| |||||
| |||||
| |||||
| |||||
| |||||
| |||||
х. техники
| |||||
| |||||
| |||||
| |||||
| |||||
| |||||
ua: сайт объявлений Ромны
х. техники
| |||||
| |||||
Обычные объявленияНайдено 101 объявление Найдено 101 объявлениеХотите продавать быстрее? Узнать как | |||||
| |||||
| |||||
| |||||
| |||||
| |||||
| |||||
| |||||
ua: сайт объявлений Ромны
х. техники
| ||||
Будь в курсеХочешь получать аналогичные вакансии на email? Да, пожалуйста Готово! Настраивай уведомления здесь | ||||
| ||||
| ||||
| ||||
| ||||
| ||||
| ||||
| ||||
Поиск работы и трудоустройство — сервис объявлений OLX.ua Украина
| |||||
uaAlh Home Business – Romney, WV 26757
| Название компании: | Alh Home Business |
| Категория: | Деловые услуги (несекретные) |
| Адрес: | 404 Valley View Drive, Romney, WV 26757 |
| Телефон: | (304) 822-5188 Полный отчет по телефону |
| Контактное лицо: | Анжелика Хартман Полное имя Отчет |
| Код НАИКС: | 561499 |
| Код SIC: | 7389 |
| Тип бизнеса: | B2B (Бизнес для бизнеса) |
| Год основания: | 2010 |
| Номер сотрудника: | от 1 до 4 |
| Тип местонахождения: | Одно место |
| Годовой доход ($): | 50 долларов. От 000 до 99,999 долл. США |
| Поделиться этим бизнесом: | |
| Похожие предприятия: | Продажи земли в Западной Вирджинии – Ромни, WV 26757 Уйти на пенсию в сорок – Romney, WV 26757 Готовый контракт – Romney, WV 26757 Finding Freedom Team – Romney, WV 26757 Moyer and Sons Construction LLC – Romney, WV 26757 Ashworth Melanie S – Romney, WV 26757 El Puente II – Romney, WV 26757 Tickled Pickled LLC – Romney, WV 26757 Barnett Enterprise – Romney, WV 26757 Triple F Logging – Romney, WV 26757 |
Alh Home Business , стабильно развивающаяся компания, входящая в состав Business Services (несекретно), управляется Анжеликой Хартман.
С тех пор их продажи были стабильными и стабильными – от 50 000 до 99 999 долларов.
Координаты местонахождения компании: 39.352822, -78.760448.
С ним можно связаться по телефону (304) 822-5188. Полный отчет по телефону , и вы можете связаться с их отделом продаж по адресу 404 Valley View Drive, Romney, West Virginia WV 26757 . Посетите их веб-сайт: чтобы узнать больше об истории компании, продукции и услуги, а также часто задаваемые вопросы и политику конфиденциальности.
Время от времени также предлагаются специальные предложения. Их профессиональные и честные Деловые операции укрепляют как потребителей, так и предприятия в их сегментах B2B.
В их скромном, но прочном здании в одиночку проживает от 1 до 4 сотрудников.
Все пользуются щедрыми программами компании и надежными решениями для обучения.
Вы можете узнать больше, проверив их классификационные коды: SIC – 7389 и NAIC – 561499.Позвоните по указанной выше горячей линии для более быстрой транзакции и запросов. Alh Home Business хотела бы получить известие от вас.
Секретное видео Ромни разговаривает с донорами.
Представлено «Маме Джонс», как будто это довольно тревожно, но я не вижу в этом ничего плохого.47 процентов людей проголосуют за президента, несмотря ни на что. Хорошо, есть 47 процентов, которые с ним, которые зависят от правительства, которые считают себя жертвами, которые считают, что правительство обязано заботиться о них, которые считают, что они имеют право на медицинское обслуживание, на питание и т. Д. в жилье, тебе-назови его.Это право. И государство должно им это дать. И они будут голосовать за этого президента, несмотря ни на что .И затем он говорит, что не может «беспокоиться об этих людях», когда он пытается получить голоса, потому что их никогда не убедят. Он не говорит, что он не заботится о них как о гражданах и людях, просто он не будет уделять никакого внимания попыткам отобрать часть их голосов... Это люди, которые не платят подоходный налог.
.. Это люди, которые не платят подоходный налог. Сравните заявления, которые Обама сделал донорам в 2008 году, которые просочились наружу, – знаменитые высказывания «горьких приверженцев».
Вы попадаете в некоторые из этих маленьких городков в Пенсильвании, и, как и во многих маленьких городках на Среднем Западе, рабочие места исчезли уже 25 лет, и ничто не заменило их », – сказал Обама.« И они провалились через Клинтон. Администрация, и администрация Буша, и каждая последующая администрация заявляли, что каким-то образом эти сообщества собираются возродиться, а они этого не сделали. И неудивительно, что они становятся ожесточенными, цепляются за оружие, религию или антипатию к людям, которые не такие, как они, или антииммигрантские настроения или анти-торговые настроения как способ объяснить свое разочарование.Обама высказал сомнительное суждение, пытаясь объяснить культуру рабочего класса гораздо более богатой аудитории. Он описал “синих воротничков” пенсильванцев серией того, что в глазах калифорнийцев могло бы считаться чистым негативом: оружие, привязанность к религии, антипатия и т. Д. ксенофобия.
Китайско-индийское соперничество в Индийском океане T he
Министр обороны Союза А.К. Энтони был на Мальдивах в прошлом месяце, пытаясь придать импульс оборонным отношениям между Индией и Мальдивами. Он прибыл сюда якобы для открытия военного госпиталя Сенахия, построенного с помощью Индии, но его визит действительно подчеркнул реальность того, что смена правительства в Мале вряд ли повлияет на отношения между двумя странами. Индия отказалась встать на чью-то сторону, когда Мохамед Нашид, первый демократически избранный президент Мальдив, был отстранен от власти в результате военного путча в начале февраля этого года и с тех пор обратился к новому президенту Мохамеду Вахиду, заверив его в Новом Делис продолжает сотрудничество.Причина очень проста: Индия просто не может позволить себе отчуждать правительство в Мале, учитывая растущий охват Китая. Президент Мальдив был в Китае в начале этого месяца, когда Пекин объявил о пакете экономической помощи Мале на 500 миллионов долларов. Нью-Дели рассматривает Мальдивы как центральную часть формирующегося стратегического ландшафта в Индийском океане, поскольку они пересекают жизненно важные морские пути сообщения между Восточной Азией и Ближним Востоком. Во время последнего визита министра обороны обе стороны решили расширить сотрудничество с Нью-Дели в сфере обороны, решив разместить военного атташе в Мале, продлить развертывание вертолета ALH Dhruv еще на два года, обеспечив обучение мальдивцев. Air Wing размещает группу поддержки ВМС Индии на плаву для обучения военно-морского персонала Мальдив и оказывает помощь в наблюдении за исключительной экономической зоной.Нью-Дели и Мале подчеркнули важность этих мер как знака единого фронта против угроз терроризма и негосударственных субъектов. Небольшое островное государство, несмотря на свои размеры, внезапно превратилось в арену ожесточенных споров между двумя восходящими державами в регионе, Китаем и Индией. Индия всегда считала Мальдивы важными для поддержания безопасности в регионе Индийского океана, но недавние попытки Пекина расширить свое присутствие на Мальдивах и в более крупном регионе Индийского океана повысили ставки для Нью-Дели.Китай был занят налаживанием особых связей с различными островными государствами на периферии Индии, включая Шри-Ланку, Мальдивы, Сейшельские острова и Маврикий. Попытка Китая закрепиться в Индийском океане стала очевидной в прошлом году, когда появились сообщения о предложении Китаю еще одного небольшого, но стратегически расположенного островного государства в Индийском океане от Сейшельских Островов в качестве базы для оказания помощи и снабжения. ВМС НОАК. Хотя Пекин сразу же отрицал это, он подчеркнул изменяющийся баланс сил в регионе Индийского океана и сопутствующие изменения, к которым это могло в конечном итоге привести. Индия традиционно была основным поставщиком обороны Сейшельских Островов, предоставляя вооружение и обучая Силы народной обороны Сейшельских Островов (SPDF). Ранее в этом году Индия предоставила Сейшельским Островам кредитную линию на 50 миллионов долларов и грант на 25 миллионов долларов в попытке укрепить стратегические связи с островным государством. Но Китай очень активно ухаживает за Сейшельскими островами после визита президента Китая Ху Цзиньтаоса в островное государство в 2007 году. К большому ужасу Индии, Пекин сейчас участвует в обучении SPDF и также предоставляет военную технику. Министр обороны Китая побывал в Шри-Ланке в начале этого месяца, чтобы предложить поддержку в размере 100 миллионов долларов для различных социальных проектов на севере и востоке Шри-Ланки, в районах, охваченных тамильскими мятежниками. В то время как внутриполитические ограничения затрудняли доступ Нью-Дели к Коломбо, Пекин быстро заполнил этот вакуум.Центральное положение Коломбо между Аденом и Сингапуром делает его стратегически чрезвычайно важным для возможностей проецирования власти в Индии. Китай вытеснил Японию в качестве основного донора помощи Шри-Ланке, с ежегодным пакетом помощи более 1 миллиарда долларов. Торговля между Китаем и Шри-Ланкой увеличилась вдвое за последние пять лет, и Китай стал последним. крупнейший торговый партнер. Даже Маврикий, безопасность которого практически гарантируется индийским военно-морским присутствием, не смог устоять перед соблазном Пекина. С ростом военного потенциала Китая и Индии эти две армии все больше соприкасаются друг с другом, поскольку Китай расширяет свое присутствие в регионе Индийского океана, а Индия дает ощутить свое присутствие в Восточной и Юго-Восточной Азии.Посол Индии в США недавно предположил, что Южно-Китайское море можно рассматривать как преддверие Индийского океана, а Индия смотрит на свободу судоходства, рассматривает торговлю, гуманитарную помощь при стихийных бедствиях. Нью-Дели видел, как Китай вступает в конфронтацию из-за бесплодных скал Южного и Восточно-Китайского морей, и извлекает собственные уроки. Дилемма безопасности между Китаем и Индией реальна и продолжает расти. Вопрос в том, смогут ли обе страны справиться с этим так, чтобы эта динамика конкуренции не переросла в открытый конфликт.Несмотря на все преувеличения в Нью-Дели о сохраняющейся привлекательности неприсоединения, нет альтернативы сильному американо-индийскому морскому сотрудничеству не только для управления растущим стратегическим статусом Китая в Индийском океане, но и для управления глобальным морским достоянием. Это то, над чем Нью-Дели и Вашингтону придется серьезно подумать, поскольку баланс сил в Индийском океане быстро меняется. область.
| Дама с бусами M Горы, монастыри и монахи – три наиболее характерные особенности Сиккима. Как глава полиции штата я видел величие этих достопримечательностей почти год. Выходя на утреннюю прогулку, я видел все это в их естественной красе. Когда я шел от моей официальной резиденции к гребню, я всегда сначала смотрел на Натху Ла, который казался почти на расстоянии вытянутой руки. Конечно, это была оптическая иллюзия. Достигнув гребня, перед моими глазами открывался вид на уникальные заснеженные горы Канченджанги.Когда солнце было ярким, а небо чистым, вид на хребты преобладал над небом. Прогуливаясь по гребню до нулевой мили, а оттуда до стадиона Палджор и обратно, я часто видел несколько монахов с молитвенными колесами в руках, напевающих мантры монотонным тоном. После утренней молитвы в монастырях они ходили группами в развевающихся одеждах. В своих красочных одеждах на фоне зелени сосен и снега гор монахи представляли собой зрелище редкой красоты контрастов цветов. Была еще одна женщина-монах. Я встречал ее почти каждый день, когда она спускалась из дворцового монастыря к гребню. Для этой одинокой фигуры прогулка по дворцу была обычным делом. Ежедневно я ждал ее на гребне и когда она подходила, я пытался смотреть ей в глаза. Видя друг друга почти ежедневно, мы действительно познакомились. Она держала четки и молилась, на ней была очень привлекательная баху с двумя заплетенными косами шелковистых волос, падающих ей на плечи, херувимское лицо с блаженной улыбкой, ее походка медленными и тяжелыми шагами.Тибетские бусы, украшающие ее платье, сделали эту женщину-монах олицетворением ангельского присутствия. Я несколько раз пытался с ней поговорить. Она никогда не говорила. Блаженство в ее молчании и, возможно, в языке были препятствием. Но, выходя из режима глубокой молитвы, она всегда улыбалась очаровательной улыбкой, которая сияла на ее сияющем лице и радовала мое сердце. Следуя за ней до ворот дворца, я возвращался домой с свежими в моей памяти образами движущихся пейзажей и воспоминаниями о даме с бусами. Незадолго до отъезда из Гангтока в Нью-Дели я в последний раз встретил женщину-монаху. На этот раз я был полон решимости обменяться с ней несколькими словами. Опять же, у меня ничего не получилось. Но она на время остановилась. Некоторыми жестами я передал ей, что уезжаю. С самой красивой улыбкой она нежно похлопала меня по спине и продолжила прогулку. Я был благословлен. Думать о Гангтоке, не вспоминая даму с бусами, – это невозможно.
