими словами, сколько субъектов должны продемонстрировать фармакодинамический ответ, чтобы исследование фазы 0 было объявлено биологически эффективным. Это параллельно с определением порога наблюдаемой скорости ответа в испытании фазы II, чтобы комбинация радиофармпрепарата и агента считалась достаточно благоприятной для дальнейшего тестирования в испытаниях.
Терапевтические радиофармацевтические препараты являются высокоспецифичными, имеют желаемое время пребывания в мишени и обладают благоприятными характеристиками элиминации, которые обеспечивают оптимальную дифференциацию от опухоли к фону.Диагностико-терапевтические радиофармацевтические пары, так называемые «тераностики», могут быть оценены с помощью исследований микродоз, в которых набирается небольшое количество субъектов фазы 0 для изучения биораспределения, времени пребывания, дозиметрии излучения и соответствующего биологического эффекта. Таким образом, испытание фазы 0 радиофармацевтического препарата могло бы отсортировать популяции пациентов для будущих исследований следующей фазы. Возьмем, к примеру, пару радиофармпрепаратов и визуализирующих агентов: 177 Lu-дотатат и 68 Ga-дотатат (37–39).На рисунке 4 показаны концепции, окружающие параметры исследования фазы II, основанные на результатах начального исследования фазы 0. В некоторых случаях агент или лекарственное средство могут модифицировать антигенную мишень, от которой зависит нацеленный на антитела или пептидный радиофармпрепарат. Окно воздействия одного агента или лекарства может быть важным для определения эффективности пары радиофармпрепарат-агент. Конечно, длина этого окна зависит от фармакокинетических факторов и биологических реакций. Повторная визуализация для обеспечения «положительности» опухоли после окна только агента или лекарства является разумным для обеспечения нацеливания радиофармпрепаратов.Сканирование на основе дозиметрии выполняется для определения доставленной дозы облучения (и может варьироваться в зависимости от испускаемой частицы [например, альфа-частицы, бета-частицы или конверсионного электрона] и проницаемости распавшейся частицы в ткани (например, 223 диапазон испускаемых радием альфа-частиц = 40 мкм или 10 диаметров клеток; 177 диапазон испускаемых лютецием бета-частиц = 350 мкм или 27 диаметров клеток) (40). В этом примере интенсивность участков дотатата галлия 68 относительно фона нормальной ткани может быть использована для определить опухолевую нагрузку у отдельного пациента, целевое время пребывания и неоднородность опухоли, чтобы последующий расчет терапевтической дозы радиофармпрепарата можно было оптимизировать для максимальной переносимой дозы облучения для опухолевой нагрузки без чрезмерного вреда для нормальных органов, подверженных риску (40).При открытии традиционных комбинаций радиофармпрепаратов и агентов решения о выборе ведущего терапевтического агента для дальнейшей разработки принимаются на основе данных модели in vitro и in vivo , что трудно сделать для онкологических радиофармацевтических агентов из-за обращения с радиоизотопами. Из-за ограниченных финансовых, терпеливых и профессиональных ресурсов исследования безопасности и эффективности радиофармпрепаратов на ранних этапах недостаточно эффективны и могут привести к тому, что многообещающие комбинации не будут полностью разработаны.Мы утверждаем, что ранние фазы испытаний радиофармпрепаратов, которые включают элементы испытания фазы 0, предоставят важные фармакокинетические и фармакодинамические данные человека, которые будут информативными для принятия решения заинтересованными сторонами в испытании. Последовательная интеграция элементов исследования фазы 0 в долгосрочной перспективе также установит руководящие принципы для элементов анализа национального охвата, которые в настоящее время могут быть препятствиями для открытия и разработки.
Рисунок 4 . Испытание фазы 0 – II комбинации многократных доз радиофармпрепарата и препарата с конечными точками визуализации.Здесь схематически показаны элементы для одного примера исследования по определению дозы или расписания фазы 0, переходящего к исследованию эффективности фазы II с использованием визуализирующих биомаркеров. На рисунке 2 показан экспериментальный подход к фазе 0. В фазе II для справки используется базовая диагностическая визуализация (например, радиоактивный индикатор поглощения, 68 Ga-дотатат) и обычный индикатор ответа [например, позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с F-FDG 18 ]. Дается модифицирующий мишень агент (или лекарство), а затем проводится повторная диагностическая визуализация с использованием радиоактивных индикаторов для сортировки пациентов с «положительными» опухолями для последующего терапевтического радиофармацевтического лечения.В день доставки радиофармпрепарата проводится дозиметрическое исследование [например, сканирование с помощью компьютерной томографии с излучением одиночных фотонов (ОФЭКТ) для 177 Lu-дотатата] с целью расчета фактической дозы облучения в опухолях-мишенях. Далее следует несколько приемов комбинированного лечения радиофармпрепаратами и препаратами в заранее определенных дозах и графиках. Определенное окно наблюдения ограничивающей дозу токсичности (до двух циклов для регистрации «поздних» нежелательных явлений) используется для конечных точек безопасности.Стандартный индикатор ответа, выполненный на исходном уровне, повторяется (как после двух циклов) для оценки ответа. Убедительные результаты исследования фазы 0 – II могут привести к окончательному исследованию фазы III. Важно отметить, что ссылки или обсуждение этого дизайна испытания радиофармацевтического препарата фазы 0 – II не означают одобрения и не обязывают федеральное правительство США придерживаться этого подхода.
