Пиран химия: ХиМиК.ru – ПИРАНЫ – Химическая энциклопедия

3-(бензилокси)-6-метил-N-(3-(2-метил-1H-имидазол-4-ил)бензил)-4-оксо-4H-пиран-2-карбоксамид (BPCAR-89)

Производное карбоксамида BPCAR-89 получали по общей методике с использованием соединения амина AM-2 (0,107 г, 0,57 ммоль, 1,5 экв.). Очистка неочищенного продукта с использованием колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием петролейным эфиром: раствором в этилацетате, 1:1, давала карбоксамидный продукт 9.0015 BPCAR-89 в виде белого твердого вещества. Выход: 38%, ¹ H ЯМР (300 МГц, ацетон-d ₆ ) δ (м.д.): 8,41 (1H, шир.с, NHCH ₂ ), 7,82 (1H, с, C2′-H), 7,70 (1H, д, J = 12,00 Гц, C4′-H), 7,23–7,40 (7H, м, 5H:OCH ₂ -C ₆ H ₅ ; 2H: C5′ H и C6′-H), 7,18 (1H, д, J = 12,00 Гц, C5″-H), 6,28 (1H, с, C5-H), 5,30 (2H, с, OC H ₂ -C ₆ H ₅ ), 4,50 (2H, д, J = 6,00 Гц, NHC H ₂ -C ₆ H ₄ ), 2,40 (3H, с, CH ₃ ), 2,24 (3H, с, CH 3 _{0 ).}

N-(3-(1H-пиррол-1-ил)бензил)-3-(бензилокси)-6-метил-4-оксо-4H-пиран-2-карбоксамид (BPCAR-142)

Производное карбоксамида BPCAR-142 получали в соответствии с общей методикой с использованием соединения амина AM-3 (98,2 мг, 0,57 ммоль, 1,5 экв.). Очистка неочищенного продукта с использованием колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием петролейным эфиром: раствором в этилацетате, 1:1, давала карбоксамидный продукт 9.0015 BPCAR-142 в виде белого твердого вещества. Выход: 48%, ¹ H ЯМР (300 МГц, CDCl ₃ ) δ (м.д.): 8,12 (1H, т, J = 8,00 Гц, NHCH ₂ ), 7,16–7,38 (8H, м , 5H: OCH ₂ C ₆ H ₅ ; 3H: C2′-H, C4′-H и C5′-H), 7,01–7,08 (3H, м, 2H: C2″-H, C5 ″-H; 1H: C6′-H), 6,36 (2H, т, Дж = 3,00 Гц, C3″-H, C4″-H), 6,25 (1H, S, C5-H), 5,32 (2H , с, ОС H ₂ C ₆ H ₅ ), 4,46 (2H, д, J = 8,30 Гц, NHC H ₂ C ₆ H ₄ ), 2,35 (3H, с, 6-CH ₃ ).

Общая методика синтеза производных 3-гидрокси-6-метил-N-(замещенного бензил)-4-оксо-4H-пиран-2-карбоксамида, HPCAR

40 мг каждого из желаемых производных BPCAR растворяли в сухом дихлорметане (3 мл) и продували азотом. Затем реакционную смесь охлаждали до температуры от 0 до -5°C на бане с соленым льдом и через шприц медленно по каплям добавляли 1 М раствор трибромида бора в дихлорметане (3 экв.). Реакционной смеси давали возможность перемешиваться при комнатной температуре, и ход реакции контролировали с помощью ТСХ. Реакция завершалась почти через 3 часа. Избыток BBr ₃ удаляли в конце реакции добавлением холодного метанола (5 мл) к реакционной смеси при 0°C и оставляли перемешиваться на полчаса. Смесь концентрировали досуха в вакууме, остаток несколько раз растворяли в метаноле и упаривали. Этот остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с получением конечного чистого продукта (Ma and Hider, 2015; Sirous et al., 2019).

N-(3-Фтор-5-(пиридин-2-ил)бензил)-3-гидрокси-6-метил-4-оксо-4H-пиран-2-карбоксамид (HPCAR-28)

Соединение HPCAR-28 получали по общей методике дебензилирования, исходя из соединения BPCAR-28 (40 мг, 0,09 ммоль, 1 экв. ) и 1 М раствора трибромида бора в CH ₂ Cl ₂ (46 мкл, 0,27 ммоль, 3 экв.). Очистка с использованием колоночной флэш-хроматографии (элюент: дихлорметан: метанол; 80:20 по объему) давала белое твердое вещество в качестве конечного продукта HPCAR-28 . Выход: 71%, ¹ H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d ₆ ) δ (м.д.): 8,60 (1H, д, J = 5,5 Гц, C6′-H), 8,12 (1H, шир.с, NHCH ₂ ), 7,74 (1H, д, J = 5,5 Гц, Ar: C4-H), 7,62 (2H, с , Ar: C2-H и C6-H), 7,12–7,34 (1H, ш., C4′-H), 7,00–7,13 (2H, м, C3′-H и C5′-H), 6,22 (1H, с , C5-H), 4,34 (2H, д, J = 8,00 Гц, NHC H ₂ -C ₆ H ₄ ), 2,34 (3H, с, 6-CH _{3 8 . ¹³ C ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 173,55 (4-C=O), 164,84 (CONH), 162,72 (C-3), 162,48 (Ar: C 3′ -F, д, ¹ J C−F : 220,4 Гц), 152,15 (Ar), 147,39 (Ar), 144,05 (C-2), 143,86 (Ar), 136,14 (C-6), 132,32 (Ar), 132,12 (Ar), 124,00 (Ar), 123,09 (Ar), 122,28 (Ar), 116,60 (Ar), 114,11 (Ar), 108,63 (C-5), 42,04 (NHCH 2 ), 19,31 (6-CH 3 ). ESI-MS (+) m/z (%): 355,3 [M+H] ⁺ (100).}