| Выпадение ткани
E восемнадцатый европейские путешественники девятнадцатого века и британские бюрократы несут ответственность за большую часть первичной информации о текстиле в Пенджабе.Знаменитые события, такие как крупные выставки в викторианской Англии и задокументированные экспонаты, дают представление об объеме торговли с Европой и искусствах, процветавших в тот период. Они дополнены монографиями из колониальной Индии, томами о промышленности и искусстве Пенджаба, районными газетирами, которые были тщательно составлены районными комиссарами, дающими неоценимую информацию. Дж. Форбс Уотсон, который докладывал о продукции Индии государственному секретарю Индии, в 1866 г. Б. Х. Баден Пауэлл написал в 1872 году том о мануфактурах и искусстве Пенджаба, а Локвуд Киплинг подготовил всеобъемлющий отчет о промышленности Пенджаба в 1877 году для журнала «Индийское искусство».Эти тома вместе с другими работами того периода имеют огромное значение для прослеживания истории ремесел Пенджаба и для дальнейшей иллюстрации процветающих текстильных традиций того периода. Пенджабское соединение шали Обычно считается, что когда Ранджит Сингх завоевал Кашмир, ткачество шали было ограничено только Кашмиром. После Великого голода в Кашмире в 1833 году и по другим экономическим причинам многие ткачи приехали и поселились в Пенджабе, и ткацкие колонии были основаны в Амритсаре, Лудхиане, Нурпуре, Гурдаспуре, Сиалкоте и Лахоре и т. Д.Под патронажем сикхов в Пенджабе шили одни из лучших шалей. Качество пенджабских шалей лучше отмечено наградой, которую они получили на выставке, состоявшейся в Лахоре в 1873 году. Производству платков в Пенджабе более 200 лет, и здесь работали одни из лучших рабочих. Он также говорит, что несколько шалей из Амритсара были выставлены Хан Мухамед Шах, Сайфудин и Дави Сахай Чамба Молл.Сюда входили шали, ромалы и чаддары, для описания которых потребовалось бы много страниц. Другие исчезнувшие ремесла Золотая полиграфическая промышленность существовала в Пенджабе в 19 веке, но сегодня ее нет. Печать мишуры (золота или серебра) выполнялась сусальным золотом или серебром. Сначала ткань была напечатана с помощью тонкой пасты из хариа митти (грязь), суреш (закрепитель) и гонд (клей) с использованием воды.На рисунок, выполненный пастой, наносился лист из золотой или серебряной фольги. Фольга продавалась в виде книги, в которой одна фольга отделялась от другой листом папиросной бумаги, точно так же, как сегодня в магазинах митхаи (сладких) или сковородках используется варк (серебряная бумага). известный как ник-ка-кам. Баден Пауэлл упоминает муслин, напечатанный золотом Анандом Рамом из Лахора. Сэр Джордж Ватт также упоминает награду, полученную на выставке 1903 года за пару штор. Качество печати на золоте было хорошим, за него были отмечены награды. Работа Гота – еще один несчастный случай. Он всегда был популярен и был неотъемлемой частью нашей культуры. Даже сегодня на каждой свадьбе он занимает важное место в упаковке свадебных подарков, окантовке для ткани, чтобы обернуть свадебное приданое. Гота-кинари состояла из металлических (золотых или серебряных) нитей, в основном из бадлы и баттана, вплетенных в ленту. Это делалось на крошечных ткацких станках, а самые узкие гота изготавливались из 5 или 7 нитей золотой нити.Этот тип готы называется дханак. У него должен был быть шелковый край, чтобы скрепить ленту. Существовали разные типы гота – дханак, кинари, таппа, синджаф и дор. Ряды лент гота использовались для создания одного бордюра или узора. Центрами производства были Патиала, Лудхиана и Амбала. Сегодня мало что делается в традиционных стилях гота, и более популярны работы гота патти, которые на самом деле родом из Раджастана или Гуджарата. Текстиль Death of Punjabs Традиционные индийские сорта хлопка ценились за ткань, которая была мягкой, прочной и впитывающей с отличными драпирующими и сохраняющими цвет качествами.Много хлопка, выращиваемого сегодня, получают из американских сортов, специально выращенных для высокоскоростной машинной обработки. Введение хлопка Bt или ГМ-хлопка привело к разорению индустрии ручных ткацких станков, поскольку они не подходят для ручных ткацких станков. В начале 20 века хлопок производился по всему Пенджабу, и ткачи были почти в каждой деревне. В Лахоре, Амритсаре, Мултане, Лудхиане и других городах ткали почти все виды тканей. Более тонкое ткачество хлопка производилось в Доабе, состоящем из районов Хошиарпур, Джаландхар и Кангра между Сатлуджем и Беасом.В этом регионе ткали такие ткани, как кхес, суси, лунги и т. Д. Британцам удалось захватить большую часть индийского рынка хлопчатобумажных тканей. А конкуренция манчестерского хлопка нанесла местным производителям смертельный удар. Уроки, которые нужно усвоить В некоторых штатах, таких как Андхра-Прадеш, наблюдается возрождение окрашивания индиго.Им удалось не только возродить ремесло, но и создать нишу на рынке, где дизайнеры используют свои продукты. Сохраняем ли мы наше наследие? Архивы Пенджаба, расположенные в Патиале, находятся в запустении и не имеют надлежащего хранилища.О его важности для правителей свидетельствует неухоженный вид этого прекрасного исторического здания, которое находится в плохом состоянии. У музеев очень плохие складские помещения. Выставка текстиля осуществляется неквалифицированными рабочими, которые, не колеблясь, используют металлические кнопки или гвозди, чтобы повесить текстиль в полностью вертикальном положении при ярком свете. И то и другое может быть вредным для текстиля. Заграничные музеи являются достопримечательностями и центром культурной деятельности. Что нам действительно нужно, так это комплексная политика по сохранению нашего текстильного наследия, которое в противном случае может быть потеряно. Писатель – исследователь текстиля, работавший в Национальном музее Нью-Дели и Musee dart et dhistoire, Женева
|
Как пояснил Антоний, Индия всегда считала свои отношения с Мальдивами особенными.И министр обороны Мальдив Мохамед Назим ответил взаимностью, добавив, что правительства изменятся как на Мальдивах, так и в Индии. Однако прочная дружба, существующая между двумя странами, будет только улучшаться и расширяться.
Китай расширил военное сотрудничество с Сейшельскими Островами, помогая в морском наблюдении за ИЭЗ, предоставив ему два турбовинтовых самолета Y-2.
У Индии, конечно, были исторические связи с островным государством, но для Китая Мальдивы – всего лишь точка входа в регион Индийского океана. Уровень китайских экономических и, что особенно важно, политических и дипломатических инвестиций на Мальдивах чрезвычайно высок, особенно потому, что всего несколько лет назад он не был на китайском радаре. Но за десять лет Китай не просто дал Индии побег за свои деньги, но в некоторых случаях даже оставил Индию позади.
К. Шарма 
Они молились о мире и счастье людей.
После обретения независимости Пенджаб утратил свою утонченность в производстве текстиля 
составил том «Текстильные производства и костюмы народа Индии».Он собрал образцы всех основных текстильных производств Индии и разложил их в восемнадцати томах, составляя один набор. Он содержал 700 образцов, и образцы были вырезаны из одного большого куска. Двадцать таких наборов были распространены в Великобритании и Индии. Он назвал эти двадцать промышленных музеев и говорит, что если мы пытаемся убедить человека или целую страну стать покупателем, мы стараемся производить предметы, которые, как нам известно, нравятся и нужны, и которые мы предлагаем на продажу. Мы не пытаемся навязывать другим свои вкусы и потребности, а производим то, что нравится покупателю и что он хочет.Британские производители обычно следуют этому правилу; но в случае с Индией он, кажется, не смог этого сделать или сделал это с таким небольшим успехом, что казалось, будто он неспособен ценить восточные вкусы и привычки. Все это мероприятие было направлено на то, чтобы британские производители могли изучить индийские вкусы и подражать местному дизайну.
В то время было 300 фабрик по производству шалей, где производились шали Амли (вышитые) и Кани (тканые, или так называемый джамавар). сделал. Амритсар сделал несколько платков цвета индиго с вышивкой золотом или тилла. Одно время только в Амритсаре насчитывалось 6493 ткача. В каталоге индийского искусства в Дели 1903 года сэр Джордж Ватт перечисляет различные типы изделий, которые были выставлены на этом большом мероприятии.Он написал: «Один из превосходных амликар (вышитых) до-шала на выставке – это шаль № 20 – шахпасанд, выставленный Трайлакхайя Дасс из Муршидабада и Дакки». Предполагается, что ему значительно больше 100 лет, и он был изготовлен в Амритсаре. Он был продан Его Высочеству Низаму из Хайдарабада по цене 6900 рупий.
Сегодня в Пенджабе практически не существует шалей хорошего качества.
К сожалению, сегодня мы ассоциируем это ремесло только с Раджастаном или Гуджаратом.
Индийские методы печати хлопка, которые сыграли важную роль в создании печатной хлопковой промышленности в Европе в 17 веке, теперь преобразованы в обратную торговлю. Наши мастера не могли конкурировать с тканями машинного производства Манчестера.Наряду с хлопковой промышленностью пострадала и отрасль натурального крашения. Медленно, но верно натуральные красители были заменены синтетическими красителями, привезенными из Европы. При этом весь ассортимент тканей просто умер своей смертью. Было время, когда в Пенджабе широко использовались натуральные красители, такие как марена и индиго. Хес, окрашенные этими натуральными красителями, не теряют свой цвет уже более полувека. Естественные процессы окрашивания и печати сегодня в государстве не практикуются.
В Гуджарате возродились такие техники, как аджрак и паттола, где осталось всего несколько рабочих, которые практиковали это ремесло. Махараштра добилась успеха в возрождении сари Пайтхани, которое требует кропотливого сложного процесса плетения. Раджастан сохраняет свои текстильные традиции блочной печати, бандани и лахерии.
навсегда.
Форбс Уотсон в своей книге 1866 года говорит, что в Глазго и Манчестере были предприняты усилия по производству
сари.до фирм. В International Journal of Operations &
Управление производством 36 (10), стр. 1382–1406.
Hefford, Rhys (2011): Почему Национальная программа NHS
для ИТ не сработала. Доступно на сайте https: //www.cio.
co.uk/it-strategy/why-nhs-national-programme-for-it-
didnt-work-3431723 /, обновлено 2.
12.2011, проверено
18.12.2019.
Hill, Кашмир (2014): OfficeMax обвиняет брокера данных в письме
«Дочь погибла в автокатастрофе». Доступно в Интернете:
по адресу
https://www.forbes.com/sites/kashmirhill/2014/01/22/
officemax-blames-data-broker-for-дочь-убитая-в-
автокатастрофа -письмо, обновлено 22.01.2014, проверено
01.01.2020.
Hunt, Elle (2016): Тай, чат-бот Microsoft с искусственным интеллектом, получил отказ от Twitter
курс расизма.Доступно на сайте
https://www.theguardian.com/technology/2016/mar/24
/ tay-microsofts-ai-chatbot-gets-a-crash-course-in-
racism-from-twitter , обновлено 24.03.2016, проверено
04.01.2020.
Цзинь, Сяолун; Вау, Бенджамин В .; Ченг, Сюэци; Ван,
Yuanzhuo (2015): Значение и проблемы большого
Data Research. In Big Data Research 2 (2), pp. 59–64.
Джастиния, Тагрид (2017): Национальная программа Великобритании
для ИТ: Почему она была демонтирована? In Health Services
management research 30 (1), pp.
2–9.
Хан, Самия; Ван Винсберг, Роберт (2008): Культивирование
Подземных. Анализ всех случаев как знание
Мобилизация. В форуме: Качественные социальные исследования 9
(1).
Климан, Софи (2016): Microsoft Twitter
Самые безумные расистские тирады ботов. Доступно в Интернете по адресу
https://gizmodo.com/here-are-the-microsoft-twitter-
bot-s-craziest-racist-ra-1766820160, обновлено
24.03.2016, проверено 1 / 4/2020.
Кософф, Майя (2014): Pinterest случайно отправил электронные письма
одиноким женщинам, поздравляя их с тем, что они вышли замуж
. Доступно в Интернете по адресу https: //
www.businessinsider.com/pinterest-accidental-
wedding-emails-2014-9? R = DE & IR = T, обновлено
04.09.2014, проверено 01.01. / 2020.
Лазер, Дэвид; Кеннеди, Райан; Кинг, Гэри; Веспиньяни,
Алессандро (2014): Большие данные. Притча о Google
Flu: ловушки в анализе больших данных.В науке (Нью-Йорк,
,, Нью-Йорк), 343 (6176), стр. 1203–1205.
Leinwand, Paul; Майнарди, Чезаре (2010): Почему
Kmart не может быть успешным, в то время как Target и Walmart
процветают? Доступно в Интернете по адресу https://hbr.org/
2010/12 / why-cant-kmart-be-success-w, обновлено
15.12.2010, проверено 18.12.2019.
Маркус, Стефани (2012): Проект Митта Ромни ORCA
Ошибка: сломанное приложение ORCA стоило ему
голосов.Доступно в Интернете по адресу https://www.huffpost.com/
entry / mitt-romney-project-orca-broken-app-cost-
тысяча голосов_n_2109986, обновлено 10.11.2012,
проверено 1 / 1/2020.
Маруфхани, Париса; Вагнер, Ральф; Ван Исмаил, Ван
Хайруззаман; Барото, Мас Бамбанг; Нурани,
Мохаммад (2019): Аналитика больших данных и эффективность фирмы
: систематический обзор. В Информации 10
(7), стр. 226.
Марр, Бернар (2017): Стратегия данных. Как получить прибыль из мира больших данных, аналитики и Интернета вещей
.
New York: Kogan Page Ltd. Доступно онлайн по адресу
http://search.ebscohost.com/login.aspx?direct=true&sc
ope = site & db = nlebk & AN = 1494509.
Маквей, Трейси (2013): Amazon останавливает продажи футболок Keep
Calm and Rape. Доступно на сайте
https://www.theguardian.com / technology / 2013 / март / 02
/ amazon-вытягивает-изнасилование-лозунг-рубашка, обновлено
2 марта 2013 г., проверено 18 декабря 2019 г.
Мюллер, Оливер; Фэй, Мария; Вом Броке, январь (2018 г.):
Влияние больших данных и аналитики на эффективность компаний:
Эконометрический анализ с учетом отраслевых характеристик
. В журнале управленческой информации
Systems 35 (2), стр. 488–509.
NIST (2019): Структура взаимодействия больших данных NIST:
Том 1, Определения, версия 3.Гейтерсбург, Мэриленд.
Ohlheiser, Abby (2016): Тролли превратили Тэя, забавного ИИ-бота
от Microsoft, в маньяка-геноцида. Доступно
онлайн по адресу https://www.washingtonpost.com/news/the-
correct / wp / 2016/03/24 / the-internet-Turn-tay-
microsofts-fun-millennial-ai-bot -into-a-genocidal-
maniac /, обновлено 25.03.2016, проверено 04.01.2020.
Onal, Aras Can; Берат Сезер, Омер; Озбайоглу Мурат;
Догду, Эрдоган (2017): Анализ погодных данных и обнаружение неисправностей датчика
с использованием расширенной инфраструктуры Интернета вещей
с семантикой, большими данными и машинным обучением.In Jian-
Yun Nie, Zoran Obradovic, Toyotaro Suzumura, Rumi
Ghosh, Raghunath Nambiar, Chonggang Wang
(Eds.) Proceedings of the 2017 IEEE International
Conference on Big Data. Бостон, Массачусетс, 11.12.2017-
14.12.2017. Пискатауэй, Нью-Джерси: IEEE, стр. 2037–2046.
Orwin, Robert G .; Вевеа, Джек Л. (2009): Оценка решений по кодированию
. В Harris M. Cooper, Larry V.
Hedges, Jeff C. Valentine (Eds.) Справочник
исследований синтеза и метаанализа. 2-е изд. New
York: Russell Sage Foundation, стр. 177–206.
Паглиери, Хосе (2013): Человек, стоящий за футболками «Carry On», говорит, что
Компания«мертва». Доступно онлайн по адресу https: // money.
cnn.com/2013/03/05/smallbusiness/keep-calm-and-
Ручная кладь/, обновлено 05.03.2013, проверено 18.12.2019.
Папас, Стефани (2014): Ошибка данных! Как Google Flu
Trends потерпел неудачу.Доступно на сайте
https://www.livescience.com/44089-google-flu-trends-
issues.html, обновлено 13.03.2014, проверено
18.12.2019.
Пирс, Мэтт (2014): Руководитель OfficeMax приносит свои извинения за
почтальона, «убитого дочерью». Доступно на сайте
https://www.latimes.com/nation/la-na-officemax-
mess-20140121-story.html, обновлено 20.01.2014,
проверено 1/2/2020 .
Pervaiz, Fahad; Pervaiz, Mansoor; Абдур Рехман, Набиль;
Саиф, Умар (2012): FluBreaks: раннее обнаружение эпидемии
из тенденций гриппа Google.В журнале медицинского Интернета
, исследование14 (5), e125.