Заключение
Таким образом, в этой перспективной статье обсуждается возможное использование элементов исследования фазы 0, поскольку они связаны с клинической разработкой радиофармацевтического препарата.Он предлагает стратегическое понимание интерпретации ответа биомаркера испытания фазы 0 и прогнозов терапевтического успеха. Обучение как субъектов исследования, так и их онкологов-радиологов или врачей ядерной медицины использованию радиофармпрепаратов остается важным для полезного клинического развития этих типов противоопухолевого лечения.
Заявление о доступности данныхИсходные материалы, представленные в исследовании, включены в статью / дополнительные материалы, дальнейшие запросы можно направлять соответствующим авторам.
Авторские взносы
CK, LR, JC и MM участвовали в сборе и обзоре любых перспективных данных, анализе и аутентификации, написании и утверждении этой рукописи. Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.
Конфликт интересов
Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.
Благодарности
CK, LR, JC и MM хотели бы поблагодарить Программу оценки терапии рака и Программу радиационных исследований Отделения лечения и диагностики рака Национального института рака за поддержку этой работы. Выраженные взгляды принадлежат авторам, а не федеральному правительству США. Ссылки или обсуждение конкретных радиофармацевтических лекарственных препаратов не означает одобрения.
Список литературы
1. Куммар С., Киндерс Р., Рубинштейн Л., Пергамент Р. Э., Мурго А. Дж., Коллинз Дж. И др.Сокращение сроков разработки лекарств в онкологии с использованием исследований фазы «0». Nat Rev Cancer. (2007) 7: 131–9. DOI: 10.1038 / nrc2066
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
3. Айви С.П., Сиу Л.Л., Гарретт-Майер Э., Рубинштейн Л. Подходы к дизайну клинических испытаний фазы 1, ориентированные на безопасность, эффективность и избранные группы пациентов: отчет целевой группы по разработке клинических испытаний Национального исследовательского института рака. комитет по контролю за наркотиками. Clin Cancer Res. (2010) 16: 1726–36. DOI: 10.1158 / 1078-0432.CCR-09-1961
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
7. Кунос, Калифорния, Капала Дж. Программное сотрудничество Национального института рака в области исследовательских радиофармпрепаратов. Am Soc Clin Oncol Обучающая книга. (2018) 38: 488–94. DOI: 10.1200 / EDBK_200199
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
8. Закери К., Нараянан Д., Эванс Г., Прасанна П., Буксбаум Дж. К., Викрам Б. и др.Продвижение направленной радионуклидной терапии через инновационные исследования малого бизнеса национального института рака. J Nucl Med. (2019) 60: 41–9. DOI: 10.2967 / jnumed.118.214684
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
9. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов. Руководство для промышленности, исследователей, рецензентов: предварительные исследования IND. Министерство здравоохранения и социальных служб США, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, Центр оценки и исследований лекарственных средств (CDER) .(2006) Доступно в Интернете по адресу: https://www.fda.gov/media/72325/download (по состоянию на 18 сентября 2019 г.).
Google Scholar
11. Хеннрих У., Копка К. Lutathera ® : первый одобренный FDA и EMA радиофармацевтический препарат для радионуклидной терапии пептидных рецепторов. Фармацевтические препараты . (2019) 12: 114. DOI: 10.3390 / ph22030114
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
14. Теодоропулу М. Сталла Г.К. Рецепторы соматостатина: от сигнализации к клинической практике. Фронт нейроэндокринол. (2013) 34: 228–52. DOI: 10.1016 / j.yfrne.2013.07.005
CrossRef Полный текст | Google Scholar
15. Бодей Л., Квеккебум Д. Д., Кидд М., Модлин И. М., Креннинг Е. П.. Радиоактивно меченый аналог соматостатина для лечения рака желудочно-кишечного тракта. Semin Nucl Med. (2016) 46: 225–38. DOI: 10.1053 / j.semnuclmed.2015.12.003
CrossRef Полный текст | Google Scholar
16. Hershberger RE, Newman BL, Florio T, Bunzow J, Civelli O, Li XJ, et al.Рецепторы соматостатина SSTR1 и SSTR2 связаны с ингибированием аденилатциклазы в клетках яичников китайского хомячка через пути, чувствительные к коклюшному токсину. Эндокринология. (1994) 134: 1277–85. DOI: 10.1210 / endo.134.3.76
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
17. Лахлу Х., Сен-Лоран Н., Эстев Дж. П., Эйчен А., Прадайрол Л., Пироннет С. и др. SST2 Рецептор соматостатина подавляет пролиферацию клеток за счет Ras-, Rap1- и B-Raf-зависимой активации ERK2. J Biol Chem. (2003) 278: 39356–71. DOI: 10.1074 / jbc.M304524200
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
18. Селлерс Л.А., Фенюк В., Хамфри П.П., Лаудер Х. Активированный рецептор, связанный с G-белком, индуцирует фосфорилирование тирозина STAT3 и селективное к агонистам фосфорилирование серина посредством длительной стимуляции митоген-активированной протеинкиназы. результирующие эффекты на пролиферацию клеток. J Biol Chem. (1999) 274: 16423–30. DOI: 10.1074 / JBC.274.23.16423
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