3-Гидрокси-6-метил-N-(3-(2-метил-1H-имидазол-4-ил)бензил)-4-оксо-4H-пиран-2 карбоксамид (HPCAR-89)

Соединение HPCAR-89 был приготовлен в соответствии с общей процедурой, описанной выше, исходя из соединения 9.0015 BPCAR-89 (40 мг, 0,09 ммоль, 1 экв.) и 1 М раствор трибромида бора в CH ₂ Cl ₂ (46 мкл, 0,27 ммоль, 3 экв.). Очистка с использованием колоночной флэш-хроматографии (элюент: дихлорметан:метанол; 80:20 по объему) давала белое твердое вещество в качестве конечного продукта HPCAR-89 . Выход: 82%, ¹ H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d ₆ ) δ (м.д.): 11,80 (1H, шир.с, NH имидазольного кольца), 10,63 (1H, шир.с, NHCH ₂ ), 7,60 (1H, с, C2′-H), 7,58 (1H, д, Дж = 12,00 Гц, C4′-H), 7,38 (1H, с, C5″-H), 7,20 (1H, т, J = 12,00 Гц, C5′-H), 7,05 (1H, д, J = 12,00 Гц, C6′-H), 6,20 (1H, с, C5-H), 4,40 (2H, д, J = 6,00 Гц, NHC H ₂ -C ₆ H ₄ ), 2,24 (6H, с, CH ₃ -a и CH ₃ -b). ¹³ C ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 173,53 (4-C=O), 164,78 (CONH), 162,72 (C-3), 156,60 (C ₃ H ₄ N ₂ : C2), 151,02 (C ₃ H ₄ N ₂ : C5), 147,44 (C-2), 142,54 (Ar), 136,14 (C-6), 134,64 (Ar), 1290,47 (Ar), 128,30 (Ar), 125,52 (Ar), 123,14 (C ₃ H ₄ N ₂ : C4), 117,21 (Ar), 112,65 (C-5), 41,53 (NHCH ₂ ), 19,30 (6-СН ₃ ), 16,60 (СН ₃ -С ₃ Н ₄ Н ₂ ). ESI-MS (+) m/z (%): 340,1 [M+H] ⁺ (100).

N-(3-(1H-пиррол-1-ил)бензил)-3-гидрокси-6-метил-4-оксо-4H-пиран-2-карбоксамид (HPCAR-142)

Соединение HPCAR-142 готовили по общей методике, исходя из соединения 9.0015 BPCAR-142 (40 мг, 0,096 ммоль, 1 экв.) и 1 М раствор трибромида бора в CH ₂ Cl ₂ (49 мкл, 0,288 ммоль, 3 экв.). Очистка с использованием колоночной флэш-хроматографии (элюент: дихлорметан:метанол; 80:20 по объему) давала белое твердое вещество в качестве конечного продукта HPCAR-142 . Выход: 86%, ¹ H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d ₆ ) δ (м.д.): 10,30 (1H, шир.с, NHCH ₂ ), 7,2–7,56 (4H, м, C2′-H , C4′-H, C5′-H, C6′-H), 7,0–7,20 (2H, м, C2″-H, C5″-H), 6,23 (2H, д, J = 7,50 Гц, C3″-H, C4″-H), 6,18 (1H, с, C5-H), 4,50 (2H, д, J = 7,00 Гц, NHC H ₂ ) , 2,30 (3Н, с, 6-СН ₃ ). ¹³ C ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 173,55 (4-C=O), 164,79 (CONH), 162,72 (C-3), 147,51 (C-2), 142,52 (Ar), 136,19 ( C-6), 135,31 (Ar), 128,90 (Ar), 124,37 (Ar), 120,05 (C ₄ H ₄ N: C2, C5), 119,30 (Ar), 117,43 (Ar), 112,67 (C -5), 108,77 (C ₄ H ₄ N: C3, C4), 41,96 (NHCH ₂ ), 20,65 (6-СН ₃ ). ESI-MS (+) m/z (%): 324,9 [M+H] ⁺ (30), 346,7 [M+Na] ⁺ (100).