Philip Chen, C. L .; Чжан, Чун-Ян (2014): Data-
интенсивных приложений, проблем, методов и
Определение потенциальных сбоев и проблем в проектах, основанных на данных: анализ практического примера
Sunrise Manor ALH
Секс Знакомства Флинт США
Содержание:
Управление утвержденными исключениями для преподавателей В случае предоставления исключения будет создан письменный план управления.Как минимум, в плане должно быть задокументировано обоснование исключения и описаны все шаги, необходимые для разрешения фактических и потенциальных конфликтов интересов и обязательств. Отчетность Любой студент, преподаватель, сотрудник или другое аффилированное лицо e. Лицо, которое сознательно и намеренно дает ложное сообщение в соответствии с этой политикой, подлежит дисциплинарным взысканиям в университете. Дисциплина Нарушение данной политики будет считаться неправомерным поведением со стороны Учитываемого учителя и будет наказываться до дисциплинарного взыскания вплоть до увольнения из Университета.
Текущие экономические последствия
Прикрепленные файлы. Номер САУ. Дата выпуска. 2 апреля, последнее обновление.
Поднято в реестре
Позвоните нам: лица, изображенные на фотографиях, могут не являться действительными участниками. Остальные данные только в качестве примера. Copyright © Флинт, штат Мичиган. Местные жители, ищущие любви, получают то, что ищут, на Easy Sex. Больше используйте сайт знакомств для взрослых, чтобы познакомиться с людьми в Гранд-Блан. 29лет.
18 февраля, дата следующего обзора.Относится к. Подписка на полный рабочий день – вариант, но не обязательный. Мне 61 год, ищу покорную женщину для приключений в стиле БДСМ. Под местным я подразумеваю в пределах 25 миль. У меня более 30 лет опыта работы в качестве доминанта. Контент, который вы ищете, предназначен только для участников сайта. Пожалуйста, зарегистрируйтесь, чтобы получить доступ, это БЕСПЛАТНО. Присоединяйтесь к нам! Местные свингеры и сторожевые собаки Самыми популярными из наших страниц сексуальных контактов, безусловно, являются наши городские справочники. Фотографии настоящих пар свингеров, мужчин, женщин и трансгендеров.
Две категории детей получают вред в результате сексуальных преступлений и законов о регистрации сексуальных преступников, описанных в этом отчете. Самая очевидная категория – это дети-жертвы сексуального насилия, которые имеют право на защиту от вреда и возмещение причиненного вреда. Однако молодые правонарушители, совершившие сексуальные преступления, также имеют право на защиту от вреда, в том числе от насилия со стороны линчевателей.
Каждый из этих договоров запрещает жестокое, бесчеловечное или унижающее достоинство обращение или наказание [] и включает требования о том, чтобы государство действовало для предотвращения актов насилия, направленных против кого-либо – взрослых и детей – со стороны частных лиц.Кроме того, защита от насилия является важным компонентом обеспечения других прав человека, включая право на физическую неприкосновенность.
Кроме того, домогательства и насилие, которым подвергаются некоторые молодые правонарушители в результате государственных реестров лиц, совершивших преступления на сексуальной почве, и соответствующей политики, могут в конечном итоге лишить их права жить вместе со своей семьей или получать образование наравне со своими сверстниками.
Такие домогательства и насилие могут также иметь серьезные последствия для психического здоровья и ущемлять право молодежи на наивысший достижимый уровень здоровья.Даже в тех случаях, когда регистрация явно не сочетается с требованиями об уведомлении сообщества, воспроизведение таких записей государственными и частными субъектами различными способами и в различных местах, особенно в наш электронный век, делает практически невозможным соблюдение повышенных прав детей на конфиденциальность. быть уважаемым.
Некоторые несовершеннолетние правонарушители в США оспорили законы об обязательной регистрации и уведомлении населения на том основании, что эти законы открывают доступ к их документам для всеобщего обозрения, тогда как действующий закон обычно разрешает детям сохранять конфиденциальность своих данных о несовершеннолетних или удалять их.Право на единство семьи находит артикуляцию в многочисленных договорах по правам человека. Случаи, изложенные в настоящем докладе, поднимают вопросы о том, является ли правительство правильного баланса даже в этих случаях.
Flint Девочки, а шансы получить выложенной в Flint (NSFW)
Всеобщая декларация прав человека гласит, что каждый человек имеет право на образование, право на свободу передвижения и выбора места жительства в пределах границ своей страны, и к стандарту жизни, достаточный для поддержания здоровья и благосостояния, включая жилье.Когда дети не могут посещать школу из-за того, что им запрещено приближаться к школьным зданиям или входить в них, или когда другие ограничения на их проживание или свободу передвижения делают невозможным для них содержание дома и, следовательно, стабильность для посещения школы, их доступ к образование урезано.
Государственные и местные законы часто запрещают зарегистрированным несовершеннолетним правонарушителям работать где-либо рядом с детьми, поэтому зарегистрированные подростки не могут искать работу в местных торговых центрах, ресторанах быстрого питания, лагерях и центрах отдыха.Мы глубоко признательны Фонду Сороса «Открытое общество» за их щедрую поддержку и поддержку. Мы также благодарим Ассоциацию Защитников Филадельфии за предоставление офисных помещений и поддержку Николь Питтман. Брайан Рут, количественный аналитик Программы США, помог проанализировать данные и оценить влияние законов на владельцев регистраций.
Антонио Гинатта, директор по адвокации программы США, помог представить в отчете последовательную и ясную идею. Марк Чаффин, эксперт по сексуальному преступному поведению детей и профессор педиатрии в Центре медицинских наук Университета Оклахомы, оказывал постоянную поддержку и поддержку, а также проверял и комментировал отдельные части рукописи.Консультанты Алиса Кляйн и Джоан Табачник; сотрудники отдела по делам несовершеннолетних Государственного защитника Огайо; и сотрудники Центра ювенальной юстиции в Филадельфии, штат Пенсильвания, оказали поддержку и предоставили экспертные знания и внесли конкретные предложения по разделу с рекомендациями в отчете.
Мы глубоко благодарны всем лицам, на которых непосредственно повлияли законы о регистрации и уведомлении лиц, совершивших сексуальные преступления, и их семьям, которые поделились своим опытом для этого отчета. Многие из этих людей мужественно поделились своим глубоко личным и часто травмирующим опытом первого взросления в реестре, несмотря на страх перед последствиями или дальнейшей стигматизацией.
Особая благодарность отважным экспертам, которые на протяжении десятилетий предоставляли ценные, надежные и строгие научные данные о сексуальном преступном поведении детей и влиянии политики США в отношении законных сексуальных преступников на молодежь. В их число входят, помимо прочего: доктор Роберт Прентки, профессор и руководитель последипломного образования по судебной психологии в Университете Фарли Дикинсона; Д-р Тимоти Фоули, судебно-медицинский эксперт и психолог; Франклин Э.
Zimring, William G. Этот отчет посвящен памяти Мэри Дюваль, которая скончалась после борьбы с раком 19 июня. Мэри была преданной матерью и активисткой, а также генеральным директором www.Она успешно боролась за то, чтобы ее сына-подростка исключили из реестра за отношения со сверстником по обоюдному согласию.
Мария оставила после себя прочное наследие. Своими неутомимыми усилиями и самоотверженностью она помогла вывести сложный вопрос законов США о сексуальных преступниках на всеобщее обозрение и вдохновила принятие законов о защите детей, обвиняемых в определенных преступлениях, с тех пор, как они были внесены в реестр сексуальных преступников. Однако эта фраза используется в оставшейся части этого отчета, поскольку решения суда по делам несовершеннолетних не считаются обвинительными приговорами.Эти данные собраны Национальным обследованием виктимизации от преступлений, в котором репрезентативная выборка домохозяйств США сообщает о преступлениях без смертельного исхода, независимо от того, сообщается ли о них в полицию.
Марк Чаффин, 5 марта, Миллер, Марк А. XVII, подзаголовок. А, Стат. Закон Веттерлинга был принят в ответ на нераскрытое похищение Джейкоба Веттерлинга, когда он ехал на велосипеде в небольшом городке в Миннесоте. Пэм Лихнер была годовалой женщиной, на которую напал ранее осужденный сексуальный преступник в Хьюстоне, штат Техас.
- Статистика доходов и использования Tinder () – Business of Apps?
- тренер по онлайн-знакомствам Pearland USA.
- Создайте 100% бесплатный профиль для просмотра каждого члена;
- Что нужно знать о Законе о реестре лиц, совершивших сексуальные преступления (SORA) | ACLU Мичигана.
- Наше местонахождение.
- Женщина ищет мужчину.
- сервис знакомств Salinas USA.
Миф о суперхищниках был опровергнут. Уровень преступности среди несовершеннолетних начал неуклонно снижаться, достигнув низкого уровня, невиданного с конца 1970-х гг. Для детей, признанных виновными в суде по делам несовершеннолетних, Иллинойс, Массачусетс, Огайо, Орегон и Мичиган ограничивают доступ к информации для общественности. Иллинойс: Иллинойс, гл. Код Энн. Laws Ann. См. В целом In re Wentworth, N.H., заявление представителя Джона Коньерса. Роберт Скотт.
К сожалению, законодатели дезинформировали своих коллег о том, что лица, осужденные за преступления на сексуальной почве, являются более серьезными преступниками из-за их склонности к повторным преступлениям.Положение об Эми Зайла было названо в честь Эми Зайла из Вокеша, штат Висконсин, которой было 8 лет, когда она подверглась сексуальному насилию и угрозам со стороны годовалого Джошуа Уэйда. Уэйд был признан виновным в совершении преступления в суде по делам несовершеннолетних, и поэтому в соответствии с законодательством штата Висконсин был обязан зарегистрироваться в местной полиции как преступник на сексуальной почве.
Менее чем через десять лет, когда он все еще находился под наблюдением как сексуальный преступник, Уэйд был арестован за нападение и заманивание детей в свою квартиру. Уэйд никогда не был признан виновным по этим обвинениям.Тем не менее, Эми Зила и ее родители добились успеха в лоббировании законодательного собрания штата с целью принятия дополнительных мер против детей, обвиняемых в сексуальных домогательствах. Затем Эми и ее родители отправились в Вашингтон, округ Колумбия. Зайла выступит за закрытыми дверями, без каких-либо показаний экспертов, перед членами Конгресса, выступая за распространение Закона Адама Уолша на детей, поместив их в публичные реестры сексуальных преступников.
Когда хватит? После г-жи Уровневые классификации имеют значение в трех областях: i в разделе, необходимая продолжительность регистрации зависит в первую очередь от уровня; ii в разделе, требуемая частота явки лиц, совершивших сексуальные преступления, для проверки регистрационной информации зависит от уровня.SORNA разделяет правонарушителей на три уровня, чтобы определить продолжительность их регистрационных обязательств. Уровень III включает любого сексуального преступника, преступление которого карается лишением свободы на срок более 1 года и сопоставимо или более серьезно, чем сексуальное насилие при отягчающих обстоятельствах или сексуальное насилие, как описано в разделах и Разделе Правонарушители уровня III должны регистрироваться пожизненно.
Уровень II включает преступников, осужденных за преступления на сексуальной почве в отношении несовершеннолетних. Лица уровня Tier II должны зарегистрироваться в течение 25 лет. Каждая юрисдикция должна до 27 июля в значительной степени выполнить требования SORNA или потерять часть своего федерального финансирования.По крайней мере, 13 штатов требовали, чтобы люди регистрировались для публичного мочеиспускания в двух штатах, только если присутствовал ребенок. В 32 штатах зарегистрированы мигалки и полосы.
Не менее 29 штатов требовали регистрации подростков, имевших секс по обоюдному согласию с другим подростком. Уокер и др. Петерсен и Сьюзан М. Шварц, ред.
Ирвин младший Белл и Роберт Дж. Белл, ред. Giedd et al. Квонг и др. Симмонс, У. Лоуренс Стейнберг и др. Карпентье, Дж. Силовский, М. Чаффин и др.Чаффин, Б. Хантер и др. Каздин, Дж. Летурно, М. Лонго, Д. Маркес и др. Marshall et al. Мартинес, Дж. Флорес, Б. Паркс и Д. Пикеро, Т. Моффитт, Б. Пренки и др. Lambie et al. Widom and M. Zimring et al.
Стейси
Сигнальные пути микробиоты, влияющие на неврологические заболевания
Abstract
Несмотря на то, что они кажутся отдельными и автономными, новые данные свидетельствуют о двунаправленном взаимодействии между кишечной микробиотой и мозгом.Эти перекрестные помехи могут играть существенную роль в неврологических заболеваниях, включая тревогу, депрессию, аутизм, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона и, возможно, болезнь Альцгеймера. Уже более 100 лет назад Мечников и другие выдвинули гипотезу о том, что исследования оси разум-микроб сейчас демонстрируют быстрое возрождение исследований. Если понять конкретные пути и механизмы взаимодействия, это может иметь широкий терапевтический потенциал, так как микробиом приобретается в окружающей среде и может быть изменен для улучшения здоровья.В этом обзоре будут обсуждаться пути иммунной, эндокринной и нервной систем, которые связывают микробиоту кишечника с центральной нервной системой, и обсуждается, как эти результаты могут быть применены к неврологическим заболеваниям.
Электронные дополнительные материалы
Онлайн-версия этой статьи (10.1007 / s13311-017-0598-8) содержит дополнительные материалы, которые доступны авторизованным пользователям.
Ключевые слова: Микробиом, иммунитет, нейровоспаление, нейротрансмиттеры, желудочно-кишечный тракт, нейроэндокринная передача сигналов
Расположение и функциональные возможности кишечной микробиоты
Под микробиотой кишечника понимаются все бактерии, населяющие вирусы, грибы и микроскопические простейшие кишечника. (Желудочно-кишечный тракт.У человека он, по оценкам, состоит из> 10 триллионов клеток [1], от 100 до 1000 видов микробов на человека, а количество коллективных генов в микробиоме превышает количество генов в геноме человека в 100: 1 [2]. Это огромное генетическое разнообразие кодирует множество функций, которые приносят пользу своему хозяину, которые были выбраны на протяжении всей нашей эволюционной истории.
Кишечная микробиота обеспечивает множество поддерживающих функций и может регулировать физиологию хозяина. Например, микробиота усиливает извлечение энергии из рациона, производит витамины, обучает иммунную систему, защищает от инфекционных агентов, поддерживает целостность кишечного барьера и направляет метаболическое и неврологическое развитие [3–7].Наибольшее количество микробиоты населяет толстый кишечник – до 10 12 клеток на миллилитр содержимого кишечника [7]. Энтерогепатическая циркуляция между желудочно-кишечным трактом и печенью обеспечивает прямой доступ метаболитов хозяина к микробиоте и наоборот. Продукты, секретируемые микробами, включая нейротрансмиттеры и иммуномодуляторы, могут попадать в кровоток и воздействовать на отдаленные системы органов [8]. Кроме того, микробиота может химически трансформировать молекулы, производные от хозяина, и влиять на эндокринные и метаболические функции, регулируя выведение или обратный захват гормонов и холестерина [9, 10].Наконец, кишечная микробиота также играет роль в терапевтической активности лекарств, либо активируя, либо инактивируя эти экзогенные соединения [11].