19. Кордельер П., Эстев Дж. П., Буске С., Делеск Н., О’Кэрролл А. М., Шалли А. В. и др. Характеристика антипролиферативного сигнала, опосредованного рецептором соматостатина подтипа SST5. Proc Natl Acad Sci USA. (1997) 94: 9343–8. DOI: 10.1073 / pnas.94.17.9343
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
20. Лопес Ф., Фержу Дж., Кордельер П., Сен-Лоран Н., Эстев Дж. П., Вайсе Н. и др.Нейрональная синтаза оксида азота: субстрат для SHP-1, участвующий в передаче сигналов, подавляющих рост рецептора соматостатина sst2. FASEB J. (2001) 15: 2300–2. DOI: 10.1096 / fj.00-0867fje
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
21. Pages P, Benali N, Saint-Laurent N, Esteve JP, Schally AV, Tkaczuk J, et al. Рецептор соматостатина sst2 опосредует остановку клеточного цикла и индукцию p27 (Kip1). Доказательства роли SHP-1. J Biol Chem. (1999) 274: 15186–93.DOI: 10.1074 / jbc.274.21.15186
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
22. Рирдон Д. Б., Вуд С. Л., Браутиган Д. Л., Белл Г. И., Дент П., Стерджилл Т. В.. Активация протеинтирозинфосфатазы и инактивация Raf-1 соматостатином. Biochem J. (1996) 314: 401–4. DOI: 10.1042 / bj3140401
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
23. Тангараджу М., Шарма К., Лебер Б., Эндрюс Д.В., Шен С.Х., Срикант CB. Регулирование закисления и апоптоза с помощью SHP-1 и Bcl-2. J Biol Chem. (1999) 274: 29549–57. DOI: 10.1074 / jbc.274.41.29549
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
24. Лю Д., Мартино Дж., Тангараджу М., Шарма М., Халвани Ф., Шен Ш. и др. Внутриклеточное закисление, опосредованное каспазой-8, предшествует митохондриальной дисфункции при апоптозе, индуцированном соматостатином. J Biol Chem. (2000) 275: 9244–50. DOI: 10.1074 / jbc.275.13.9244
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
25.Weckbecker G, Lewis I, Albert R, Schmid HA, Hoyer D, Bruns C. Возможности исследования соматостатина: биологические, химические и терапевтические аспекты. Nat Rev Drug Discov. (2003) 2: 999–1017. DOI: 10.1038 / nrd1255
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
26. де Йонг М., Баккер У.Х., Креннинг Е.П., Бриман В.А., ван дер Плейм М.Э., Бернард Б.Ф. и др. Мечение иттрием-90 и индием-111, связывание рецепторов и биораспределение [DOTA0, d-Phe1, Tyr3] октреотида, многообещающего аналога соматостатина для радионуклидной терапии. евро J Nucl Med. (1997) 24: 368–71. DOI: 10.1007 / BF00881807
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
27. de Jong M, Breeman WA, Bakker WH, Kooij PP, Bernard BF, Hofland LJ, et al. Сравнение меченных (111) In аналогов соматостатина для сцинтиграфии опухолей и радионуклидной терапии. Cancer Res. (1998) 58: 437–41.
PubMed Аннотация | Google Scholar
28. Антунес П., Гиндж М., Чжан Х., Васер Б., Баум Р.П., Реуби Дж. К. и др.Являются ли меченные радиогаллием DOTA-конъюгированные аналоги соматостатина лучше, чем меченые другими радиометаллами? евро J Nucl Med Mol Imaging. (2007) 34: 982–93. DOI: 10.1007 / s00259-006-0317-x
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
29. Габриэль М., Оберауэр А., Доброземский Г., Декристофоро С., Путцер Д., Кендлер Д. и др. 68Ga-DOTA-Tyr3-октреотид ПЭТ для оценки ответа на радионуклидную терапию, опосредованную рецептором соматостатина. J Nucl Med. (2009) 50: 1427–34. DOI: 10.2967 / jnumed.108.053421
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
30. Сескато Р., Васер Б., Фани М., Ройби Дж. К.. Оценка связывания антагониста 177Lu-DOTA-sst2 и агониста 177Lu-DOTA-sst2 при раке человека in vitro . J Nucl Med. (2011) 52: 1886–90. DOI: 10.2967 / jnumed.111.095778
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
31. Kwekkeboom DJ, де Хердер WW, Kam BL, van Eijck CH, van Essen M, Kooij PP, et al.Лечение радиоактивно меченным аналогом соматостатина [177 Lu-DOTA 0, Tyr3] октреотатом: токсичность, эффективность и выживаемость. J Clin Oncol. (2008) 26: 2124–30. DOI: 10.1200 / JCO.2007.15.2553
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
32. Delpassand ES, Samarghandi A, Zamanian S, Wolin EM, Hamiditabar M, Espenan GD, et al. Радионуклидная терапия пептидных рецепторов с использованием 177Lu-DOTATATE для пациентов с нейроэндокринными опухолями, экспрессирующими рецептор соматостатина: первый опыт фазы 2 в США. Поджелудочная железа. (2014) 43: 518–25. DOI: 10.1097 / MPA.0000000000000113
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
33. Стросберг Дж., Эль-Хаддад Дж., Волин Е., Хендифар А., Яо Дж., Часен Б. и др. Фаза 3 Испытание (177) Lu-дотатата для нейроэндокринных опухолей средней кишки. N Engl J Med. (2017) 376: 125–35. DOI: 10.1056 / NEJMoa1607427
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
34. Андриевски А., Уилкинс Р.С. Ответ гамма-h3AX в лимфоцитах и субпопуляциях лимфоцитов человека, измеренный в культурах цельной крови. Int J Radiat Biol. (2009) 85: 369–76. DOI: 10.1080 / 09553000
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
35. Лассманн М., Ханшайд Х., Гассен Д., Бико Дж., Мейнеке В., Райнерс С. и др. In vivo образование очагов репарации ДНК гамма-h3AX и 53BP1 в клетках крови после радиойодтерапии дифференцированного рака щитовидной железы. J Nucl Med. (2010) 51: 1318–25. DOI: 10.2967 / jnumed.109.071357
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