Биологическая оценка

Анализы интегразы

Реакции ферментативной интеграции проводили, как описано ранее, с небольшими изменениями (Debyser et al. , 2001; Christ et al., 2011). Для определения чувствительности фермента ИН ВИЧ-1 к различным соединениям был использован твердофазный иммуноферментный анализ (ИФА), адаптированный из Hwang et al. был использован (Hwang et al., 2000). В анализе общей интеграции используется олигонуклеотидный субстрат, для которого один олигонуклеотид (5′-ACTGCTAGAGATTTTCCACACTGACTAAAAGGGTC-3′) помечен биотином на 3′-конце, а другой олигонуклеотид (5′-GACCCTTTTAGTCAGTGTGGAAAATCTCTAGCAGT-3′) помечен дигоксигенином на 5′-конце. ‘ конец. Для анализа переноса цепи использовали предварительно расщепленный олигонуклеотидный субстрат (у второго олигонуклеотида отсутствует GT [подчеркнуто] на 3’-конце). Фермент ИН разводили в 750 мМ NaCl, 10 мМ Трис (pH: 7,6), 10% глицерина и 1 мМ β-меркаптоэтанола. Для проведения реакции в конечный реакционный объем 40 мкл, содержащий 10 мМ MgCl 9 , добавляли 4 мкл разбавленной ИН (что соответствует концентрации 1,6 мкМ) и 4 мкл отожженных олигонуклеотидов (7 нМ).0007 2 , 5 мМ дитиотреитола, 20 мМ HEPES (pH 7,5), 5% полиэтиленгликоля и 15% диметилсульфоксида. Таким образом, конечная концентрация IN в этом анализе составляла 160 нМ. Реакцию проводили в течение 1 ч при 37°С. Продукты реакции денатурировали 30 мМ NaOH и выявляли с помощью ИФА на планшетах, покрытых авидином. Для определения влияния соединений на активность 3′-процессинга был проведен классический анализ расщепления с обнаружением продуктов с помощью денатурирующего гель-электрофореза, как описано ранее (Debyser et al., 2001; Christ et al., 2011). Вкратце, 0,2 пмоль радиоактивно меченого олигонуклеотидного субстрата (INT1, ³² P-5′ TGTGGAAAATCTCTAGCAGT3′; INT2, 5’ACTGCTAGATTTTCCACA 3′) и 10 нмоль ИН в конечном объеме 10 мкл инкубировали 1 ч при 37°С. Конечная реакционная смесь содержала 20 мМ HEPES (рН 7,5), 5 мМ дитиотреитола (ДТТ), 10 мМ MgCl ₂ , 0,5% (об./об.) полиэтиленгликоля 8000, 15% ДМСО. ИН предварительно разводили в 750 мМ NaCl, 10 мМ Трис (pH 7,6), 10% глицерина и 1 мМ β-меркаптоэтанола. Реакции останавливали добавлением загрузочного формамидного буфера (95% формамида, 0,1% ксиленцианола, 0,1% ксиленцианола, 0,1% бромфенолового синего и 0,1% додецилсульфата натрия). Образцы наносили на 15% денатурирующий гель полиакриламид/мочевина. Степень 3′-процессинга или переноса нити ДНК основывалась на измерении соответствующих количеств -2-полос или продуктов переноса нити по отношению к интенсивности общей радиоактивности, присутствующей в дорожке. Эти данные были получены с использованием программного обеспечения OptiQuant Acquisition and Analysis (Perkin Elmer Corporate, Fremont, CA).

Ингибирующее действие противовирусных препаратов на ВИЧ-индуцированный цитопатический эффект (ЦПЭ) в культуре клеток лимфоцитов МТ-4 человека определяли с помощью анализа МТ-4/МТТ (Пауэлс и др., 1988). Этот анализ основан на восстановлении окрашенного в желтый цвет 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолия бромида (МТТ) митохондриальной дегидрогеназой метаболически активных клеток до синего производного формазана, который может быть измеряют спектрофотометрически. Инфицирующую дозу 50% клеточной культуры штаммов ВИЧ определяли путем титрования исходного вируса с использованием клеток МТ-4. Для определения лекарственной чувствительности клетки МТ-4 инфицировали 100–300 50% инфекционными дозами клеточных культур штаммов ВИЧ в присутствии 5-кратных серийных разведений противовирусных препаратов. Концентрация соединения, обеспечивающая 50% защиту от CPE ВИЧ, определяется как 50% эффективная концентрация (EC ₅₀ ). Параллельно также определяли концентрацию соединения, разрушающего 50% клеток МТ-4, которую определяют как 50% цитотоксическую концентрацию (CC ₅₀ ).

Результаты и обсуждение

Основная цель настоящего исследования состоит в том, чтобы идентифицировать новые химические соединения, полученные из каркаса HPCAR, в качестве новых и полезных хитовых соединений, таких как INI ВИЧ-1. Соответственно, интегрированный вычислительный протокол, основанный на протоколе проектирования комбинаторной библиотеки, предсказании физико-химических свойств, расчетах молекулярной стыковки и моделировании МД, был разработан в подходе пошаговой фильтрации (рис. 3). Идентифицированные хитовые соединения были синтезированы и подвергнуты биологической оценке для проверки предлагаемых in silico стратегия.

Генерация комбинаторных совпадений с использованием CombiGlide

В качестве первого шага разработанного in silico протокола производные HPCAR с n = 1 или 2 (рис. 2, 3) были отправлены в программное обеспечение CombiGlide в качестве инструмента комбинаторной стыковки. В каждом случае применялся комбинаторный виртуальный скрининг для замены ароматических групп исходного ядра с применением метода перескока боковой цепи. Подготовленные наборы аминных фрагментов, имеющиеся в библиотеке реагентов, использовали для замены исходных заместителей в каждой определенной точке присоединения (рис. 3). Вариация ароматической группы привела к созданию комбинаторной библиотеки из более чем 37 000 хитовых соединений для каждой изученной молекулы, содержащей ядро. Соединения из каждой новой комбинаторной библиотеки были отсортированы по значениям GlideScore. Рассматривались только производные со значениями баллов ниже -6,0 ккал/моль. Отобранные молекулы были дополнительно проанализированы путем визуального осмотра, чтобы найти соединения с подходящим способом связывания в соответствии с ключевыми взаимодействиями, обнаруженными для INI ВИЧ-1. Из этого первого фильтра для следующего этапа было выбрано 1803 комбинаторных соединения.

Прогнозирование молекулярных свойств

Одной из основных целей разработки лекарств является идентификация инновационных низкомолекулярных каркасов, демонстрирующих высокую эффективность и селективность в отношении желаемой мишени наряду с удовлетворительным профилем ADME-T. Таким образом, второй фильтр в рабочем процессе скрининга заключался в прогнозировании свойств ADME-T и лекарственного поведения вышеупомянутых 1803 соединений с использованием программного обеспечения QikProp. Этот этап был выполнен для выбора молекул, обладающих удовлетворительной прогнозируемой мембранной проницаемостью (модели QPPCaco-2 и QPPMDCK > 100), подходящей липофильностью (QPlogP), включая способность преодолевать гематоэнцефалический барьер и свойствами лекарственного сходства в соответствии с правилом пяти Липински. Возможное взаимодействие с h ERG K Канал ⁺ (QPlog-HERG) был еще одним ключевым параметром, рассматриваемым на этом этапе фильтрации. Было предсказано, что 146 из 1803 соединений будут иметь фармакокинетические свойства в соответствующем диапазоне. Более того, полученные соединения были отфильтрованы на предмет их поведения как PAINS с использованием инструмента FAF-Drugs4. Среди 146 соединений только две молекулы содержат субструктурные особенности, которые отмечают их как «часто встречающихся» при высокопроизводительном скрининге. Наконец, 144 кандидата прошли этот этап отбора и были отобраны для следующего этапа. Список этих лучших кандидатов с улучшенными свойствами ADMET был представлен в таблице S1.