Люди изначально заселяются микробиотой при рождении, которая претерпевает серию экологических изменений в младенчестве и раннем детстве, пока не установит состав, подобный взрослому к 3 годам [12]. Существуют противоречивые данные о том, начинается ли микробная колонизация внутриутробно, [13, 14] или при рождении; однако вполне вероятно, что воздействие микробных продуктов, попадающих в кровоток, может повлиять на развивающийся плод [15].На приобретение и созревание микробиоты влияют несколько факторов, включая способ родов (вагинальные роды или кесарево сечение), антибиотики, грудное вскармливание, диета и воздействие микробов из окружающей среды [16–18]. Изменения в колонизации микробиоты в раннем возрасте могут иметь длительное влияние на метаболизм [19], иммунитет [20, 21] и неврологическую функцию [22, 23].
Микробиота взрослого здорового взрослого человека относительно стабильна и специфична для человека, а ее состав определяется как окружающей средой, так и генетикой [24].Гены-хозяева, которые кодируют функции, связанные с иммунитетом, метаболизмом, моторикой кишечника и бактериальной адгезией, могут формировать колонизацию микробиоты на протяжении всей жизни [25]. Несмотря на роль, которую играет генетика, однояйцевые близнецы могут иметь разную микробиоту, что может способствовать развитию хронических заболеваний [26]. Факторы окружающей среды, такие как диета, упражнения, материнская среда, способ родов и воздействие источников новой микробиоты (гигиены или пробиотиков), играют роль в модуляции и поддержании состава микробиоты [27].По мере того как поведенческие модели и распорядки нормализуются в раннем взрослом возрасте, состав микробиоты становится более стабильным до появления иммунного старения при старении [24]. В то время как человек обычно поддерживает относительно постоянную микробиоту в течение долгого времени, все еще существуют ежедневные вариации внутри человека [28], и значительные изменения могут произойти после крупных сбоев [29]. Общие источники нарушения включают антибиотики, инфекцию или колонизацию чужеродными комменсальными микробами, значительные изменения в диете [30] или неинфекционные заболевания, которые нарушают функцию желудочно-кишечного тракта.В зависимости от величины и продолжительности разрушения микробиота способна восстанавливаться и возвращаться к своему первоначальному составу после сброса давления отбора; тем не менее, повторяющиеся нарушения могут затруднять восстановление, и это может иметь последующее влияние на физиологию хозяина [31–33].
Некоторые принципы клинических инфекционных заболеваний могут быть полезны для понимания сложных взаимодействий микробиоты и хозяина. Во-первых, дети и пожилые люди подвергаются более высокому риску заражения из-за незрелой или ослабленной иммунной системы.Точно так же эти возрасты представляют собой периоды снижения стабильности микробиоты и повышенной уязвимости к нарушению микробиоты [18, 24, 34]. Интересно, что существуют также определенные окна уязвимости для проявления различных неврологических заболеваний на протяжении всей жизни [22]. Связано ли это время с изменениями в микробиоте, еще предстоит определить.
Влияние микробиоты на нейронную передачу сигналов
Афферентную и эфферентную нейронную передачу сигналов
Желудочно-кишечный тракт сильно ослаблен и является одним из основных сигнальных путей, соединяющих микробиоту с мозгом.Кишечная нервная система в составе вегетативной нервной системы выполняет как афферентные (от желудочно-кишечного тракта к ЦНС), так и эфферентные (от ЦНС к желудочно-кишечному тракту) функции [39]. Эфферентные нервные сигналы передаются от ЦНС к желудочно-кишечному тракту и могут модулировать подвижность, секрецию и проницаемость эпителия желудочно-кишечного тракта, которые изменяют физическую среду, в которой обитает микробиота, тем самым влияя на ее состав. Афферентные нервы блуждающего нерва передают сигналы из желудочно-кишечного тракта в ЦНС и способны распознавать микробные продукты или компоненты клеточной стенки.
Было показано, что пробиотические бактерии изменяют стрессовые реакции и поведение в зависимости от блуждающего нерва. Браво и др. [40] продемонстрировали, что Lactobacillus rhamnosus может снизить тревожность и депрессивное поведение, о чем свидетельствует больше времени, проведенное в открытом рукаве приподнятого крестообразного лабиринта, и меньшая неподвижность во время теста принудительного плавания. Поведенческие изменения сопровождались измененными уровнями экспрессии гена мРНК гамма-аминомасляной кислоты, которая варьировалась в зависимости от области мозга и зависела от передачи сигналов через блуждающий нерв, поскольку все эффекты были потеряны у мышей, подвергшихся ваготомии, получавших L.rhamnosus [40] . Боль и возникающие в результате анксиолитические реакции могут передаваться через блуждающий нерв. Введение мышам Bifidobacterium longum снизило тревожность у мышей, получавших колит с сульфатом натрия и декстраном, но эффект был утрачен при разрыве блуждающего нерва [41]. Пробиотики также могут связываться с другими компонентами кишечной нервной системы. Lactobacillus reuteri нацелены на ионные каналы в сенсорных нейронах кишечника, что приводит к увеличению потенциала действия и возбудимости, что может иметь последующие эффекты на моторику и восприятие боли [42].
Нейротрансмиттеры
Члены желудочно-кишечной микробиоты способны секретировать нейроактивные пептиды, включая гамма-аминомасляную кислоту, норадреналин, дофамин, ацетилхолин и 5-гидрокситриптамин [8]. Однако неизвестно, продуцируются ли эти микробные метаболиты на заметном уровне по сравнению с продукцией хозяина, действуют ли они локально на уровне кишечника или могут системно транспортироваться через гематоэнцефалический барьер [39]. Более 90% серотонина (5-гидрокситриптамина) в организме синтезируется в желудочно-кишечном тракте, в основном энтерохромаффинными (ЕС) клетками, подтипом энтероэндокринных клеток, которые регулируют моторику желудочно-кишечного тракта, секрецию, тошноту и висцеральную гиперчувствительность [43]. ].Чтобы проанализировать клеточно-специфические ответы, Bellono et al. [43] сгенерировали кишечные органоиды с клетками ЭК и продемонстрировали, что микробные продукты, в первую очередь изовалерат и, в меньшей степени, бутират, передаются через обонятельный рецептор 558. Кроме того, они показали, что клетки ЭК электрически возбудимы и находятся в непосредственной близости от серотонин-чувствительных афферентные нервные волокна; таким образом, клетки ЭК в кишечном эпителии играют важную трансдукционную роль в обнаружении микробных продуктов [43].Изовалерат представляет собой короткоцепочечную жирную кислоту (SCFA), обычно продуцируемую в небольших количествах по сравнению с ацетатом, пропионатом и бутиратом, а накопление изовалерата связано с болью в желудочно-кишечном тракте и постинфекционным синдромом раздраженного кишечника [44–46]. Таким образом, клетки ЭК могут служить для быстрого наблюдения за дисбалансом в микробиоте, который приводит к обогащению этого токсичного метаболита.
Нейротоксины
Бактерии способны продуцировать сильные нейротоксины, как это наблюдается при ботулизме и столбняке, что может быть результатом интоксикации, вызванной зараженной пищей или инфекцией мягких тканей, а не стабильной колонизацией в анатомическом месте резидентной микробиотой.Редким, но серьезным неврологическим осложнением от колонизации микробиоты в раннем возрасте является детский ботулизм, при котором Clostridium botulinum, Clostridium butyricum , или Clostridium baratii колонизируют желудочно-кишечный тракт и выделяют ботулинический токсин на низких уровнях, первоначально проявляясь как гипотония и снижение кормление и приводит к параличу, респираторной недостаточности и, в некоторых случаях, к смерти [47, 48]. Незрелая микробиота младенца более уязвима для вторжения этих патогенов, тогда как это редко наблюдается у взрослых, вероятно, из-за устойчивости к патогенам, обеспечиваемой развитой микробиотой.Хотя детский ботулизм является одним из примеров токсина, вырабатываемого в кишечнике и влияющего на ЦНС, вполне вероятно, что дополнительные виды в составе микробиоты могут выделять сильнодействующие нейроактивные химические вещества, которые еще не были идентифицированы.
Регуляция эндокринных сигналов микробиотой
Ось гипоталам – гипофиз – надпочечники
Ось гипоталам – гипофиз – надпочечники (HPA) представляет собой каскад гормональных сигналов в ответ на стресс и может формироваться микробиотой в критические периоды развития.Гипоталамус секретирует кортикотропин-рилизинг-фактор, который стимулирует секрецию гипофиза адренокортикотропного гормона, который затем побуждает кору надпочечников почек секретировать глюкокортикоиды, включая кортизол и кортикостерон, основные глюкокортикоиды у людей и мышей соответственно. Свободные от зародышей (GF) мыши демонстрируют повышенные ответы HPA при воздействии ограничивающего стресса, включая повышенную экспрессию гена гипоталамического рилизинг-фактора кортикотропина и уровни белка, снижение кортикального и гиппокампального нейротрофического фактора головного мозга, а также повышение уровня адренокортикотропного гормона и кортикостерона в плазме [49]. ].Изменения оси HPA зависели как от развития, так и от микробов. Подростковые мыши GF, колонизированные микробиотой, не содержащей специфических патогенов, в возрасте 6 недель восстанавливали передачу сигналов HPA, тогда как взрослые мыши GF, колонизированные в возрасте 8 или 14 недель, продолжали демонстрировать повышенную реакцию на стресс. Кроме того, моноколонизация с младенческими комменсальными бактериями Bifidobacterium infantis снижала стрессовые реакции по сравнению с мышами GF, тогда как инвазивный штамм энтеропатогенной Escherichia coli усиливал стрессовые реакции и секрецию провоспалительного интерлейкина (IL) -1β и IL-6 цитокинов.Это было решающим образом опосредовано инвазивными характеристиками энтеропатогенной Escherichia coli , о чем свидетельствует тот факт, что мутантный штамм, лишенный транслоцированного гена рецептора интимина, который придает инвазивные свойства, не усиливал стрессовые реакции [49]. Эти исследования предоставили доказательства того, что отдельные штаммы бактерий в составе микробиоты могут положительно или отрицательно регулировать ось HPA, а микробиота в целом участвует в программировании стрессовых реакций в процессе развития.
Глюкокортикоиды и ось HPA также играют роль в иммуномодуляции, что увеличивает выживаемость от инфекционных заболеваний [50]. Истощение передачи сигналов HPA с помощью химических ингибиторов или адреналэктомии снижало выживаемость мышей, которым вводили сублетальные дозы микробных токсинов, включая липополисахарид (LPS), шига-токсин и Staphylococcus aureus, суперантингенный энтеротоксин B [50]. Напротив, сверхэкспрессия рецептора глюкокортикоидов (GR) защищала мышей от эндотоксического шока при заражении LPS [51].Являясь малоизученным механизмом вирулентности, микробные токсины могут нарушать передачу сигналов GR. Секретируемые токсины из Shigella (токсин шига), Bacillus anthracis (летальный токсин сибирской язвы), Clostridium difficile (TcdA и TcdB), Clostridium sordellii (Tsc495s. синдром токсина 1 и энтеротоксина E), а также компоненты клеточной стенки (эндотоксин, LPS), как было показано, подавляют активацию генов, опосредованную GR [50].Вопрос о том, является ли субклиническая продукция токсинов механизмом, с помощью которого резидентная микробиота регулирует уровни стресса, не изучалось.
Пептид YY
Пищеварительные гормоны, контролирующие аппетит и моторику ЖКТ, также являются важными двунаправленными медиаторами эндокринных сигналов микробиоты и мозга [52]. Гормональный пептид YY (PYY), вызывающий чувство сытости, синтезируется в основном в желудочно-кишечном тракте и транспортируется в мозг. Он продуцируется энтероэндокринными клетками в ответ на G-белок-связанный рецептор Ffar3 ( Gpr41 ), воспринимающий пищевые белки и жиры, а также SCFAs микробного происхождения [53].Таким образом, конечные продукты метаболизма микробиоты могут напрямую модулировать уровни PYY. PYY влияет на мозг, пищевое поведение и желудочно-кишечный тракт, вызывая чувство сытости, сокращая потребление пищи и замедляя моторику желудочно-кишечного тракта – факторы, которые могут влиять на микробиоту. Было показано, что изменение микробного состава с помощью низких доз пенициллина снижает уровень PYY, что связано с повышенным потреблением пищи и ожирением, вызванным микробами [19].
Влияние микробиоты и иммунной передачи сигналов на ЦНС
Иммунологическое развитие
Кишечная микробиота играет ключевую роль в развитии и функционировании иммунной системы [6, 54], а определенные микробы имеют разные механизмы действия, чтобы влиять на определенные подмножества иммунных клеток [55 ].Например, грамположительные спорообразующие анаэробные бактерии, называемые сегментированными нитчатыми бактериями, могут прикрепляться к энтероцитам в дистальном отделе тонкой кишки (подвздошной кишки), и этот прямой контакт вызывает дифференцировку Т-хелперных (Th) 17 клеток [56]. Клетки Th27 являются важным типом клеток, участвующих не только в защите от кишечной инфекции, но и в патогенезе провоспалительных заболеваний, таких как рассеянный склероз (РС) и ревматоидный артрит [57]. Напротив, близкородственные спорообразующие анаэробные бактерии в клостридиальных кластерах IV и XIV продуцируют большое количество бутирата в результате ферментации углеводов, что может индуцировать пролиферацию Т-регуляторных (Treg) клеток [58]. Bacteroides fragilis , грамотрицательные анаэробные бактерии, также могут вызывать пролиферацию Treg-клеток по механизму, связанному с полисахаридом A, составляющим клеточную стенку [59], а не секретируемым продуктом, демонстрируя, что различные бактерии могут действовать с помощью различных механизмов. для получения аналогичного иммунологического ответа.
Помимо различий между видами, также может иметь место критическая иммуномодуляция, зависящая от штамма, которая влияет на исход болезни. Например, штаммы Helicobacter pylori различаются по своей способности вызывать язвенную болезнь и аденокарциному желудка в зависимости от наличия острова патогенности, содержащего систему секреции типа IV, которая вводит продукт CagA в эпителиальные клетки, вызывая воспаление и изменяя количество сигнальных путей хозяина [60, 61]. Штаммы Escherichia coli могут быть либо полезными комменсальными организмами, либо вызывать серьезные инфекционные заболевания, в зависимости от того, приобрели ли они мобильные генетические элементы от Shigella или других патогенных бактерий [62, 63]. Наконец, несколько видов Clostridium , включая C. tetani (возбудитель столбняка) и C. botulinum (возбудитель ботулизма), могут кодировать различные типы нейротоксинов и проявлять значительное разнообразие штаммов [64], которые определяют диапазон хоста (например,g., люди, птицы и т. д.) и выздоровление после лечения [65].