36.Эберлейн У., Новак С., Блюмел С., Бак А.К., Вернер Р.А., Шертан Х. и др. Повреждение ДНК в лимфоцитах крови у пациентов после радионуклидной терапии пептидным рецептором (177) Lu. евро J Nucl Med Mol Imaging. (2015) 42: 1739–49. DOI: 10.1007 / s00259-015-3083-9
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
37. Krausz Y, Freedman N, Rubinstein R, Lavie E, Orevi M, Tshori S, et al. 68Ga-DOTA-NOC ПЭТ / КТ-изображение нейроэндокринных опухолей: сравнение с (1) (1) (1) In-DTPA-octreotide [OctreoScan (R)]. Mol Imaging Biol. (2011) 13: 583–93. DOI: 10.1007 / s11307-010-0374-1
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
38. Глейснер К.С., Бролин Г., Сундлов А., Мжекики Э., Остлунд К., Теннвалл Дж. И др. Долгосрочное удержание 177Lu / 177mLu-DOTATATE у пациентов, обследованных с помощью гамма-спектрометрии и получения изображений с помощью гамма-камеры. J Nucl Med. (2015) 56: 976–84. DOI: 10.2967 / jnumed.115.155390
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
39.Хофман М.С., Лау В.Ф., Хикс Р.Дж. Визуализация рецепторов соматостатина с помощью ПЭТ / КТ 68Ga DOTATATE: клиническая польза, нормальные паттерны, жемчужины и подводные камни в интерпретации. Радиография. (2015) 35: 500–16. DOI: 10.1148 / rg.352140164
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
40. Kunos CA, Capala J, Kohn EC, Ivy SP. Радиофармацевтические препараты для лечения стойкого или рецидивирующего рака шейки матки. Передний Онкол. (2019) 9: 560. DOI: 10.3389 / fonc.2019.00560
CrossRef Полный текст | Google Scholar
Испытания фазы 0: перспективы отрасли
Аннотация
Во всем мире рак является ведущей причиной заболеваемости и смертности.Более глубокое понимание болезни и ее процесса привело к появлению множества новых целевых методов лечения. Однако затраты, а также время от открытия лекарств до выхода на рынок остаются ошеломляюще высокими и длительными, так как большинство соединений никогда не достигают фазы III. Концепция исследовательского исследования или исследования фазы 0 была введена как механизм для усиления и ускорения общего процесса разработки новых онкологических препаратов. Проведение исследования фазы 0 позволяет исследователям лучше понять фармакокинетические и фармакодинамические свойства соединений у людей до начала испытаний фазы I.Данные, полученные в ходе исследования фазы 0, полезны не только для определения приоритетности перспективных соединений, но и для возможности изменения дизайна исследования фазы I до начала. На сегодняшний день лишь немногие исследователи воспользовались потенциальными преимуществами испытаний фазы 0. В этом обзоре основное внимание уделяется цели, а также потенциальным достоинствам испытаний фазы 0 с точки зрения фармацевтической компании. В обзоре обобщен опыт группы исследователей с ABT-888, новым полимеразным агентом поли (АДФ-рибозы), который ингибирует фермент, критически важный для восстановления повреждений ДНК, который является одним из первых соединений, которые будут исследованы с использованием фазы 0. дизайн клинических испытаний.
Рак остается ведущей причиной глобальной заболеваемости и смертности. По оценкам, в 2007 году во всем мире было зарегистрировано> 12 миллионов новых случаев рака, при этом общее число смертей от рака составило 7,6 миллиона, или около 20 000 смертей, связанных с раком, в день (1). За последние несколько десятилетий наше понимание процесса трансформации и фенотипа рака значительно расширилось. Эти знания позволили идентифицировать множество новых потенциальных мишеней рака и соответствующее множество новых целевых методов лечения, готовых к продвижению через клинические испытания на людях.Сейчас, более чем когда-либо, для клинических исследований лекарственных средств необходимо разработать адаптивные и эффективные подходы к клинической оценке онкологических препаратов. Различные аспекты этой темы обсуждаются в этом выпуске CCR Focus (2).
Для разработки традиционных лекарств от открытия до выхода на рынок требуется до 20 лет, при этом недавние оценки затрат варьируются от 800 до 1,8 млрд долларов (3–5). 1 Подсчитано, что 90% соединений, разработанных в лаборатории, терпят неудачу во время испытаний на людях. 2 В недавно опубликованном отчете Национального института рака (NCI) 3 показатель успешности онкологических агентов еще ниже: только 5% заявок на новые онкологические препараты были поданы в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в рамках нового исследуемого лекарства. (IND) приложение действительно успешно. Было подсчитано, что до 40% случаев выхода из общих исследований фазы I связаны с нежелательными фармакокинетическими характеристиками, которые не согласуются с прогнозами, полученными на доклинических моделях на животных (6–8).Кроме того, скорость истощения высока на более поздних стадиях разработки, когда, по оценкам, из тех соединений, которые входят в фазу II тестирования, 70% не переходят в фазу III, а из тех, которые действительно продвигаются, 59% в конечном итоге терпят неудачу. 3 Таким образом, твердое понимание фармакологии и фармакокинетических характеристик перед переходом к программе фазы I позволит разработать более целенаправленную стратегию исследования и, таким образом, увеличит шансы на успех на более поздних этапах разработки.