Моделирование квантовой поляризованной стыковки лиганда

Полученные 144 молекулы потенциального попадания были дополнительно проанализированы с помощью вычислений QPLD, чтобы гарантировать более точное предсказание их режима связывания с активным сайтом ИН ВИЧ-1. Этот протокол стыковки может обеспечить более точную обработку электронных взаимодействий, особенно в активном центре металлопротеинов, что приведет к повышению точности результатов стыковки (Cho et al., 2005; Illingworth et al., 2008; Paolino et al., 2018). ). На этом этапе потенциальные ингибиторы были выбраны на основе их более низкого XP GlideScore и способности участвовать в критических взаимодействиях в активном сайте ИН ВИЧ-1. В итоге было идентифицировано в общей сложности 76 кандидатов на попадание с благоприятными значениями XP GlideScore (таблица S2). Как указано в Таблице S2, 76 выбранных хитовых молекул показали значения XP GlideScore <-6 ккал/моль (значения отсекающих фильтров для 9Исследования 0039 in silico были выбраны с учетом значений, найденных для эталонных соединений RLT, EVG и DTG ). Подробный анализ результатов QPLD показал, что эти соединения принимают приемлемый режим межфазного связывания, аналогичный тому, который обнаружен для одобренных INI ВИЧ-1, а именно RLT, EVG и DTG (Ростами и др. , 2015; Сироус и др.). ., 2015, 2019). В соответствии с моделями стыковки производных HP, о которых сообщалось ранее (Sirous et al., 2019), такая же картина взаимодействия была обнаружена для наилучшего положения стыковки всех выбранных хитовых молекул в активном сайте ИН ВИЧ-1. В этом контексте комбинаторные хиты прекрасно заполнили интерфейс ДНК/ИН с донорной кислородной триадой МБГ, взаимодействующей с обоими ионами Mg ²⁺ через бис-бидентатный способ хелатирования. Эта ориентация позволяет ароматической боковой цепи молекулы находиться в гидрофобном кармане рядом с активным центром, образованным замещением терминального аденозина на 3′-конце вирусной ДНК. В результате концевая ароматическая часть лигандов участвует во взаимодействиях π-π стэкинга с нуклеозидами вирусной ДНК, DC ₁₆ и DG ₄ , и благоприятные гидрофобные контакты с аминокислотными остатками каталитической петли, Pro ₁₄₅ , Gln ₁₄₆ и Gly ₁₄₉ . В частности, Pro ₁₄₅ и Gln ₁₄₆ непосредственно участвуют в разделении цепей вирусной ДНК при реакции ST. Это может уменьшить подвижность каталитической петли и, таким образом, физически препятствовать связыванию ДНК хозяина (Dirac and Kjems, 2001; Dolan et al., 2009). В ряде случаев дальнейшая стабилизация лиганда в активном центре осуществлялась за счет Н-связей с Asn 9.0007 117 , Pro ₁₄₅ , Gln ₁₄₆ , Glu ₁₅₂ , а также остатки нуклеозидов DG ₄ , DC ₁₆ 0 , 70 DA 90 . Например, HPCAR-40 вступает во взаимодействие с водородными связями с Asn ₁₁₇ и Glu ₁₅₂ , а HPCAR-144 образует водородные связи с Gln ₁₄₆ и Glu ₁₅₂ . Кроме того, в большинстве моделей стыковки положение 4-пиранового ядра лигандов было удобно расположено для установления сильных гидрофобных взаимодействий, таких как π-π-стэкинг с 3′-дезоксиаденозином A ₁₇ (таблица S2).

Приоритизация соединений-попаданий на основе относительной энергии связывания лиганда

Хотя хорошо известно, что расчеты стыковки очень успешны в определении надежного положения лиганда в сайте связывания белка, они часто не позволяют ранжировать соединения в зависимости от их аффинности связывания. Эта плохая корреляция может быть связана с серьезными аппроксимациями и упрощениями, используемыми оценочными функциями различных инструментов стыковки. Оценочные функции, такие как GlideScore, не учитывают некоторые важные термодинамические факторы при расчете энергии связывания лиганда, такие как термины энергии сольватации белка и лиганда (Pearlman and Charifson, 2001; Taylor et al., 2002). Таким образом, на следующем этапе нашего вычислительного рабочего процесса были проведены расчеты относительной энергии связывания лиганда с использованием метода повторной оценки MM-GBSA для наилучшей закрепленной позы лигандов, полученной в результате ранее описанного моделирования стыковки. Этот подход может предложить более надежные критерии измерения для приоритизации проверенных INI ВИЧ-1 для химического синтеза и биологических оценок в качестве INI ВИЧ-1 (Huang et al., 2006). Подсчет с использованием MM-GBSA приводит к незначительным изменениям конформаций лиганда в пределах рецепторного сайта. Эти изменения являются результатом минимизации лиганда в окружении рецептора и последующей стабилизации комплекса рецептор-лиганд. Предполагаемые значения энергии связывания <-25 ккал/моль учитывались для получения окончательного набора комбинаторных совпадений. Окончательное ранжирование лигандов на этом этапе рабочего процесса скрининга привело к идентификации 40 лучших соединений в качестве новых INI ВИЧ-1, обладающих соответствующей аффинностью связывания с активным сайтом IN ВИЧ-1. Строение этих соединений представлено в табл. 2. Рассчитанное значение ΔG _bind окончательно выбранных попаданий вместе с их вкладами в общую энергию связывания от различных компонентов энергии приведены в таблице S3.