Метаболические медиаторы нейроиммунной функции
SCFAs
Микробиота GI продуцирует большое количество SCFAs, достигающее от 50 до 200 мМ в толстой кишке [66]. Три основных продуцируемых SCFAs – это ацетат, пропионат и бутират, которые накапливаются в приблизительном соотношении 60:20:20 и имеют разную метаболическую и сигнальную судьбу [67]. Количество SCFAs зависит от состава микробиоты и количества сложных углеводов в рационе.Простые углеводы, такие как глюкоза, фруктоза и крахмал, в основном всасываются в тонком кишечнике и, таким образом, вносят небольшой вклад в источник углеводного топлива для микробиоты. Сложные углеводы не всасываются хозяином и достигают толстой кишки, где сначала расщепляются на мономерные сахара, а затем ферментируются до SCFA [68]. Незначительные количества короткоцепочечных и разветвленных жирных кислот могут образовываться в результате микробного расщепления белка при низком уровне углеводов в толстом кишечнике.Ацетат производится множеством разнообразных типов микробов, включая Bacteroides , Clostridium , Akkermansia и Bifidobacterium [68], тогда как бутират производится меньшим количеством типов микробов, в основном в клостридиальном кластере IV (семейство Ruminococcaceae, включая роды Faecalibacterium , Anaerotruncus и Subdoligranulum ) и клостридиальный кластер XIV (семейство Lachnospiraceae, в том числе роды Roseburia , Anaerotruncus 4octipes , Anaerotruncus , Anaerotrunus 69].Пропионат продуцируется как грамотрицательными бактериями, включая Bacteroides , Veillonella , Dialister и Salmonella , так и грамположительными бактериями, включая Coprococcus , Roseburia и R95uminococcus. .
Новые данные указывают на то, что SCFAs играют роль в нейроиммунном гомеостазе, а также в нейродегенеративных заболеваниях [70]; Однако сначала полезно рассмотреть общие физиологические судьбы микробных SCFA в организме хозяина.Ацетат может способствовать синтезу холестерина в печени и накапливаться в кровотоке, поскольку он является основным продуцируемым SCFA. Бутират является основным источником топлива для колоноцитов, предпочтительнее глюкозы или глутамина. Колоноциты могут использовать от 70% до 90% пула бутирата, поэтому небольшая часть этого SFCA попадает в кровоток. Бутират также действует как ингибитор гистондеацетилазы, который обеспечивает защиту от рака толстой кишки [67] и подавляет провоспалительные макрофаги в собственной пластинке [71].Пропионат используется для глюконеогенеза в печени и подавляет синтез холестерина. 3 преобладающих SCFA также передают сигнал через рецепторы, связанные с G-белком (GPR), известные как рецепторы свободных жирных кислот (FFAR) 2 и FFAR3 (ранее называвшиеся GPR43 и GPR41 соответственно), а также GPR109. FFAR2 в первую очередь отвечает на ацетат и пропионат и способствует расширению и дифференцировке Treg-клеток и хемотаксису нейтрофилов [68]. FFAR3 имеет самое высокое сродство к пропионату, затем к бутирату, слабо реагирует на ацетат и может способствовать распространению дендритных и Т-клеточных предшественников из костного мозга [68].GPR109A отвечает на бутират и способствует образованию Treg-клеток, секретирующих IL-10 [72].
SCFA и Microglia
SCFAs недавно было показано, что они влияют на ЦНС, модулируя микроглию во время созревания, гомеостаза и болезни [70, 73]. Микроглия является одним из 4 преобладающих типов клеток в головном мозге (нейрон, глия, микроглия, астроцит) и является основной иммунной клеткой мозга, выполняющей подобную макрофагам функцию защиты от вторжения патогенов и удаления мусора [74].Эрни и др. [70] продемонстрировали, что мыши GF обнаруживают измененную экспрессию генов микроглии, продукцию белка и морфологию, что напоминает незрелое или дисфункциональное состояние [70]. Микроглия, выделенная от мышей GF, имеет пониженную экспрессию генов, связанных с распознаванием патогенов (гены семейства TRIM), активацией клеток ( Mapk8 , Fcgr2b , IL1a, Ly86 , CD86 , Hif1a , Jak3 , ) и созревание (молекула β2, связанная с основным комплексом гистосовместимости I) и повышенная экспрессия генов, которые обычно подавляются у взрослых мышей, связанные с ингибированием транскрипции ( Nfkbib ), выживанием клеток ( Spi1, и Csf1r ). ) и распространение ( Ddit4 и Iqgap1 ).На уровне белка поверхностные маркеры CSF1R, F4 / 80 и CD31, которые также обычно снижаются во время нормального созревания, были увеличены у взрослых мышей GF. Повышенное количество микроглии и маркеров пролиферации клеток (Ddit4 + и Iba-1 + Ki67 + ) наблюдалось у мышей GF, как обнаружено с помощью гистопатологии. Мыши GF также показали измененную морфологию микроглии, включая более длинные дендритные отростки, а также увеличенное ветвление и размер клеток. В целом эти данные предполагают, что микробиота играет роль в активации микроглии, ограничивая при этом их популяцию и размер клеток в головном мозге.
Примечательно, что гомеостатические изменения микроглии, связанные с отсутствием микробиоты, включая экспрессию генов, продукцию белка и морфологические изменения, можно было обратить вспять путем введения SCFAs через питьевую воду [70]. Кроме того, делеция рецептора SCFA FFAR2 во всех клетках приводила к аналогичным изменениям в морфологии микроглии, как и у мышей GF, дополнительно задействовав SCFA как ключевой медиатор популяций микроглии. Авторы также исследовали влияние микробиоты на реакцию микроглии на заражение.Несмотря на более многочисленные и более крупные клетки, микроглия мышей GF имела нарушенный ответ на LPS или инфицирование вирусом лимфоцитарного хориоменингита. На основании этих данных Erny et al. [70] постулируют, что микробиота направляет созревание микроглии и поддерживает гомеостатическое «никогда не покоящееся» состояние, в котором клетки готовы бороться с вторгающимися патогенами или реагировать на сигналы опасности, и их данные свидетельствуют о том, что передача сигналов SCFA опосредует этот процесс.
SCFAs также были важны в модели болезни Паркинсона (PD) с использованием мышей со сверхэкспрессией α-синуклеина (ASO).Мыши ASO с дефицитом микробиоты (GF или обработанные антибиотиками) имели меньше двигательных нарушений, чем их обычные собратья [73]. Наряду с улучшенной двигательной функцией, у мышей GF ASO наблюдались морфологические изменения в популяциях микроглии, которые напоминали менее активированную микроглию (включая уменьшение диаметра клеток, с увеличенными и более длинными отростками), а также более низкие уровни провоспалительных цитокинов IL-6 и некроз опухоли. фактор-α в областях мозга, имеющих отношение к БП (каудопутамен и нижний средний мозг).Авторы проверили, был ли этот эффект опосредован иммунологическими компонентами стенок микробных клеток или продуктами, секретируемыми микробами. Перенос убитых нагреванием бактерий только частично восстановил ожидаемый моторный дефицит у мышей ASO, тогда как SCFAs полностью восстановили моторные дисфункции, а также морфологические изменения в микроглии. Неизвестно, связаны ли с этим эффектом другие типы клеток. Тем не менее, авторы ясно демонстрируют, как микробные продукты могут вносить вклад в патогенез заболевания, влияя на основные иммунные клетки мозга.Чтобы проверить, есть ли у пациентов с БП микробиота, способствующая развитию заболевания, они перенесли микробиоту 6 впервые возникших, не получавших лечения пациентов с БП и микробиоту 6 здоровых контрольных групп в группы мышей GF. В 5 из 6 пар микробиота PD приводит к ухудшению моторного дефицита по сравнению с здоровой контрольной микробиотой, обеспечивая первое причинное свидетельство того, что микробиом может активно способствовать патогенезу болезни PD.
Метаболиты триптофана
Микробиота также играет важную роль в метаболизме аминокислот в кишечнике, который может влиять на нейровоспалительные заболевания.Определенные бактерии, включая L. reuteri , могут расщеплять триптофан до индола, который затем превращается в организме хозяина в индол-3-сульфат, индол-3-альдегид и индол-3-пропионовую кислоту, которая затем транспортируется. через гематоэнцефалический барьер для подавления нейровоспаления в астроцитах головного мозга и улучшения результатов экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (EAE) [75, 76]. Триптофан также используется для синтеза серотонина, и низкие уровни связаны с клинической депрессией [77].Мыши GF имеют более высокие уровни триптофана и серотонина [78], предполагая, что метаболизм аминокислот микробиоты может регулировать уровни нейроактивных трансмиттеров. Нарушение микробиоты антибиотиками уменьшало тревогу, но увеличивало когнитивные дефекты и было связано с повышенным уровнем триптофана и истощением его метаболита, кинуренина [79]. В целом, исследования начинают проливать свет на микробные метаболиты триптофана как ключевые медиаторы, которые могут влиять как на иммунную, так и на неврологическую функцию.
Нейродегенеративные заболевания
Иммуно-опосредованные неврологические заболевания
Микробиота играет решающую роль в иммуноопосредованных неврологических заболеваниях, включая РС и БП, и убедительные доказательства получены на животных моделях. Мыши GF сопротивляются как индуцированному, так и спонтанному EAE, животной модели для MS [80, 81], и были связаны с уменьшением количества патогенных клеток Th27 в собственной пластинке кишечника, а также со снижением рекрутирования B-клеток и продукции аутоантител к гликопротеинам миелин-олигодроцитов в спонтанная модель EAE [80].В индуцибельной модели EAE защита у мышей GF была связана со снижением секреции IL-17 и интерферона-γ с сопутствующим увеличением Treg-клеток CD25 + FoxP3 + , что позволяет предположить, что микробиота играет активную роль. в стимулировании иммунных ответов, необходимых для патогенеза болезни. Точно так же лечение антибиотиками широкого спектра действия снижает тяжесть EAE за счет увеличения количества Treg-клеток и цитокинов IL-10 и IL-13, а также снижения провоспалительных цитокинов, интерферона-γ, фактора некроза опухоли-α, IL-6 и IL-17 [82, 83 ].Интересно, что эффективный контроль над EAE был достигнут только при применении высоких доз антибиотиков широкого спектра действия до появления симптомов. В одном исследовании рецидивирующе-ремиттирующего ЕАЭ более позднее лечение антибиотиками не уменьшало тяжесть рецидивов ЕАЭ, предполагая, что взаимодействие между микробиотой и иммунной системой играет ключевую роль в инициации заболевания [84]. Несколько исследований изучали использование антибиотиков у пациентов с РС.
Эксперименты на животных используют антибиотики для почти полного уничтожения микробиоты и отличаются от использования антибиотиков для лечения инфекции в человеческой популяции.Использование антибиотиков во взрослом возрасте связано с изменением риска развития рассеянного склероза; однако есть противоречивые результаты. Одно исследование 163 случаев РС с участием до 10 подобранных контрольных групп в Великобритании обнаружило значительное снижение риска РС у пациентов, получающих пенициллин> 14 дней, но не изменилось для других классов антибиотиков или более коротких воздействий [85]. Второе исследование в датской популяции с участием> 3000 случаев и> 30 000 контрольных больных показало, что несколько классов антибиотиков были связаны с повышенным риском РС [86].Третье исследование с участием 829 пациентов с РС и 2441 контрольной группы населения США не обнаружило связи с антибиотиками и риском РС, но обнаружило связь между РС и аллергией дыхательных путей и связь между повышенным использованием антибиотиков у субъектов с аллергией дыхательных путей. что может быть мешающей переменной, не рассматриваемой в других исследованиях [87].
MS
MS – это иммуноопосредованное демиелинизирующее заболевание, которое приводит к двигательной дисфункции и когнитивным нарушениям.Недавно мы и другие исследователи обнаружили изменения в микробиоте пациентов с ремиттирующим РС, которые связаны со статусом заболевания (активный против в состоянии ремиссии), модифицирующим заболевание лечением и иммунологическими изменениями [88–91]. В когорте примерно 60 пациентов с ремиттирующим РС в стадии ремиссии по сравнению с > 40 здоровыми людьми в контрольной группе, мы обнаружили заметное увеличение Akkermansia muciniphila и Methanobrevibacter smithii и снижение Butyricimonas , используя 2 независимых секвенирования. платформы [88].Поразительно, что эти связанные с РС изменения были обращены вспять у пациентов, получавших терапию, модифицирующую заболевание, что позволяет предположить, что лечение РС может также исправить изменения в микробиоме. Изучая иммунологические изменения в циркулирующих Т-клетках и моноцитах, у пациентов с РС была повышенная экспрессия генов, связанных с провоспалительными иммунными путями, включая интерферон, Toll-подобный рецептор, передачу сигналов IL-6 и созревание дендритных клеток, а также Akkermansia и Methanobrevibacter популяции пациентов с РС коррелировали с провоспалительными иммунными генами; однако эта связь была потеряна у здоровых людей.Это говорит о том, что существует прямая связь с микробиотой, связанной с РС, и связанными с ней изменениями в системном иммунитете. Akkermansia – известная бактерия, разлагающая муцин, которая может изменять барьерную функцию кишечника [92]. Хотя это связано с улучшением метаболического здоровья у мышей [93], это относительно недавно открытая бактерия, и поэтому у нее будет немного предшествующей клинической истории [94]. Недавно было сообщено о первом сообщении об инфекции кровотока Akkermansia , в котором впервые упоминается этот комменсал кишечника как потенциальный патоген [95]. Methanobrevibacter smithii является основным продуцентом метана в желудочно-кишечном тракте человека, который может плотно прилипать к слизистой оболочке и связан с воспалительными заболеваниями, включая пародонтит, астму и воспалительные заболевания кишечника, которые могут быть связаны с иммуногенными липидными компонентами в его клеточной стенке. [96–100]. В дополнение к обнаружению изменений в представлении генов 16S рРНК из Methanobrevibacter , мы также обнаружили увеличение уровней метана в выдыхаемом воздухе у пациентов с РС, что указывает на наличие метаболически активных метаногенов, обогащенных РС. Butyricimonas , содержание которого истощено у пациентов с рассеянным склерозом, продуцирует бутират в кишечнике, который может индуцировать популяции Treg-клеток. Снижение продуцентов бутирата, принадлежащих к кластерам Clostridia IV и XVIa, было обнаружено в другом исследовании микробиоты РС [89], предполагая, что, хотя точные изменения в микробных родах могут не совпадать, существуют последовательные изменения микробной функции.
Действительно ли изменения в микробиоте приводят к патогенезу заболевания при РС, или же изменение иммунного статуса приводит к изменению микробиоты, является активной областью исследования.Недавно Berer et al. [101] оценили микробиоту у 34 пар монозиготных близнецов, которые были дискордантными по РС, и обнаружили обогащение по Akkermansia у близнецов с РС, что согласуется с предыдущими исследованиями [88]. Авторы далее продемонстрировали, что микробиота может увеличивать тяжесть заболевания при передаче мышам GF, у которых развивается спонтанное аутоиммунное заболевание ЦНС, в первую очередь предполагая, что измененная микробиота РС может напрямую способствовать нарушениям в ЦНС. Этот эффект зависел от того, что здоровая микробиота близнецов индуцирует защитные уровни IL-10, что позволяет предположить, что микробиота с рассеянным склерозом может испытывать недостаток в критически полезной микробиоте, которая регулирует аутоиммунитет [101].В отдельной когорте Cekanaviciute et al. [102] также продемонстрировали, что микробиота нелеченных пациентов с РС имела более высокие уровни Akkermansia , а мыши GF, колонизированные микробиотой, ассоциированной с РС, приводили к худшей тяжести заболевания в индуцибельной модели EAE. Это исследование показало, что изменения в микробиоте, включая увеличение Akkermansia и Acinetobacter , были связаны с усилением провоспалительных реакций в мононуклеарных клетках периферической крови человека и у моноколонизированных мышей.Напротив, Parabacteroides , количество которых было снижено у пациентов с РС, индуцировало регуляторные клетки у мышей.