В 2003 году была создана совместная межучрежденческая целевая группа по онкологии NCI-Управления по контролю за продуктами и лекарствами для улучшения и ускорения общего процесса разработки новых противораковых вмешательств, и она уделяла большое внимание вопросам улучшения общего процесса разработки лекарств от рака. 2 В январе 2006 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов выпустило новое руководство, озаглавленное «Руководство для промышленности, исследователей и рецензентов: исследовательские исследования IND», предлагающее рекомендации относительно тестирования безопасности, производства и клинических подходов для использования в самых ранних исследованиях. , иногда называемые исследовательскими исследованиями или исследованиями фазы 0., 4 В руководящем документе приводятся три примера исследований фазы 0: ( a ) исследования микродоз, оценивающие фармакокинетику или визуализацию, ( b ) исследования, оценивающие фармакологически релевантные дозы, и ( c ) исследования, оценивающие механизм действия, связанный с эффективностью (3), включая исследования фазы 0, которые могут оценивать и сравнивать ряд родственных соединений.
Испытания фазы 0 соединяют область между традиционными этапами доклинических и клинических испытаний (рис. ) 5 (ссылка 3) и позволит исследователям лучше понять такие переменные, как фармакокинетика, фармакодинамика и локализация мишени нового соединения или ряда родственных соединений перед проведением испытаний фазы I. В соответствии с обзором Jacobson-Kram (9) в этом выпуске и кратким изложением в таблице 1 , есть несколько потенциальных преимуществ исследований фазы 0.Исследования фазы 0 обеспечивают большую гибкость регулирования, что делает их очень привлекательными для фармацевтических компаний, как больших, так и малых. Правила допускают изменение количества и типов данных, необходимых для ранней фазы испытаний, в зависимости от цели испытания и ожидаемого риска для пациентов. Испытания фазы 0 часто проводятся с меньшим количеством пациентов, и пациенты подвергаются меньшему воздействию лекарственного средства (либо из-за сокращенной, либо более короткой продолжительности дозирования), чем в испытаниях фазы I, что позволяет снизить начальные требования к фармакологическим и токсикологическим испытаниям.С учетом их регуляторной гибкости оптимальное использование тестирования на людях в исследованиях фазы 0 должно сократить начальные доклинические затраты и время до первого исследования на людях, при этом процесс часто завершается всего за 4 месяца. Раннее получение информации из испытаний фазы 0 позволяет принимать решения о разработке лекарств в более ранний момент времени, чем традиционные исследования фазы I. Общая цель испытаний фазы 0 – упорядочить раннюю клиническую разработку новых лекарств и биопрепаратов для лечения рака и других заболеваний.Исследования фазы 0 не предназначены для предоставления доказательств эффективности для человека или замены необходимости исследования фазы I, в котором будет дополнительно исследоваться безопасность и переносимость нескольких доз.
Рис. 1.График разработки новых лекарств. Испытание фазы 0 предназначено для преодоления границ между традиционными доклиническими испытаниями и клиническими испытаниями фаз с I по III. Адаптировано с разрешения Dickson et al. (3) и FDA США. 6
Таблица 1.Потенциальные преимущества и ограничения исследований фазы 0
ABT-888, который ингибирует фермент, критически важный для восстановления повреждений ДНК, представляет собой одно из первых соединений, использующих эту новую инклюзивную модель фазы 0 для разработка лекарств.Это испытание фазы 0, проведенное в сотрудничестве с NCI и в рамках программы NCI Experimental Therapeutics, было сосредоточено на демонстрации механизма действия фармакологически релевантных доз ABT-888.
При разработке исследований фазы 0 следует учитывать несколько целей, которые являются предметом обзоров Мурго и его коллег (10) и Калверта и сотрудников (11). Одной из основных целей испытаний фазы 0 является изучение и уточнение целевого или биомаркерного анализа воздействия лекарственного средства в образцах человека с применением процедур, разработанных и проверенных на доклинических моделях.Многие аспекты ABT-888 сделали эту таргетную терапию подходящей для оценки фазы 0. На основании доклинических данных стало понятно, что ингибирование опухолевой поли (АДФ-рибозы) полимеразы (PARP) было целью для ABT-888, и перед началом испытаний фазы I был проведен валидированный анализ. Кроме того, данные показали, что ингибирование PARP, необходимое для доклинической противоопухолевой активности, происходит при дозах и экспозициях, значительно меньших тех, которые связаны с токсичностью.
Ниже представлен обзор ингибирования PARP как механизма лечения онкологии, доклиническая информация ABT-888, которая использовалась при разработке исследования фазы 0, а также информация, показанная на этой ранней стадии разработки, и ее влияние. о последующем дизайне испытаний фазы I и общей программе разработки лекарств.
Ингибиторы PARP как потенциаторы повреждения ДНК
Потеря репарации ДНК и путей наблюдения является признаком злокачественной трансформации. Возникающая в результате генетическая нестабильность ускоряет сбор мутаций, необходимых для развития и прогрессирования рака. Эту относительную неспособность восстанавливать повреждения ДНК можно использовать при лечении рака, которое повреждает ДНК, что убивает большую часть раковых клеток, чем нормальные клетки. PARP 1 и 2 – ядерные ферменты, распознающие повреждение ДНК и способствующие репарации ДНК (рис.2 ; ссылки 12, 13). Таким образом, ингибирование ферментов PARP было предложено как метод избирательного усиления положительных эффектов повреждения ДНК, вызванного химиотерапией, а также радиацией.
Рис. 2.PARP: влияние на повреждение ДНК. Повреждение ДНК и невозможность ее восстановления являются признаком злокачественной трансформации. Ферменты PARP 1 и PARP 2 распознают повреждение ДНК и облегчают процесс репарации. Ингибирование PARP было предложено как метод усиления положительных эффектов повреждения ДНК, вызванного химиотерапевтическими агентами и радиацией.