Таблица 2 . Химические структуры 40 лучших комбинаторных совпадений, определенных в конце рабочего процесса вычислительного скрининга, применяемого в настоящем исследовании.

Поскольку проверенные хитовые молекулы имеют один и тот же MBG, основные различия в значениях энергии связывания лиганда между этими ингибиторами могут быть непосредственно связаны с гидрофобными ароматическими фрагментами, характеризующимися значительным химическим разнообразием, включая бициклические и трициклические структуры. Изучение энергетических составляющих в таблице S3 показало, что все выбранные лиганды показали высокие значения энергии взаимодействия Ван-дер-Ваальса (ΔG _bindVdW значения), вносящие вклад в энергию связывания лиганда, что подчеркивает критическую важность гидрофобных взаимодействий в стабильности комплексов лиганд-белок.

Проверка рабочего процесса вычислительного скрининга

Для проверки разработанного вычислительного протокола были выбраны три соединения ( HPCAR-28, HPCAR-89 и HPCAR-142 в таблице 2) из ​​окончательного набора из 40 подходящих кандидатов. и синтезированные. Выбор был выполнен с учетом благоприятных вычислительных оценок, способов связывания, структурных различий и синтетической доступности. Наилучшие закрепленные позы вместе с подробным описанием взаимодействия этих репрезентативных соединений с активным центром ИН ВИЧ-1 показаны на рисунке 4.9.0013

Рисунок 4 . (Слева) Режимы привязки HPCAR-28 (фиолетовые палочки, A ), HPCAR-89 (голубые палочки, B ) и HPCAR-142 (желтые палочки, C ) в активный сайт смоделированного ИН ВИЧ-1, обнаруженный методом QPLD. Сплошная ленточная модель показывает основу смоделированного ВИЧ-ИН, а ключевые аминокислоты сайта связывания показаны линиями. Два иона Mg ²⁺ показаны фиолетовыми сферами, а нити вирусной ДНК — оранжевыми. Координационные связи водорода и металла представлены пунктирными линиями. Эти цифры были подготовлены с использованием PyMOL. (Справа) Диаграммы взаимодействия лигандов для выбранных соединений. Эти рисунки были подготовлены с помощью Maestro.

Соединения смогли установить бис-бидентатное хелатирование ионов Mg ²⁺ , сильные гидрофобные взаимодействия (укладки π-π) с нуклеотидом DC ₁₆ и Pro ₁₄₅ . Интересно, что соединения HPCAR-28 и HPCAR-89 были способны образовывать Н-связи с DG ₄ , которые могут дополнительно стабилизировать режим связывания по сравнению с HPCAR-142 . Более того, атом фтора HPCAR-28 может гарантировать дополнительные взаимодействия в сайте связывания с Pro 9. 0007 145 и боковые цепи Glu ₁₅₂ . Этот немного отличающийся характер взаимодействий также подчеркивается различиями в оценках стыковки и значениях ΔG _{связывания} ( HPCAR-28 GlideScore -7,980 ккал/моль и ΔG _{связывания} -34,102 ккал/моль; HPCAR-89 GlideScore -6,648 ккал/моль и ΔG _{связывают} -26,777 ккал/моль, HPCAR-142 -6,622 ккал/моль и ΔG _{связывают} -25,759 ккал/моль, как указано в таблицах S2, S3). В целом in silico анализ показал, что HPCAR-28 и HPCAR-89 могут лучше взаимодействовать с активным центром ВИЧ ИН по сравнению с HPCAR-142 .

Что касается изучения способов связывания наших производных, в нашем предыдущем исследовании (Sirous et al., 2019) мы обсуждали мутацию Tyr ₁₄₃ , которая придает устойчивость к RLT . В частности, RLT установил взаимодействие с Tyr ₁₄₃ посредством его оксадиазольного фрагмента как в бинарных комплексах PFV-IN, так и в смоделированных комплексах HIV-1 IN. Интересно, что наши наиболее многообещающие производные не имеют фрагмента, который может взаимодействовать с этим остатком (т.е. оксадиазола в RLT ). Кроме того, в этом исследовании мы также исследовали две дополнительные мутации, которые могут придавать устойчивость к лекарствам, включая RLT и DTG , Gln ₁₄₈ His и Gly ₁₄₀ Ser. Анализ in silico , показанный на рисунке S1, показал наложение режима связывания RLT, DTG и HPCAR-28 в активном сайте ВИЧ-1 IN. Примечательно, что единственный способ связывания, на который могут сильно влиять эти остатки (Tyr ₁₄₃ , Gln ₁₄₈ и Gly ₁₄₀ ) является одним из RLT. DTG может незначительно взаимодействовать с указанными остатками, в то время как HPCAR-28 в значительной степени удален от остатков, отвечающих за устойчивость (расстояние от Me HPCAR-28 до Tyr ₁₄₃ более 5 Å, до Gln _{). 148} более 9 Å, до Gly ₁₄₀ более 10 Å; измерено с помощью измерительного инструмента, доступного в PyMOL). Примечательно, что наши производные HPCAR ( HPCAR-28 и HPCAR-89 ) могут дополнительно нацеливаться на нуклеотиды DC16 и DG4 (рис. 4). Этот анализ полностью согласуется с экспериментальными данными, показывающими резкое снижение аффинности RLT к мутантному IN ВИЧ-1 и меньшее снижение аффинности DTG . Следовательно, предполагалось, что возможные мутации остатков Tyr ₁₄₃ , Gln ₁₄₈ и Gly ₁₄₀ не могли повлиять на связывание производных HPCAR с ИН.