PD
PD – нейродегенеративное заболевание, характеризующееся двигательными нарушениями, а также немоторными симптомами, включая запор, тревогу, депрессию и расстройство поведения во сне [103]. Патогенез заболевания включает потерю дофамина в полосатом теле и, как полагают, опосредуется агрегацией α-синуклеина на пресинаптических окончаниях нейронов, что может нарушать высвобождение везикул [104].Почти у 50% пациентов с БП наблюдаются симптомы запора, которые часто предшествуют диагнозу БП и возникновению двигательной недостаточности [105], а запор является фактором риска более позднего развития болезни. У пациентов с БП также обнаружено снижение барьерной функции кишечника, что может увеличить их воздействие микробных продуктов [104]. Более того, у людей, у которых позже развивается БП, обнаруживаются повышенные уровни α-синуклеина в желудочно-кишечном тракте до начала заболевания, что позволяет предположить, что это может быть фокусом инициации заболевания; однако эта тема все еще обсуждается [106].Исследования выявили изменения микробиоты пациентов с БП, а также микробной функции и метаболитов. Сообщалось, что пациенты с БП имеют низкую популяцию Prevotella , а также микробиоту, продуцирующую SCFA Faecalibacterium prausnitzii и кластер Clostridial IV [107–110], и имеют более низкое содержание метаболитов SCFA в кишечнике, чем у здоровых людей [107 ]. На функциональном уровне микробиота БП содержит больше генов, связанных с синтезом ЛПС и системами секреции типа III, а также пониженное количество генов, участвующих в центральном метаболизме [110].Хотя роль кишечной микробиоты в БП еще не установлена, недавняя работа показывает, что микробиота БП может передавать ухудшенные двигательные дефекты мышей с избыточной экспрессией α-синуклеина по сравнению с мышами, колонизированными здоровой контрольной микробиотой [73]. Это говорит о том, что микробиота, связанная с БП, может содержать микробы и функции, которые управляют этим нейродегенеративным заболеванием.
Расстройства настроения и поведения
Тревога
Было показано, что манипулирование микробиотой влияет на нейробиологию и поведение.Мыши, получавшие высокие дозы антибиотиков широкого спектра действия, демонстрируют сниженное тревожное поведение и повышенную исследовательскую активность, что измеряется латентностью, необходимой для схождения с пьедестала, и временем, проведенным в освещенном отсеке [111]. Еще более интригующим является то, что данные свидетельствуют о том, что генетика хозяина может выбирать микробиоту, которая может модулировать тревожность и поведение. Микробиота склонных к тревоге, робких мышей BALB / c могла подавлять исследовательское поведение мышей NIH Swiss Webster, и, наоборот, смелая микробиота Swiss Webster могла усиливать исследовательское поведение при передаче мышам GF BALB / c.Как при лечении антибиотиками, так и при переносе микробиоты не было изменений в кишечных нейротрансмиттерах (серотонин, норадреналин или дофамин) или маркерах воспаления, и сигнал не передавался через блуждающий нерв. Однако усиление исследовательского поведения и снижение тревожности были связаны с увеличением нейротрофического фактора мозга [111], что указывает на то, что микробиота может регулировать биохимию мозга.
Агрессия
Sylvia et al. [112] продемонстрировали, что лечение самцов и самок сибирских хомячков энрофлоксацином, фторхинолоновым антибиотиком широкого спектра действия, не проникающим через гематоэнцефалический барьер, снижает агрессию как у самцов, так и у самок мышей [112].Следует отметить, что самки мышей были более чувствительны к манипуляциям с микробиотой и демонстрировали уменьшение приступов только после одного 7-дневного периода лечения, а поведенческие эффекты сохранялись после прекращения приема антибиотиков, тогда как самцам мышей требовалось два 7-дневных периода лечения, и повышенная агрессия возвращалась после прекращение приема антибиотиков. Сообщалось о половых различиях в микробиоме, и есть доказательства того, что микробиота может регулировать тестостерон [9], гормон, участвующий в агрессивном поведении. Опосредуется ли механизм действия энрофлоксацина измененной передачей сигналов половых гормонов в этой модели, до сих пор неизвестно.
Аутизм
За последние несколько десятилетий в США наблюдался рост случаев аутизма [113], и недавние данные свидетельствуют о том, что кишечная микробиота может играть роль в этом поведенческом расстройстве. Первое понимание пришло из наблюдения, что лечение антибиотиком ванкомицином может частично улучшить поведенческие проблемы у детей с регрессивным аутизмом [114]. Провоспалительные изменения в желудочно-кишечном тракте могут вносить свой вклад в патогенез. У людей с аутизмом чаще встречаются желудочно-кишечные расстройства, включая воспалительные заболевания кишечника [115], а желудочно-кишечные расстройства коррелируют с обострением симптомов [116].Инфекция и воспаление матери во время беременности связаны с повышением риска аутизма. Мышиная модель материнской иммунной активации (MIA) приводит к поведенческим изменениям, совместимым с аутизмом, и была использована для изучения роли кишечной микробиоты в аутизме [117]. У потомства от матерей MIA изменился состав микробиоты, в том числе увеличилось количество семейств Lachnospiraceae, Porphyromonadaceae и Prevotellaceae, а также уменьшилось количество Ruminococcaceae, Erysipelotrichaceae и Alcaligenaceae.Характеризуя функцию желудочно-кишечного тракта, потомство с МИА имеет повышенную кишечную проницаемость, что может позволить дополнительным кишечным или микробным компонентам проникать в кровоток. В соответствии с этой концепцией повышенной проницаемости кишечника, у потомков MIA были изменены метаболиты в сыворотке крови, в том числе полученный из микробов уремический токсин 4-этилфенилсульфат (4-EPS). Введение 4-EPS привело к усилению связанного с тревогой поведения у мышей, рожденных от наивных матерей, что продемонстрировало его роль в модуляции оси кишечник – мозг, хотя не было замечено никаких изменений в других формах поведения, связанных с общительностью.Комменсальная микробиота играет активную роль в поддержании иммунных ответов кишечника. Примечательно, что Bacteroides fragilis , который содержит полисахарид А в своей клеточной стенке, может способствовать развитию Treg-клеток и уменьшать воспаление кишечника [59, 118]. Когда потомство MIA было колонизировано полисахаридным A-положительным штаммом B. fragilis , барьерная функция увеличилась, изменения в составе микробиоты нормализовались, а уровни 4-EPS в сыворотке снизились, что привело к улучшению поведения [117].В целом эти исследования показывают, как дисбаланс в микробиоме, вызванный материнским иммунитетом, может привести к структурным, химическим и поведенческим изменениям у потомства, которые можно исправить, манипулируя микробиотой.
Заключение
Люди эволюционировали вместе с кишечной микробиотой, и эти долгосрочные отношения поддерживаются регулирующими факторами, которые помогают выбрать полезную микробиоту. Двунаправленные иммунные, эндокринные и нервные сигнальные пути устанавливают механизм гомеостатической связи между микробиотой и ЦНС.Взаимодействие между мозгом и кишечной микробиотой играет важную роль в настроении, метаболизме, познании и двигательной функции. Нарушения в системе микробиота – кишечник – мозг могут способствовать возникновению множества заболеваний, включая тревогу, депрессию, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона и аутизм. Лучшее понимание того, какие микробные компоненты прямо и косвенно передают сигнал в мозг, может предоставить новые многообещающие цели для лечения неврологических заболеваний.
Ссылки
1. Отправитель R, Fuchs S, Milo R.Неужели мы действительно в меньшинстве? пересмотр соотношения бактериальных клеток к клеткам-хозяевам у людей. Клетка. 2016; 164 (3): 337–340. DOI: 10.1016 / j.cell.2016.01.013. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2. Цинь Дж., Ли Р., Раес Дж. И др. Каталог микробных генов кишечника человека, созданный путем метагеномного секвенирования. Природа. 2010. 464 (7285): 59–65. DOI: 10,1038 / природа08821. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3. Laukens D, Brinkman BM, Raes J, De Vos M, Vandenabeele P. Неоднородность кишечного микробиома мышей: рекомендации по оптимизации экспериментального дизайна.FEMS Microbiol. Ред. 2016; 40 (1): 117–132. DOI: 10.1093 / femsre / fuv036. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Tremaroli V, Bäckhed F. Функциональные взаимодействия между кишечной микробиотой и метаболизмом хозяина. Природа. 2012. 489 (7415): 242–249. DOI: 10,1038 / природа11552. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Коллинз С.М., Сюретт М., Берцик П. Взаимодействие между кишечной микробиотой и мозгом. Nature Rev Microbiol. 2012; 10 (11): 735–742. DOI: 10,1038 / nrmicro2876. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9.Маркл Дж. Г. М., Франк Д. Н., Мортин-Тот С. и др. Половые различия в микробиоме кишечника управляют гормонально-зависимой регуляцией аутоиммунитета. Наука. 2013. 339 (6123): 1084–1088. DOI: 10.1126 / science.1233521. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Сайин С.И., Вальстрём А., Фелин Дж. И др. Микробиота кишечника регулирует метаболизм желчных кислот за счет снижения уровня тауро-бета-мюрихолевой кислоты, природного антагониста FXR. Cell Metab. 2013. 17 (2): 225–235. DOI: 10.1016 / j.cmet.2013.01.003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11.Хайзер Х.Дж., Тернбо П.Дж. Пришло ли время для метагеномной основы терапии? Наука. 2012. 336 (6086): 1253–1255. DOI: 10.1126 / science.1224396. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14. Вассенаар Т., Паниграхи П. Развивается ли плод в стерильной среде? Lett Appl Microbiol. 2014. 59 (6): 572–579. DOI: 10.1111 / lam.12334. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Фардини Ю., Чунг П., Думм Р., Джоши Н., Хан Ю.В. Передача различных бактерий ротовой полости в плаценту мышей: данные о микробиоме полости рта как потенциальном источнике внутриутробной инфекции.Заражение иммунной. 2010. 78 (4): 1789–1796. DOI: 10.1128 / IAI.01395-09. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Домингес-Белло М.Г., Костелло Е.К., Контрерас М. и др. Способ доставки формирует приобретение и структуру исходной микробиоты в различных средах обитания новорожденных. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2010; 107 (26): 11971–11975. DOI: 10.1073 / pnas.1002601107. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Zeissig S, Blumberg RS. Жизнь в начале: нарушение микробиоты антибиотиками в раннем возрасте и его роль в здоровье и болезнях.Nat Immunol. 2014. 15 (4): 307–310. DOI: 10.1038 / NI.2847. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Кокс Л.М., Яманиши С., Сон Дж. И др. Изменение кишечной микробиоты во время критического периода развития имеет долгосрочные метаболические последствия. Клетка. 2014. 158 (4): 705–721. DOI: 10.1016 / j.cell.2014.05.052. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Чунг Х., Памп С.Дж., Хилл Дж.А. и др. Созревание иммунитета кишечника зависит от колонизации специфической микробиотой хозяина. Клетка. 2012. 149 (7): 1578–1593.DOI: 10.1016 / j.cell.2012.04.037. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Уокер WA. Первоначальная кишечная колонизация у младенца и иммунный гомеостаз. Энн Нутр Метаб. 2013; 63 (s2): 8–15. DOI: 10,1159 / 000354907. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 22. Borre YE, O’Keeffe GW, Clarke G и др. Микробиота и окна нервного развития: последствия для нарушений мозга. Тенденции Мол Мед. 2014. 20 (9): 509–518. DOI: 10.1016 / j.molmed.2014.05.002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23.Стиллинг Р.М., Динан Т.Г., Крайан Дж.Ф. Микробные гены, мозг и поведение – эпигенетическая регуляция оси кишечник-мозг. Гены поведения мозга. 2013. 13 (1): 69–86. DOI: 10.1111 / gbb.12109. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 24. Spor A, Koren O, Ley R. Выявление влияния окружающей среды и генотипа хозяина на микробиом кишечника. Nat Rev Microbiol. 2011; 9 (4): 279–290. DOI: 10,1038 / nrmicro2540. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25. Домбровска, К. и В. Виткевич, Корреляция генетики хозяина и состава кишечного микробиома.Front Microbiol. 2016. 7 (1357). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 26. Ридаура В.К., Фейт Дж. Дж., Рей Ф. Е. и др. Микробиота кишечника близнецов, не согласных с ожирением, модулирует метаболизм у мышей. Наука. 2013; 341 (6150): 1079. DOI: 10.1126 / science.1241214. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. Зоммер Ф., Бэкхед Ф. Микробиота кишечника – хозяева развития и физиологии. Nat Rev Microbiol. 2013; 11: 227. DOI: 10,1038 / nrmicro2974. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 28. Костелло Э., Лаубер С., Хамади М. и др.Изменчивость бактериального сообщества в среде обитания человеческого тела в пространстве и времени. Наука. 2009; 326: 1694–1697. DOI: 10.1126 / science.1177486. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29. Костелло Е.К., Стагаман К., Детлефсен Л., Боханнан Б.Дж., Релман Д.А. Применение экологической теории к пониманию микробиома человека. Наука. 2012. 336 (6086): 1255–1262. DOI: 10.1126 / science.1224203. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 30. Дэвид Л.А., Морис К.Ф., Кармоди Р.Н. и др.Диета быстро и воспроизводимо изменяет микробиом кишечника человека. Природа. 2014. 505 (7484): 559–563. DOI: 10,1038 / природа12820. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32. Леви М., Колодзейчик А.А., Тайс К.А., Элинав Э. Дисбактериоз и иммунная система. Nat Rev Immunol. 2017; 17: 219–232. DOI: 10.1038 / н.р.2017.7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 33. Детлефсен, Л., С. Хусе, М.Л. Согин, Д.А. Релман, Всестороннее воздействие антибиотика на микробиоту кишечника человека, выявленное глубоким секвенированием 16S рРНК.ПЛОС Биол, 2008. 6 (11): с. e280. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 34. Matamoros S, Gras-Leguen C, Le Vacon F, Potel G, de La Cochetiere M-F. Развитие кишечной микробиоты у младенцев и его влияние на здоровье. Trends Microbiol. 2013. 21 (4): 167–173. DOI: 10.1016 / j.tim.2012.12.001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35. Самуэль Б.С., Шайто А., Мотоике Т. и др. Воздействие микробиоты кишечника на ожирение хозяина модулируется короткоцепочечным рецептором, связанным с G-белком, связывающим жирные кислоты, Gpr41. Proc Natl Acad Sci U S A.2008. 105 (43): 16767–16772. DOI: 10.1073 / pnas.0808567105. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 38. Крайан Дж. Ф., Динан Т. Г.. Микроорганизмы, изменяющие сознание: влияние кишечной микробиоты на мозг и поведение. Nat Rev Neurosci. 2012. 13 (10): 701–712. DOI: 10,1038 / номер 3346. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 39. Фостер JA, Neufeld K-AM. Ось кишечник – мозг: как микробиом влияет на тревогу и депрессию. Trends Neurosci. 2013. 36 (5): 305–312. DOI: 10.1016 / j.tins.2013.01.005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 40.Браво Дж. А., Форсайт П., Чу М. В. и др. Проглатывание штамма Lactobacillus регулирует эмоциональное поведение и экспрессию центрального рецептора ГАМК у мыши через блуждающий нерв. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2011; 108 (38): 16050–16055. DOI: 10.1073 / pnas.1102999108. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 41. Берчик П., Парк А.Дж., Синклер Д. и др. Анксиолитический эффект Bifidobacterium longum NCC3001 затрагивает вагусные пути для коммуникации кишечника и мозга. Нейрогастроэнтерол Мотил. 2011. 23 (12): 1132–1139.DOI: 10.1111 / j.1365-2982.2011.01796.x. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 42. Кунце В.А., Мао Ю.К., Ван Б. и др. Lactobacillus reuteri усиливает возбудимость нейронов AH толстой кишки, ингибируя открытие кальций-зависимых калиевых каналов. J Cell Mol Med. 2009. 13 (8b): 2261–2270. DOI: 10.1111 / j.1582-4934.2009.00686.x. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 43. Беллоно Н.В., Байрер-младший, Лейтч Д.Б. и др. Энтерохромаффинные клетки – это хемосенсоры кишечника, которые связаны с сенсорными нервными путями.Клетка. 2017; 170 (1): 185–198. e16. DOI: 10.1016 / j.cell.2017.05.034. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 44. Брайерли С.М., Линден Д.Р. Нейропластичность и дисфункция после желудочно-кишечного воспаления. Нат Рев Гастроэнтерол Гепатол. 2014. 11 (10): 611–627. DOI: 10.1038 / nrgastro.2014.103. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 45. Фаруп П.Г., Руди К., Хестад К. Фекальные короткоцепочечные жирные кислоты – диагностический биомаркер синдрома раздраженного кишечника? БМЦ Гастроэнтерол. 2016; 16 (1): 51. DOI: 10.1186 / s12876-016-0446-z.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 46. Танака К., Бадд М., Эфрон М., Иссельбахер К. Изовалериановая ацидемия: новый генетический дефект метаболизма лейцина. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1966; 56 (1): 236–242. DOI: 10.1073 / pnas.56.1.236. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]47. Фудзинага Ю., Ю. Сугавара и Т. Мацумура. Поглощение нейротоксина ботулина в кишечнике, нейротоксины ботулина, А. Руммель и Т. Бинц, редакторы. 2013, Springer Berlin Heidelberg: Берлин, Гейдельберг.п. 45–59.