Доклинические модели подтвердили, что ABT-888, пероральный ингибитор PARP, разработанный Abbott Laboratories, обладает способностью значительно усиливать цитотоксичность нескольких методов лечения, повреждающих ДНК, включая алкилирующие агенты, платину, яды топоизомеразы и радиацию (14). Степень ингибирования PARP с помощью ABT-888 можно оценить путем измерения уровней образования PAR, продукта активности ферментов PARP 1 и 2, с помощью простого ELISA. Оценка PAR обеспечивает измерение эффекта ABT-888 в клинической ткани человека, и перед проведением исследования фазы 0 ABT-888 было установлено, что это подтвержденная фармакодинамическая конечная точка (14).С помощью ELISA было показано, что ABT-888 ингибирует PAR в опухолях мыши in vivo , и степень ингибирования PARP коррелировала с противоопухолевым действием соединения. Доклинически, из-за небольшого количества доступного материала, ELISA нельзя было использовать для оценки ингибирования PARP в мононуклеарных клетках периферической крови грызунов (PBMC) in vivo .
Важной доклинической особенностью ABT-888 является то, что эффективность может быть продемонстрирована при концентрациях, которые ингибируют опухолевый PARP, но не повышают заметно токсичность противоопухолевой терапии.Следовательно, определение биологически активной дозы вместо максимально переносимой дозы может быть самой важной целью ранней клинической разработки. Это наблюдение и доступность простого анализа активности PARP сделали возможным оценить механизм действия ABT-888 в исследовании фазы 0 при дозах, которые представляли минимальный риск токсичности для субъектов.
Испытание фазы 0 ABT-888
Дизайн исследования фазы 0 был основан на исследовательском руководстве IND, а также на доклинических характеристиках ABT-888.Целью исследования фазы 0 ABT-888 было определение диапазона доз, при котором ABT-888 ингибирует активность PARP как в образцах опухоли, так и в образцах PBMC, а также в оценке фармакокинетики ABT-888 и динамики ингибирования PARP. Доклинические фармакокинетические оценки ABT-888 показали, что уровни воздействия после однократной дозы будут аналогичны стационарным уровням, поскольку ожидалось минимальное накопление лекарства. Таким образом, в дизайне исследования фазы 0 однократная доза ABT-888 считалась подходящей.В тех случаях, когда ожидается, что фармакокинетические и / или фармакокинетико-фармакодинамические взаимосвязи будут отложенными, сложными или когда сравниваются несколько соединений, использование дизайна исследования фазы 0 с множественными дозами может дать большую информационную пользу.
Кроме того, исследование фазы 0 ABT-888 предоставило возможность оценить ингибирование PARP в человеческих PBMC, а также в человеческих опухолях. Доклинические данные ABT-888 на животных показали, что соединение хорошо распределяется в опухолевой ткани.Из-за ограниченного количества опухолевой ткани человека, которое может быть получено, как внутриопухолевые уровни лекарственного средства, так и ингибирование активности PARP не могли быть включены в дизайн исследования. В дизайне исследования фазы 0 ABT-888 ингибирование активности PARP было выбрано по сравнению с внутриопухолевыми уровнями лекарственного средства, чтобы установить доказательство механизма, оценить корреляцию между ингибированием активности PARP в опухолевой ткани и PBMC, а также продемонстрировать возможность и полезность измерения активности PARP. ингибирование в PBMC в последующих клинических испытаниях.Поскольку запланированные дозы для исследования ABT-888 находились в диапазоне фармакодинамически релевантных доз (50 мг два раза в день – ожидаемая клиническая эффективная доза), было возможно оценить фармакодинамическую конечную точку. Следовательно, повышение дозы ABT-888 было разработано для определения фармакодинамической конечной точки ингибирования PARP, а не для достижения максимально переносимой дозы, как в типичном исследовании фазы I. Существенной токсичности не ожидалось с дозами ABT-888, испытанными в этом исследовании; однако все участники наблюдались на предмет безопасности, включая нежелательные явления и лабораторный мониторинг.
Предварительные фармакокинетические результаты исследования фазы 0 соответствовали прогнозируемому фармакокинетическому профилю человека (14) и показали доказательство механизма. Исследование фазы 0 показало пиковые уровни в плазме от 0,5 до 1,5 часов и период полувыведения в среднем 4 часа. Фармакодинамические данные показывают, что начальная доза 10 мг привела к тенденции ингибирования PARP в PBMC по сравнению с исходным уровнем (14). Последующая доза ABT-888 в дозе 25 мг привела к ингибированию> 85% у 2 из 3 пациентов (1 пациент не подлежал оценке; исх.14), и ингибирование PARP PBMC сохранялось после того, как концентрации ABT-888 в плазме упали ниже предела количественного определения (24 нг / мл). Интересно, что еще большее ингибирование, в диапазоне от 92% до 100%, наблюдалось в опухолевой ткани, полученной у 3 пациентов в когорте 25 мг (14). В этом исследовании фазы 0 после однократной дозы ABT-888 не наблюдалось никаких значительных побочных эффектов.
Влияние результатов фазы 0 на дизайн исследования фазы I
Результаты исследования фазы 0 предоставили важную информацию об ABT-888 до начала фазы I.Была показана возможность перорального приема дважды в день, а также целевое ингибирование PBMC и опухолевого PARP. Основываясь на этой ранней информации, которая предшествовала началу исследования фазы I на 6 месяцев, мы смогли запланировать параллельное проведение серии исследований комбинации фазы I ABT-888. Без предварительной информации из фазы 0, вероятно, что клиническая программа ABT-888 началась бы с одного начального исследования фазы I с дополнительными исследованиями фазы 1, начинающимися после установления начальных фармакокинетических и фармакодинамических профилей.Данные фазы 0 не только позволили запланировать серию исследований фазы I параллельно, но и направили планы исследований фазы I и запланированной фазы II. В случае ABT-888 фармакокинетические данные исследования фазы 0 соответствовали доклиническим ожиданиям, что ABT-888 можно вводить дважды в день. Однако, если бы результаты не были подтверждающими, результаты фазы 0 дали бы нам возможность изменить график дозирования фазы I до, а не во время исследования фазы I. Кроме того, исследование фазы 0 показало, что начальная доза 10 мг действительно приводила к частичному ингибированию PARP PBMC и была подходящей начальной дозой.