Исследования методом молекулярной динамики

Для того, чтобы лучше понять поведение репрезентативных соединений в ферменте HIV-IN для получения более надежных результатов о взаимодействиях HPCAR-28, HPCAR-89 и HPCAR-142 с HIV-IN, мы выполнили моделирование MD, начиная с закрепленных поз, показанных на рисунке 5 (дополнительные сведения см. в разделе «Экспериментальный раздел»).

Рисунок 5 . СКО комплексов HPCAR-28 /ВИЧ В (А), HPCAR-89 /ВИЧ В (Б), HPCAR-142 /ВИЧ В (В) (СКО белка в линии, образованной синими кружками; СКО лиганда в линии, образованной красными кружками). СКО рассчитывали между конечной конформацией и начальной конформацией через 100 нс моделирования МД.

Три INI достигли общей стабильности примерно через 20 нс. Мы заметили, что схема взаимодействия, показанная расчетами докинга, обычно сохраняется во время МД, что подтверждает HPCAR-28 и HPCAR-89 как более сильнодействующие потенциальные INI по сравнению с соединением HPCAR-142 . Соответственно, три соединения сохраняли координационную связь с ионами Mg ²⁺ во время моделирования, а также гидрофобные взаимодействия с DC ₁₆ и DA ₁₇ . Мы также наблюдали, что HPCAR-28 и HPCAR-89 были способны устанавливать и поддерживать дальнейшие контакты в сайте связывания по отношению к соединению 9. 0015 HPCAR-142 . Фактически, присутствие азота в группе R ₁ , как и в HPCAR-28 и HPCAR-89 , позволило молекулам стабилизировать свой режим связывания путем образования дополнительных Н-связей с ДНК во время моделирования. Вкратце, анализ вычислительных исследований позволил предложить HPCAR-28 и HPCAR-89 в качестве более эффективных ИНИ по отношению к соединению HPCAR-142 .

Таким образом, комбинируя различные вычислительные методы для оценки аффинности соединений к сайту связывания ИН ВИЧ, мы получили более полную в протоколе silico , повышающем вероятность идентификации и выбора соединений с соответствующим сродством к выбранному сайту связывания (Brogi et al., 2009). Соответственно, представленный рабочий процесс скрининга позволил выбрать новые потенциальные INI ВИЧ-1 на основе каркаса HPCAR с улучшенным прогнозируемым фармакологическим профилем. Принимая во внимание также синтетическую осуществимость, три репрезентативных кандидата на попадание были затем выбраны для синтеза, а затем биологически оценены для проверки применяемого вычислительного подхода.

Химия

В этом исследовании в качестве ключевого промежуточного материала для получения три выбранных хитовых соединения. Таким образом, это промежуточное соединение было впервые синтезировано из коммерчески доступной койевой кислоты в соответствии с процедурой синтеза, ранее применявшейся в нашей лаборатории (Sirous et al., 2019). С другой стороны, были разработаны три различных способа синтеза для получения фрагментов амина, необходимых для присоединения желаемого гидрофобного остова к БПЦА . Методологии, принятые для синтеза аминовых соединений AM-(1-3) , показаны на рисунках 6–9 соответственно.

Рисунок 6 . Процедура, примененная для синтеза фрагмента амина AM-1 . Реагенты и условия: (a) Pd(OAc) ₂ , PPh ₃ , K ₂ CO ₃ , диоксан/вода, 24 ч дефлегмации; (б) NaBH ₄ , NiCl ₂ (сухой), сухой этанол, 25°C.

Рисунок 7 . Процедура, применяемая для синтеза фрагмента амина AM-2 . Реагенты и условия: (а) Br ₂ , хлороформ, 0–25°C; (b) Na ₂ SO ₃ , этанол/вода, кипятить с обратным холодильником 48 ч; (c) Pd(OAc) ₂ , PPh ₃ , K ₂ CO ₃ , диоксан/вода, кипячение 24 ч (d) NaBH ₄ , NiCl ₂ (сухой), этанол (сухой) , 25°С.

Рисунок 8 . Методика синтеза фрагмента амина АМ-3 . Реагенты и условия: (а) 5 N HCl, диоксан, 30 мин кипячения с обратным холодильником; (б) NaBH ₄ , NiCl ₂ (сухой), сухой этанол, 25°C.

Рисунок 9 . Общая процедура, применяемая для окончательного синтеза трех репрезентативных целевых соединений на основе каркаса HPCAR. Реагенты и условия: (а) NHS, EDCI, дихлорметан (сухой), 25°C, 3 ч; (b) AR-CH ₂ NH ₂ (аминные соединения, используемые для HPCAR-28, HPCAR-89 и HPCAR-142 , равны АМ-1, АМ-2 и АМ-3 соответственно), 25°С, 3 дня; (в) BBr ₃ , дихлорметан (сухой), 0–25°C.

Как показано на рисунке 6, синтез фрагмента амина AM-1 начался с использованием эффективной перекрестной связи Сузуки-Мияуры (SMC) (Tan et al., 2014) путем взаимодействия 2-бромпиридина 1 с фенилом. -производное борной кислоты 2 в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) в качестве катализатора с получением производного фенилпиридина 3 . Впоследствии нитрильную группу полученного соединения 3 восстанавливали до соответствующего первичного амина AM-1 обработкой боргидридом натрия и сухим хлоридом никеля (II) (Khurana and Gogia, 1997; Khurana and Kukreja, 2002; Caddick et al. ., 2003).