48. Браун Н., Десаи С. Детский ботулизм: отчет о болезни и обзор. J Emerg Med. 2013. 45 (6): 842–845. DOI: 10.1016 / j.jemermed.2013.05.017. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 49. Судо Н., Чида Ю., Айба Ю. и др. Послеродовая микробная колонизация программирует систему гипоталамус-гипофиз-надпочечники на стрессовую реакцию у мышей. J Physiol. 2004. 558 (1): 263–275. DOI: 10.1113 / jphysiol.2004.063388. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 50. Вебстер Маркетон, Дж. И Э. Стернберг, Глюкокортикоидный рецептор: новая мишень для токсинов.Vol. 2. 2010. 1357-80. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 51. Reichardt HM, Umland T, Bauer A, Kretz O, Schütz G. Мыши с повышенной дозировкой гена рецептора глюкокортикоидов проявляют повышенную устойчивость к стрессу и эндотоксическому шоку. Mol Cell Biol. 2000. 20 (23): 9009–9017. DOI: 10.1128 / MCB.20.23.9009-9017.2000. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 53. Ичимура А., Хирасава А., Хара Т., Цудзимото Г. Рецепторы свободных жирных кислот действуют как сенсоры питательных веществ, регулируя энергетический гомеостаз. Простагландины Other Lipid Mediat.2009; 89: 82–8. DOI: 10.1016 / j.prostaglandins.2009.05.003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 54. Honda K, Littman DR. Микробиота в адаптивном иммунном гомеостазе и болезнях. Природа. 2016; 535 (7610): 75–84. DOI: 10,1038 / природа18848. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 55. Камада Н., Сео С.-У, Чен Г. Ю., Нуньес Г. Роль кишечной микробиоты в иммунитете и воспалительных заболеваниях. Nat Rev Immunol. 2013. 13 (5): 321–335. DOI: 10.1038 / NRI3430. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 56. Иванов И.И., Атараши К., Манель Н. и др.Индукция кишечных клеток Th27 сегментированными нитчатыми бактериями. Клетка. 2009. 139 (3): 485–498. DOI: 10.1016 / j.cell.2009.09.033. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 57. Иванов, И. и Д. Литтман, На сцену выходят сегментированные нитчатые бактерии. Mucosal Immunol 2010: стр. 209–212. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 58. Атараси К., Тануэ Т., Шима Т. и др. Индукция регуляторных Т-клеток толстой кишки аборигенными видами Clostridium . Наука. 2011. 331 (6015): 337–341. DOI: 10.1126 / наука.1198469. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 59. Раунд JL, Мазманян СК. Индуцируемое развитие Foxp3 + регуляторных Т-клеток комменсальной бактерией кишечной микробиоты. Proc Natl Acad Sci. 2010. 107 (27): 12204–12209. DOI: 10.1073 / pnas.02107. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 61. Робинсон К., Арджент Р.Х., Атертон Дж. Воспалительный и иммунный ответ на инфекцию Helicobacter pylori . Лучшие Практики Рес Клин Гастроэнтерол. 2007. 21 (2): 237–259.DOI: 10.1016 / j.bpg.2007.01.001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]62. Парсо, К. и П. Дж. Сансонетти, Плазмида вирулентности Shigellae: архипелаг островов патогенности ?, Острова патогенности и другие мобильные элементы вирулентности. 1999 г., Американское общество микробиологов. п. 151–165.
63. Капер Дж. Б., Дж. Л. Меллис и Дж. П. Натаро, Острова патогенности и другие мобильные генетические элементы диареи Escherichia coli , острова патогенности и другие мобильные элементы вирулентности.1999 г., Американское общество микробиологов. п. 33-58.
64. Hill KK, Xie G, Foley BT, Smith TJ. Генетическое разнообразие бактерий, продуцирующих нейротоксины ботулина, и их нейротоксинов. Токсикон. 2015; 107 (Часть A): 2–8. DOI: 10.1016 / j.toxicon.2015.09.011. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 66. Луи П., Флинт HJ. Образование пропионата и бутирата микробиотой толстой кишки человека. Environ Microbiol. 2017; 19 (1): 29–41. DOI: 10.1111 / 1462-2920.13589. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 67. Вонг JMW, де Соуза Р., Кендалл CWC, Эмам А., Дженкинс DJA.Здоровье толстой кишки: ферментация и жирные кислоты с короткой цепью. J Clin Gastroenterol. 2006. 40 (3): 235–43. DOI: 10.1097 / 00004836-200603000-00015. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 68. Ко А., Де Ваддер Ф., Ковачева-Датчари П., Бэкхед Ф. От пищевых волокон к физиологии хозяина: короткоцепочечные жирные кислоты как ключевые бактериальные метаболиты. Клетка. 2016; 165 (6): 1332–1345. DOI: 10.1016 / j.cell.2016.05.041. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 69. Луи П., Флинт HJ. Разнообразие, метаболизм и микробная экология бактерий, продуцирующих бутират, из толстой кишки человека.FEMS Microbiol Lett. 2009. 294 (1): 1–8. DOI: 10.1111 / j.1574-6968.2009.01514.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 70. Эрни, Д., A.L.H. de Angelis, D. Jaitin и др., Микробиота хозяина постоянно контролирует созревание и функцию микроглии в ЦНС. Nat Neurosci 2015. 18 (7): p. 965-977. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 71. Чанг П.В., Хао Л., Офферманн С., Меджитов Р. Микробный метаболит бутират регулирует функцию кишечных макрофагов посредством ингибирования гистондеацетилазы. Proc Natl Acad Sci. 2014. 111 (6): 2247–2252.DOI: 10.1073 / pnas.1322269111. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 72. Сингх Н., Гурав А., Шивапракасам С. и др. Активация Gpr109a, рецептора ниацина и бутирата метаболита комменсала, подавляет воспаление толстой кишки и канцерогенез. Иммунитет. 2014. 40 (1): 128–139. DOI: 10.1016 / j.immuni.2013.12.007. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 73. Сэмпсон Т.Р., Дебелиус Дж. В., Трон Т. и др. Микробиота кишечника регулирует двигательный дефицит и нейровоспаление в модели болезни Паркинсона.Клетка. 2016. 167 (6): 1469–1480. e12. DOI: 10.1016 / j.cell.2016.11.018. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 74. Принц М., Приллер Дж. Микроглия и макрофаги мозга в молекулярном возрасте: от происхождения до психоневрологического заболевания. Nat Rev Neurosci. 2014; 15 (5): 300–312. DOI: 10,1038 / номер 3722. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 75. Rothhammer V, Mascanfroni ID, Bunse L, et al. Интерфероны I типа и микробные метаболиты триптофана модулируют активность астроцитов и воспаление ЦНС через арилуглеводородный рецептор.Nat Med. 2016; 22 (6): 586. DOI: 10,1038 / нм 4106. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 76. Ротхаммер V, Кинтана FJ. Экологический контроль аутоиммунного воспаления в центральной нервной системе. Curr Opin Immunol. 2016; 43: 46–53. DOI: 10.1016 / j.coi.2016.09.002. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 77. Мьинт А.М., Ким Ю.К., Веркерк Р. и др. Путь кинуренина при большой депрессии: свидетельства нарушения нейропротекции. J влияет на Disord. 2007. 98 (1): 143–151. DOI: 10.1016 / j.jad.2006.07.013. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 78. Кларк Дж., Гренхэм С., Скалли П. и др. Ось микробиом-кишечник-мозг в раннем возрасте регулирует серотонинергическую систему гиппокампа зависимым от пола образом. Мол Психиатрия. 2013; 18 (6): 666. DOI: 10.1038 / mp.2012.77. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 79. Десбонне Л., Кларк Г., Траплин А. и др. Истощение кишечной микробиоты с раннего подросткового возраста у мышей: последствия для мозга и поведения. Иммунное поведение мозга. 2015; 48: 165–173. DOI: 10.1016 / j.bbi.2015.04.004. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 80. Берер К., Муес М., Кутролос М. и др. Комменсальная микробиота и миелиновый аутоантиген взаимодействуют, вызывая аутоиммунную демиелинизацию. Природа. 2011; 479 (7374): 538. DOI: 10,1038 / природа10554. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 81. Ли Ю.К., Менезес Дж. С., Умесаки Ю., Мазманян СК. Реакция провоспалительных Т-клеток на кишечную микробиоту способствует экспериментальному аутоиммунному энцефаломиелиту. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2011; 108 (Приложение 1): 4615–4622. DOI: 10.1073 / PNAS.1000082107. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 82. Очоа-Репараз Дж., Милькарц Д.В., Дитрио Л.Е. и др. Роль комменсальной микрофлоры кишечника в развитии экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита. J Immunol. 2009. 183 (10): 6041–6050. DOI: 10.4049 / jimmunol.07. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 83. Йокоте Х., Мияке С., Кроксфорд Дж. Л. и др. Зависимое от NKT-клеток улучшение мышиной модели рассеянного склероза путем изменения кишечной флоры. Am J Pathol. 2010. 173 (6): 1714–1723. DOI: 10.2353 / ajpath.2008.080622. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 84. Колпиттс, С.Л., Э.Дж. Каспер, А. Кивер и др., Двунаправленная связь между кишечной микробиотой и заболеванием ЦНС в двухфазной модели рассеянного склероза на мышах. Кишечные микробы, 2017. 137 (5): с. 561-573. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 85. Алонсо А. Использование антибиотиков и риск рассеянного склероза. Am J Epidemiol. 2006. 163 (11): 997–1002. DOI: 10,1093 / AJE / kwj123. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 86. Норгаард М., Нильсен Р. Б., Якобсен Дж. Б. и др.Использование пенициллина и других антибиотиков и риск рассеянного склероза: популяционное исследование случай-контроль. Am J Epidemiol. 2011. 174 (8): 945–948. DOI: 10.1093 / AJE / kwr201. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 87. Рен Дж, Ни Х, Ким М. и др. Аллергия, употребление антибиотиков и рассеянный склероз. Curr Med Res Opin. 2017; 167: 1–6. [Google Scholar] 89. Мияке С., С. Ким, В. Суда и др. Дисбактериоз кишечной микробиоты пациентов с рассеянным склерозом с поразительным истощением видов, принадлежащих к кластерам клостридий XIVa и IV.PLOS ONE, 2015. 10 (9): с. e0137429. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 91. Чен, Дж., Н. Чиа, К. Kalari et al., Пациенты с рассеянным склерозом имеют особую микробиоту кишечника по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы. Sci Rep 2016. 6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 92. ван Пассель, M.W.J., R. Kant, E.G. Зетендал и др., Геном Akkermansia muciniphila , специализированного расщепителя кишечного муцина, и его использование в исследовании кишечных метагеномов. PLOS ONE, 2011. 6 (3): с. e16876. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 93.Эверард А., Белзер С., Геуртс Л. и др. Перекрестное взаимодействие между Akkermansia muciniphila и кишечным эпителием контролирует ожирение, вызванное диетой. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2013; 110 (22): 9066–9071. DOI: 10.1073 / pnas.1219451110. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 94. Дерриен М, Воган Э., Плудж СМ, де Вос ВМ. Akkermansia muciniphila gen. nov., sp. nov., кишечная бактерия, разлагающая муцин человека. Int J Syst Evol Micr. 2004. 54 (5): 1469–1476. DOI: 10.1099 / ijs.0,02873-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 95. Dubourg G, Cornu F, Edouard S и др. Первое выделение Akkermansia muciniphila в образце культуры крови. Clin Microbiol Infect. 2017; 23: 682–683. DOI: 10.1016 / j.cmi.2017.02.031. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 96. Блейс Лекур, П., К. Дюшен, М. Тайлефер и др., Иммуногенные свойства видов архей, обнаруженные в биоаэрозолях. PLOS ONE, 2011. 6 (8): с. e23326. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 97. Верма Р., Верма А. К., Ахуджа В., Пол Дж.Анализ флоры слизистой оболочки в режиме реального времени у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника в Индии. J Clin Microbiol. 2010. 48 (11): 4279–4282. DOI: 10.1128 / JCM.01360-10. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 98. Самуэль Б.С., Хансен Е.Е., Манчестер Дж. К. и др. Геномная и метаболическая адаптация Methanobrevibacter smithii к кишечнику человека. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2007; 104 (25): 10643–10648. DOI: 10.1073 / pnas.0704189104. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 99. Ямабе К., Маэда Х., Кокегучи С. и др.