Исследование фазы 0 также показало, что ингибирование PARP сохраняется как в PBMC, так и в опухолях после того, как концентрация ABT-888 в плазме падает ниже определяемых уровней. Таким образом, предполагается, что измерение ингибирования PARP PBMC может служить суррогатом ингибирования PARP опухоли. Таким образом, наши исследования фазы I будут продолжать оценивать взаимосвязь между PBMC и ингибированием PARP опухолью.
Наш опыт с анализом биомаркеров в фазе 0 подтвердил возможность использования этого анализа на людях.Степень наблюдаемого ингибирования PARP у людей была аналогична уровню ингибирования PARP, что привело к максимальной доклинической противоопухолевой эффективности на моделях. Эти результаты предполагают, что разумной целью фазы I в дополнение к оценке токсичности является определение оптимальной активной дозы с необходимыми фармакокинетическими и фармакодинамическими характеристиками. Такая доза будет дополнительно оценена в исследованиях фазы II.
Опыт фазы 0: взгляд на фармацевтическую компанию
Очевидно, что отраслевой опыт испытаний фазы 0 является предварительным, а окончательные преимущества с точки зрения экономии времени и затрат еще предстоит полностью оценить.Включение фазы 0 в процесс разработки расширяется, и исследования нескольких компаний, включая Johnson & Johnson, Novartis, Merck и Pfizer, зарегистрированы на веб-сайте клинических испытаний. 6 Johnson & Johnson использовала испытания фазы 0, в которых использовались фармакологически релевантные дозы, для определения резервных соединений для своих основных программ развития (15). У Novartis есть семь исследовательских проектов IND, запланированных или завершенных, каждый из которых имеет фармакокинетический элемент в качестве основной цели (15).Очевидно, что использование и разработка исследовательских ИНД для первых исследований на людях – это развивающийся процесс. Поскольку использование испытаний фазы 0 становится все более распространенным, предполагается, что их влияние на процесс разработки лекарств станет более очевидным.
В целом, выполнение испытаний фазы 0 позволяет заблаговременно получить большую часть информации, которая обычно выясняется из более ресурсоемких испытаний фазы I. В идеале цель любого процесса обзора портфеля лекарств состоит в том, чтобы позволить ограниченным ресурсам направиться на потенциальные методы лечения рака, которые, скорее всего, принесут пользу пациентам.Таким образом, наличие информации, представленной в исследовании фазы 0, позволяет более точно и на раннем этапе оценить свойства и риски соединения и, следовательно, более эффективно планировать и использовать ресурсы разработки на более ранней стадии разработки. Парадоксально, но максимальное преимущество фазы 0 может заключаться в ее способности останавливать разработку неэффективных соединений на более ранней стадии процесса клинической разработки, тем самым снижая затраты ресурсов. Кроме того, если несколько соединений вводятся одновременно, подход фазы 0 позволяет расставить приоритеты среди соединений, направляя ресурсы на те соединения, которые с наибольшей вероятностью будут успешными.
Исследование фазы 0 ABT-888 сократило сроки до первого исследования на людях и предоставило важную информацию о характеристиках ABT-888 задолго до начала испытаний фазы I. Это включало информацию о пероральной биодоступности ABT-888 и возможности направленного ингибирования PARP в опухолях человека. Эта ранняя информация способствовала принятию положительных решений относительно последующей клинической разработки, а также позволила значительно улучшить дизайн исследования фазы I ABT-888.
Были высказаны опасения относительно осуществимости и полезности исследований фазы 0 для сокращения или ускорения сроков разработки, и это необходимо рассматривать в контексте оцениваемого препарата и ситуации. Применимость исследования фазы 0 наиболее идеальна в случае молекулы-мишени, где имеется подтвержденный биомаркер для хорошо изученной мишени. В нашем случае доклинические исследования с ингибированием PARP и ABT-888 оценивали единственный фармакодинамический / фармакологический маркер ингибирования PARP опухоли.Актуальность этой единственной мишени была подтверждена данными доклинической эффективности, которые показали, что степень ингибирования опухолевого PARP коррелировала с наблюдаемой противоопухолевой эффективностью. В нашем случае, если бы ожидаемый эффект на человеческую мишень не наблюдался в испытании фазы 0 ABT-888, дальнейшая доклиническая оценка потенциальных причин отсутствия продемонстрированной целевой модуляции была бы проведена до принятия решения о прекращении программы. Однако, поскольку мы установили ингибирование PARP опухоли с помощью ABT-888 в клинике, оценка ингибирования PARP могла бы быть разумным критерием для выбора дополнительных ингибиторов PARP.Оценка соединений фазы 0 без хорошо изученной доклинической мишени или без подтвержденного биомаркера может иметь ограниченную полезность при оценке фармакодинамики, но все же может происходить с фармакокинетикой как основной целью и фармакодинамикой как исследовательской конечной точкой.