Для синтеза фрагмента амина AM-2 использовали четырехстадийную процедуру синтеза, начиная с 2-метилимидазола 4 (рис. 7). Первый этап протокола состоял из двойного бромирования имидазольного кольца, что дало производное дибромимидазола 9. 0015 5 с умеренным выходом. Селективное дебромирование вицинального дибромида 5 с использованием сульфита натрия в качестве восстановителя в водном этаноле при температуре кипения с обратным холодильником эффективно дает продукт 6 (выход: 75%) (Khurana and Gogia, 1997; Alonso-Alija et al., 2003). ). Бромоимидазол 6 подвергся классической реакции сочетания СМ с фенилбороновой кислотой 7 с получением производного фенилимидазола 8 . Фрагмент амина АМ-2 9Наконец, соединение 0016 было получено восстановлением производного фенилимидазола 8 с использованием боргидрида натрия и сухого хлорида никеля (II), как описано для AM-1 (Caddick et al., 2003).

Фрагмент амина AM-3 был получен из коммерчески доступного 3-аминобензонитрила 9 в соответствии с рисунком 8. производное 1-фенилпиррола 11 с хорошим выходом (82%) (Chatzopoulou et al. , 2013). Затем нитриловую функциональность полученного продукта восстанавливали в присутствии боргидрида натрия и сухого хлорида никеля (II) с получением желаемого аминосоединения AM-3 (Caddick et al., 2003).

Наконец, репрезентативные хитовые соединения были получены путем введения аминовых цепей в пиранон, защищенный бензилом BPCA , в стандартных условиях амидного сочетания (Sheehan et al., 1965; Sirous et al., 2019).). Общая процедура, используемая для синтеза конечных соединений, обобщена на рисунке 9. Активация карбоксильной группы BPCA в виде соответствующего производного 12 с использованием EDCI и NHS в качестве реагентов сочетания с последующей обработкой желаемыми аминами приводила к 2-амидозамещенные аналоги пиранона BPCAR . Удаление бензильной защитной группы полученных амидных производных затем осуществляли взаимодействием с трибромидом бора в дихлорметане при комнатной температуре с получением трех конечных целевых продуктов, HPCAR-28, HPCAR – 89 и HPCAR-142 с выходом 71–86% (Kosak et al. , 2015; Sirous et al., 2019).

Оценка биологической активности

Для проверки представленного здесь протокола вычислений три репрезентативных соединения ( HPCAR-28, HPCAR-89 и HPCAR-142 ) были синтезированы и биологически оценены на каталитическую ингибирующую активность ИН ВИЧ-1 на основе в ферментативном анализе in vitro . Учитывая, что большинство INI ВИЧ-1, таких как RLT, нацелены на стадию ST реакции интеграции, в этих анализах изучали ингибирование активности ST IN ВИЧ-1 в дополнение к общему ингибированию IN ВИЧ-1. Кроме того, оценку потенциала анти-ВИЧ-1 в клетках МТ-4 проводили в противовирусном анализе на основе множественных циклов клеток. Также оценивали цитотоксичность выбранных соединений для клетки-мишени-хозяина и рассчитывали их терапевтические индексы. В этих экспериментах RLT использовали в качестве эталонного ИНИ ВИЧ-1. Результаты по биологической активности этих хитов были суммированы в таблице 3.

Таблица 3 . Результаты по анти-ВИЧ активности, ингибирующему потенциалу ИН ВИЧ-1 и цитотоксичности синтезированных соединений и RLT .

Как указано в Таблице 3, биологическая оценка подтвердила благоприятный анти-ВИЧ-профиль трех вновь синтезированных соединений, что продемонстрировало способность ингибировать каталитическую активность ИН ВИЧ-1 в низком микромолярном диапазоне и подчеркнуло достоверность разработанного вычислительный протокол для оптимизации ранее разработанного соединения. Положительное влияние модификации гидрофобного фрагмента производных HPCAR на ингибирующую активность было особенно очевидно для фенилпиридинзамещенного производного 9.0015 HPCAR-28 . Это соединение оказалось наиболее мощным ингибитором среди трех протестированных соединений с низкой наномолярной активностью против ИН ВИЧ-1 (IC ₅₀ = 65 нМ), как показали вычислительные исследования, и 6-кратным улучшением активности против ИН по сравнению с HPb (рис. 2 и таблица 3; IC ₅₀ = 0,37 мкМ) (Sirous et al., 2019). Соединения HPCAR-89 и HPCAR-142 также показали многообещающую активность против IN в низком микромолярном диапазоне. В связи с этим включение фенилимидазольного фрагмента в карбоксамидную боковую цепь (соединение HPCAR-89 ) также оказался выгодным, поскольку он приводил к небольшому усилению ингибирующей активности ВИЧ-1 IN (IC ₅₀ = 0,27 мкМ) по сравнению с соответствующим аналогом para -фторбензиламида. Хотя хитовое соединение HPCAR-142 , содержащее фенилпиррольный фрагмент, было менее активным, чем два других хита в ингибировании IN ВИЧ-1 (IC ₅₀ = 1,97 мкМ), оно по-прежнему является многообещающим соединением-кандидатом для дальнейшей структурной оптимизации. Также было обнаружено, что синтезированные соединения обладают способностью ингибировать стадию ST ИН ВИЧ-1 в низком микромолярном диапазоне. Эти наблюдения согласовывались с in silico выполнен анализ, подчеркивающий фундаментальную достоверность разработанного вычислительного протокола для оптимизации ранее разработанного соединения. Исследование анти-ВИЧ-1-активности репрезентативных соединений на основе клеточного анализа показало, что замена бензильной группы желаемыми гидрофобными фрагментами также хорошо переносилась для ингибирования репликации ВИЧ-1. Согласно этим результатам, противовирусная активность разумно коррелирует с потенциалом ингибирования IN ВИЧ-1, что подтверждает механизм действия этих средств против ВИЧ-1. Соответственно, HPCAR-28 продемонстрировал наилучшую анти-IN-активность и является наиболее активным в отношении клеток, инфицированных ВИЧ-1, со значением EC ₅₀ , равным 0,23 мкМ.