Распространение архей у японских пациентов с пародонтитом и гуморальный иммунный ответ на компоненты. FEMS Microbiol Lett. 2008. 287 (1): 69–75. DOI: 10.1111 / j.1574-6968.2008.01304.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 100. Кришнан Л., Сад С., Патель Г.Б., Спротт Г.Д. Сильная адъювантная активность археосом коррелирует с привлечением и активацией макрофагов и дендритных клеток in vivo. J Immunol. 2001. 166 (3): 1885–1893. DOI: 10.4049 / jimmunol.166.3.1885. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 101.Берер К., Гердес Л.А., Чеканавичуте Э. и др. Микробиота кишечника пациентов с рассеянным склерозом вызывает спонтанный аутоиммунный энцефаломиелит у мышей. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2017; 114 (40): 10719–10724. DOI: 10.1073 / pnas.1711233114. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 102. Чеканавичуте, Э., Б. Б. Ю, Т. Ф. Runia и др., Кишечные бактерии пациентов с рассеянным склерозом модулируют человеческие Т-клетки и усугубляют симптомы на моделях мышей. Proc Natl Acad Sci U S A, 2017: стр. 201711235. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 103.Фазано А., Висанджи Н.П., Лю Л.В., Ланг А.Е., Пфайфер РФ. Дисфункция желудочно-кишечного тракта при болезни Паркинсона. Lancet Neurol. 2015; 14 (6): 625–639. DOI: 10.1016 / S1474-4422 (15) 00007-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 104. Хаузер М.С., Тэнси М.Г. Ось кишечник-мозг: является ли воспаление кишечника скрытой движущей силой патогенеза болезни Паркинсона? NPJ Болезнь Паркинсона. 2017; 3: 1. DOI: 10.1038 / s41531-016-0002-0. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 105. Чен Х., Чжао Э.Дж., Чжан В. и др. Мета-анализ распространенности отдельных немоторных симптомов Паркинсона до и после постановки диагноза.Перевод Neurodegener. 2015; 4 (1): 1. DOI: 10.1186 / 2047-9158-4-1. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 106. Шеннон К.М., Кешаварзян А., Додия Х. Б., Джакате С., Кордовер Дж. Х. Является ли альфа-синуклеин в толстой кишке биомаркером премоторной болезни Паркинсона? Доказательства по 3 случаям. Mov Disord. 2012. 27 (6): 716–719. DOI: 10.1002 / mds.25020. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 107. Унгер М.М., Шпигель Дж., Диллманн К.-У и др. Короткоцепочечные жирные кислоты и микробиота кишечника различаются между пациентами с болезнью Паркинсона и контрольной группой того же возраста.Паркинсонизм, связанный с расстройством. 2016; 32: 66–72. DOI: 10.1016 / j.parkreldis.2016.08.019. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 108. Хасегава, С., С. Гото, Х. Цуджи и др., Дисбактериоз кишечника и снижение уровня сывороточного липополисахарид-связывающего белка при болезни Паркинсона. PLOS ONE, 2015. 10 (11): с. e0142164. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 109. Scheperjans F, Aho V, Pereira PA, et al. Микробиота кишечника связана с болезнью Паркинсона и клиническим фенотипом. Mov Disord. 2015; 30 (3): 350–358. DOI: 10.1002 / mds.26069.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 110. Кешаварзян А., Грин С.Дж., Энген П.А. и др. Бактериальный состав толстой кишки при болезни Паркинсона. Mov Disord. 2015; 30 (10): 1351–1360. DOI: 10.1002 / mds.26307. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 111. Берчик П., Дену Э, Коллинз Дж. И др. Кишечная микробиота влияет на центральные уровни нейротропного фактора мозга и поведение мышей. Гастроэнтерология. 2011; 141 (2): 599–609.e3. DOI: 10.1053 / j.gastro.2011.04.052. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 112.Сильвия К.Е., Джуэлл С.П., Рендон Н.М., Сент-Джон Е.А., Демас Г.Е. Половая модуляция кишечного микробиома и поведения сибирских хомяков. Иммунное поведение мозга. 2017; 60 (Приложение C): 51–62. DOI: 10.1016 / j.bbi.2016.10.023. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 113. Сеть наблюдения за аутизмом и нарушениями развития, 2008 год. Ведущие исследователи. Центры по контролю и профилактике заболеваний. Распространенность расстройств аутистического спектра: сеть мониторинга аутизма и пороков развития, 14 сайтов, США, 2008 г.MMWR Surveill Summ. 2012; 61: 1–19. [PubMed] [Google Scholar] 114. Sandler RH, Finegold SM, Bolte ER и др. Краткосрочная выгода от лечения регрессивного аутизма от перорального ванкомицина. J Child Neurol. 2000. 15 (7): 429–435. DOI: 10.1177 / 088307380001500701. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 115. Кохан, И.С., А. Макмерри, Г. Вебер и др., Бремя сопутствующих заболеваний у детей и молодых людей с расстройствами аутистического спектра. PLOS ONE, 2012. 7 (4): с. e33224. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 116. Адамс Дж. Б., Йохансен Л. Дж., Пауэлл Л. Д., Куиг Д., Рубин Р. А..Желудочно-кишечная флора и состояние желудочно-кишечного тракта у детей с аутизмом – сравнение с типичными детьми и корреляция с тяжестью аутизма. БМЦ Гастроэнтерол. 2011; 11 (1): 22. DOI: 10.1186 / 1471-230X-11-22. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 117. Сяо, E.Y., S.W. McBride, S. Hsien и др., Микробиота модулирует поведенческие и физиологические аномалии, связанные с нарушениями развития нервной системы. Cell, 2013: с. 1451-63. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 118. Мазманян СК, Раунд JL, Каспер DL.Фактор микробного симбиоза предотвращает воспалительные заболевания кишечника. Природа. 2008; 453 (7195): 620. DOI: 10,1038 / природа07008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]| 1A Valley | Dean Fitzpatrick-MAO | ALSCO (1/3) Ben Fox RH | VALVOLINE (2/4) Rob Craft RH | BASF (1/3) Troy Neuerberg |
| 1B Valley | Jeff Harper-MAO | Pacific Office (2/4) Адам Притчетт | WELLS FARGO (1/1) Пол Гоин | Moreton & Co (1/1) Alex Gloeckner |
| 2A Valley | Prestige PFS (1/4) Rich Hyde | Prestige PFS (2/4) Scott Romney | Prestige PFS (3/4) Эрик Беннетт | Prestige PFS (4/4) Стив Варник |
| 3A Valley | Jerry Winder-MAO | DealerSocket (2/4) Sam Drake | CarWars (1/1) Кэсси Броммер RH-L | Ожидание сделки (2/2) Michael Cervantes |
| 3B Valley | John O’Bryan-MAO | AFCU (1/2) Tara Gilmore | DealerSocket (3/4) Chase Cutler | TrueCar (1/2) Darren Day |
| 4A Valley | Michael Van Orden-MAO IT | Pacific Office (1/4) Van Robinson | CDK (1/1) Trevor Stanco | NCS (1/3) John Leavy Left Hand |
| 4B Valley | Лиза Кристенсен-МАО | VALVOLINE (1/4) Сара Филлипс | KPA Craig Downey | McGee Comp (1/2) Bob Poindexter | AUTOZONE (1/3) Chris King |
| 5A Valley | John Jury-MAO RH | WESCO (1/3) Jim Hacker | NiTEO ™ Products (1/1) Джефф Невилс | BASF (2/3) Kimberly Ann Taggart |
| 5B Valley | Pat Kroneberger-MAO RH | COXAUTO (4/7) Tom Maston | Pacific Office (3/4) Sonny O’Grady | iHeart (1/6) Joey Zanetis RH |
| 6A Valley | Pat Nicholes-MAO | VALVOLINE (3/4) Brian Trochim RH | ALSCO (3/3) John Deming | ДИЛЕРТЕР (1/1) Марк Синглтон |
| 6B Valley | Todd Clark-MAO IT RH | LIGHTSTREAM (1/1) Brian Rhees | TECH9 (1/1) Troy Toolson | Kent Auto (1/1) Ed Worden RH |
| 7A Valley | Ray Reilly-MAO RH | Автомобили.com (2/2) Руфус Фрост RH | EFFECTV (2/2) Джефф Брудерер | Джонатан Ван Вагнер-UCO |
| 7B Valley | Rod Rowley-MAO | LOTLINX (1/2) Джейсон Найт | ADESA (1/3) Ларри Медина | AFCU (2/2) Крис Дистефано |
| 8A Valley | TCA (1/6) Kimberlee Reese | Brian Leary-MAO | Drive Pur (1/4) Джейсон Лант | APC (1/1) Крис Пачини |
| 8B Valley | Dan Johnson-MAO | Crus Oil (1/2) Mike Crus | Hunter Eng (1/1) Charlie Bullock | McGee Comp (2/2) Kyler Poindexter |
| 9A Valley | Стив Эннис-MAO | Принятие ACA (3/3) Джейсон Перри | Принятие ACA (2/3) Рэйчел МакСвейн | Принятие ACA 4/4 Майк Рендельман RH |
| 9B Valley | Allen Chery-LFL | Трэвис Джонсон-UCSGroup | ADESA (3/3) Скотт Дрехс RH | Майк Гор-UCS |
| 1A Lakes | Paul Nygaard-MAO | COXAUTO (1/7) Тодд Хант | MACU (1/2) Jade Beckman | DealerSocket (1/4) Даррен Харрис |
| 1B Lakes | Greg Johnson-CHV | COXAUTO (5/7) Nic Serbousek RH | Ish Martinez- QCH | TACITO (4/4) Jessica Morgan RH-L |
| 2A Lakes | Hud Romero-AMT | Todd Hilleboe-LFO | Jarred Black-BTO | TACITO (1/4) Tony Tacito RH |
| 2B Lakes | Casey Cocheran-MAO | BASF (3/3) Tim Brown RH | AUTOZONE (2/3) Rodney Smith | SAFETY KLEEN (1/1) Darren Gatherum |
| 3A Lakes | Девин Шуберт-LVW | Марк МакКлюр-ШО ЛЕВАЯ РУКА | iHeart (2/6) Питер Шерен | Родстер (1/1) Дэн Буксбаум RH |
| 3B Lakes | Дэйв Монтеморано-QCJ RH | Энтони Монтеморано-ALH RH | COXAUTO (7/7) Джо Грейторекс | WESCO (2/3) Джош Кокс |
| 4A Lakes | Saxton (1/4) Дэвид Блейн | VISTA DIRECT (1/1) Gary Javernick | Eli Saba-MNI | MACU (2/2) Jared Wilburn |
| 4B Lakes | LHMRE (1/4) Брэд Холмс | LHMRE (2/4) Brent Tally | LHMRE (3/4) Ди Хансен | LHMRE (4/4) Jeremy Blanck-Okland Const |
| 5A Lakes | Jim Crutcher-MFD RH | Dallas Penrod-TVW RH | Edmunds (1/1) Кори Паттерсон | Trevor Roberts-UTI |
| 5B Lakes | Маршалл Кларк – SCD | Принцип действия (1/1) Кайл Джонсон RH | Стив Эйнсли – ANI RH | ALSCO (2/3) Райан Мэтьюз |
| 6A Lakes | Аарон Мэлоун-NHR | Джон Мэттисон-DCJ | iHeart (6/6) Дерек Чатвин | Сертифицированный хендлинг (1/1) Кертис Уорд |
| 6B Lakes | Jeff Bejarano-DNI RH | Brent Wood-TCR RH | WESCO (3/3) Стив Бэлси | Джош Хендрикс-MAO |
| 7A Lakes | Ray Gunn-MBL | Curtis Grieve-PCD / PCH | TACITO Direct (3/4) Sam TaCito | VALVOLINE (4/4) Ричард Соссаман |
| 7B Lakes | Jon Henson-SLE RH | Jason Rowland-SFO | KSL Bonneville (1/1) Скотт Мердок | Службы безопасности (1/1) Бен Уайзман |
| 8A Lakes | Justin Lombardi-LIT RH | TACITO (2/4) Andy Munro | Bill Stahelin-TCS RH | ADESA (2/3) CJ Lopez RH |
| 8B Lakes | Kasey Webster-MUR | Brandon Rees-UTI | Saxton (4/4) Джесси Кунц | Crus Oil (2/2) Брайан Родерик |
| 9A Lakes | TCA (6/6) Кирк Холт | NCS (2/3) Джейсон Маес | Nation Safe Drivers (1/2) Jac Alvarez RH | Troy Bullard-RCD |
| 9B Lakes | Jim Brown-LEX / LLX | Shelly Allred-MAO | Lesley Lovallo-MAO | Tom Greene-BCD |
| 1A Mountain | MMC (1/4) Стив Старкс | MMC (2/4) Дэвид Смит | MMC (3/4) Майк Ванкиер | MMC (4/4) Кенни Бемент |
| 1B Mountain | TCA (4/6) Майк Пеко | TCA (3/6) Джейсон Браун | LEAVITT GROUP (1/2) Деннис Фрейре RH | LEAVITT GROUP (2/2) Брэндон Джонс |
| 2A Mountain | Phil Pecoraro-SFL | Podium (1/1) Isaac Hernandez | Jason Erickson-BUC RH | DrivePur (4/4) Jestine Salazar |
| 2B Mountain | Johnny Martinez-LMD | Eric Ortega-ACJ | Cars.com (1/2) Бриттани Лаппе | Drive Pur (3/4) Бреннан Коберн |
| 3A Mountain | Брент Ларсен-LLX | Джош Ингрим-DDR | iHeart (3/6) Джаред Кремлачек | Калани Ромни-МАО |
| 3B Mountain | Rick Trinkl-HYN | DealerSocket (4/4) Дэнни Трухильо | Кори Наннеманн-LCD | Cumulus (1/1) Патрик Риди |
| 4A Mountain | Майк Мессина-ADR RH | Модальный (1/1) Тони Седильос | LOTLINX (2/2) Марк Коннер | EPSILON AspenAuto (1/1) Хуан Браво |
| 4B Mountain | Шон Маккиннон, TSD | Билл Брикси, технический директор RH | Сакстон (2/4) Спенсер Бекстед | COXAUTO (2/7) Джош Бест |
| 5A Mountain | Shane Parrish-JSH RH | KSL DIGITAL (2/2) Steve McFarland | COXAUTO (3/7) Cade Rindlfeisch | Ephraim Williams-UCN |
| 5B Mountain | Stacy Barnett-TDR RH | Larry Watts-TCJ RH | Pacific Office (4/4) Дэйв Джонс | NCS (3/3) Кори Дэвис RH |
| 6A Mountain | Thomas Fortune-PFL | Brian Devir – Megaplex | KSL DIGITAL (1/2) Tom Yates | Shawn Munns-MAO |
| 7A Mountain | TCA (2/6) Дерек Бунколл | TCA (5/6) Трэвис Томпсон | Гарантия Alpha (1/1) Джефф Робинсон | Drive Pur (2/4) Джефф Баууис |
| 8A Mountain | KUTV (1/4) Майк Стрингем | KUTV (4/4) Джереми Нильсон | KUTV (2/4) Валери Кунсе | KUTV (3/4) Bryan Call |
| 8B Mountain | Дэйв Ингаллс – BNT | Сакстон (3/4) Джон Меноусек | EFFECTV (1/2) Кен Наил | iHeart (5/6) Джуди Копир |
| 9A Mountain | McCullough Milliorn-SWH | Brian Sweeney-ACD RH | AUTOWEB (1/2) Патрик Уччи отправил клубы | NationSafeDrivers (2/2) Shawn McNamara RH |
| 9B Mountain | Victor Tanori-AVW | Jay Carley-PNX RH | AUTOZONE (3/3) Doug Barrett | iHeart (4/6) Deb Mager |
| Озера в долину | Долину в горы | Горы в озера | ОБНОВЛЕНО: 09. |