Также были высказаны опасения относительно этических соображений и вопросов набора пациентов при разработке онкологических исследований фазы 0, и они являются предметом других статей в этом CCR Focus (16, 17).Одной из этих проблем является возможность включения пациентов в исследование фазы 0 без потенциальной терапевтической пользы, потенциально подвергая пациентов неблагоприятным событиям. Оценка на этапе 0 таргетных терапий, а не цитотоксических агентов, по-видимому, снизит риск безопасности, особенно когда эффективные воздействия намного ниже доз, которые, как ожидается, приведут к токсичности, как это было в случае с ABT-888. Кроме того, опасения относительно эффективности множественных инвазивных биопсий опухолей были учтены в дизайне исследования, в котором биопсии начинались только после того, как были соблюдены необходимые фармакокинетические и фармакодинамические параметры.Важно также отметить, что включение пациентов в исследование фазы 0 ABT-888 существенно не повлияло на их способность получать последующую терапию, поскольку была введена только одна доза ABT-888. Пациенты, включенные в исследование ABT-888 фазы 0, не будут лишены возможности участвовать в будущих исследованиях фазы I ABT-888.
Таким образом, еще слишком рано оценивать общие эффекты графика разработки лекарств и экономику включения компонента фазы 0 в традиционный процесс разработки лекарств, особенно потому, что он поддается разнообразным наборам испытаний, чтобы ответить на множество вопросов.Однако для того, чтобы эти испытания имели максимальную регулирующую гибкость в отношении токсикологии и химии, производства и контроля, необходимы данные, необходимые для поддержки IND фазы 0. Кроме того, включение фазы 0 в процесс разработки лекарств действительно позволяет получить ранние ответы на важнейшие вопросы. Вопросы, на которые в случае отрицательного ответа в гораздо менее ресурсоемком и зависящем от времени исследовании фазы 0 исключают необходимость в дальнейшей разработке лекарств и связанных с ними ресурсов.С другой стороны, положительные характеристики, выявленные в ходе исследований фазы 0, предположительно, приведут к повышению готовности проводить несколько исследований фазы I и / или инициировать более раннее планирование фазы II и последующего развития. Поэтому мы считаем, что при разумном использовании испытания фазы 0 являются важным дополнением к арсеналу разработки лекарств и, как таковые, помогают фармацевтическим компаниям в их усилиях по улучшению жизни больных раком.
Раскрытие информации о потенциальном конфликте интересов
Все авторы являются сотрудниками Abbot Laboratories и G.Гордон владеет акциями Abbot Laboratories.
Список литературы
- ↵
Гарсия М., Джемал А., Уорд Э.М. и др., Ред. Глобальные факты и цифры по раку, 2007 г. Атланта (Джорджия): Американское онкологическое общество; 2007.
- ↵
Дорошоу JH, Пергамент RE. Онкологические исследования фазы 0, включающие клиническую фармакодинамику: от концепции до пациента. Clin Cancer Res 2008; 14: В печати.
- ↵
Dickson M, Gagnon JP.Стоимость открытия и разработки новых лекарств. Discovery Medicine 2004; 4: 172–9.
Тонкенс Р. Обзор процесса разработки лекарств. Pharmaceutical Executive 2005; 31: 48–52.
- ↵
DiMasi JA, Hansen RW, Grabowski HG. Цена нововведения: новые оценки затрат на разработку лекарств. J. Экономика здравоохранения 2003; 22: 151–85.
- ↵
DiMasi JA.Ценность повышения продуктивности процесса разработки лекарств: более короткие сроки и лучшие решения. Фамакоэкономика 2002; 20: 1–10.
Marchetti S, Schellens JHM. Влияние руководств FDA и EMEA на разработку лекарств в отношении испытаний фазы 0. Br J Cancer 2007; 97: 577–81.
- ↵
Ван Дж., Урбан Л. Влияние раннего профилирования ADME на открытие и разработку лекарств. Drug Discov World 2004: 73–86.
- ↵
Джейкобсон-Крам Д., Миллс Г. Использование поисковых исследовательских новых лекарственных препаратов для ускорения разработки лекарств. Clin Cancer Res 2008; 14: 3670–4.
- ↵
Мурго А.Дж., Куммар С., Рубинштейн Л. и др. Разработка фазы 0 клинических испытаний рака. Clin Cancer Res 2008; 14: 3675–82.
- ↵
Калверт А.Х., Пламмер Р. Разработка методологий исследования рака фазы I: использование фармакокинетических и фармакодинамических конечных точек создает основу для клинических испытаний фазы 0.Clin Cancer Res 2008; 14: 3664–9.
- ↵
Киндерс Р.Дж., Холлингсхед М., Кхин С. и др. Доклиническое моделирование фазы 0 клинического испытания: квалификация фармакодинамического анализа поли (АДФ-рибозы) полимеразы в биоптатах опухолей ксенографов мышей. 2008 г. В печати.
- ↵
Киндерс Р.Дж., Пальма Дж., Лю X и др. Разработка количественного иммуноферментного анализа для измерения PAR как фармакодинамического биомаркера активности PARP [аннотация].В: Материалы 1-й Международной конференции по молекулярной диагностике в терапевтическом развитии рака: максимальные возможности для индивидуального лечения; 2006 г. 12–15 сентября; Чикаго, Иллинойс; 2006.
- ↵
Куммар С., Киндерс Р., Гутьеррес М. и др. Ингибирование поли (АДФ-рибоза) полимеразы (PARP) с помощью ABT-888 у пациентов с запущенными злокачественными новообразованиями: результаты исследования фазы 0 [аннотация 3518]. J Clin Oncol 2007; 25–142S.
- ↵
Робинсон В.Т.Инновационные подходы к регулированию раннего развития: expIND, expCTA, микродозирование. Clin Pharmacol Ther 2008; 83: 358–60.
- ↵
Gutierrez M, Collyar D. Взгляд пациентов на клинические испытания фазы 0. Clin Cancer Res 2008; 14: 3689–91.