Анализ цитотоксичности также показал, что тестируемые соединения безопасны и обладают активностью против ВИЧ в нецитотоксических концентрациях (значения CC ₅₀ варьируются от 85,4 до >250 мкМ), что приводит к благоприятным терапевтическим показателям для исследуемых соединений. В частности, наиболее перспективный хитовый состав ( HPCAR-28 ) выявил заметный терапевтический индекс (TI > 1087), сравнимый с таковым для RLT (TI > 1410). Напротив, ограниченная токсичность (>85,4 мкМ), проявляемая HPCAR-142 , потенциально может быть приписана присутствию пиррольного фрагмента, который часто проявляет некоторую токсичность.

В целом, эти результаты подтвердили, что три репрезентативных хитовых соединения способны достигать желаемого уровня биологической активности с точки зрения снижения токсичности и оптимальной ингибирующей активности против ВИЧ-1 IN и ВИЧ-1 в клеточной культуре. Кроме того, было четко подтверждено, что модификация гидрофобной ароматической части в производных HPCAR может приводить к различиям в профилях ингибирования IN ВИЧ-1. Более того, это исследование четко подтверждает ключевую роль in silico Разработка лекарств в медицинской химии для оптимизации соединений для выбранного сайта связывания. Примечательно, что представленный протокол можно было легко перевести на различные цели, чтобы найти подходящее украшение для оптимизации многообещающих хитовых соединений.

Заключение

В настоящем исследовании мы сообщили о разработке вычислительного протокола для идентификации новых аналогов на основе недавно раскрытого каркаса из 3-гидроксипиран-4-он-2-карбоксамидов (HPCAR) (Sirous et al. , 2019) с повышенной активностью в отношении ВИЧ-1 ИН. В частности, протокол in silico позволил нам заменить ароматическую гидрофобную часть HPCAR соответствующими гидрофобными ароматическими/гетероароматическими фрагментами. С этой целью мы использовали комбинаторную стратегию перескока боковой цепи. Полученные соединения (>37 000) были отфильтрованы с использованием различных вычислительных методологий. Критерии фильтрации включали: соответствующие расчетные физико-химические свойства, удовлетворительные значения оценки стыковки, визуальный осмотр, более низкую энергию связывания лиганда и правильное поведение в сайте связывания ИН ВИЧ, оцененное MD. Используя эти последующие инструменты фильтрации, мы сократили количество соединений с 1803 до 40. Среди 40 самых популярных соединений три производных HPCAR были выбраны в соответствии с соответствующими результатами вычислений в сочетании с синтетической доступностью. После синтеза HPCAR-28, HPCAR-89 и HPCAR-142 соединения подвергались биологической оценке для проверки описанного протокола in silico . К счастью, результаты фармакологических исследований показали, что репрезентативные хитовые соединения ингибируют ИН ВИЧ-1 в низком микромолярном диапазоне. Среди них соединение HPCAR-28 продемонстрировало наилучшую ингибирующую активность в отношении ИН ВИЧ-1, а также наилучшую ингибирующую активность в отношении репликации ВИЧ-1 и процесса переноса цепи ИН ВИЧ-1 наряду с заметным терапевтическим индексом и отсутствием заметной клеточной токсичности. .

Эти многообещающие и обнадеживающие результаты обеспечивают дальнейшую надежную поддержку потенциального использования каркаса HPCAR в разработке антиретровирусных препаратов, прокладывая путь к открытию нового класса препаратов против ВИЧ-1 IN для лечения ВИЧ-инфекции.

Доступность данных

Все наборы данных, созданные для этого исследования, включены в рукопись/дополнительные файлы.

Вклад автора

HS провел вычислительные эксперименты и синтез выбранных соединений, участвуя в написании рукописи. GCh провела вычислительные эксперименты и выполнила сбор, анализ, интерпретацию данных, письменное участие и редактуру рукописи. SG и SBu консультировали в синтезе соединений, внося свой вклад в пересмотр рукописи. ZD и FC выполнили биологическую оценку выбранных соединений. LS советовал при синтезе соединений. SBr задумал, спроектировал и провел вычислительные эксперименты, руководил работой в целом, написал и отредактировал рукопись. А. Ф. консультировал в синтезе соединений и в вычислительных экспериментах, помогая в редакции рукописи. GCa руководил общей работой и участвовал в пересмотре рукописи. MB разработал синтетическую стратегию синтеза соединений и руководил их синтезом, способствуя пересмотру рукописи.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Обрабатывающий редактор заявил о совместной принадлежности, хотя и не о сотрудничестве, с одним из авторов MB.

Благодарности

Авторы выражают благодарность Департаменту биотехнологии, химии и фармации Сиенского университета за прием у себя HS во время ее докторской диссертации. подготовка.

Дополнительный материал

Дополнительный материал к этой статье можно найти в Интернете по адресу: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fchem.2019.00574/full#supplementary-material

Ссылки

Alonso-Alija, C., Micheles, M., Schirok, H., Schlemmer, K.H., Dodd, S., Fitgerald, M., et al. (2003). Имидазопиридиноны в качестве ингибиторов р38-мап-киназы. WO2003008413 A1 . Доступно в Интернете по адресу: https://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=WO2003008413

Баэлл, Дж. Б., и Холлоуэй, Г. А. (2010). Новые субструктурные фильтры для удаления соединений, мешающих пан-анализу (PAINS), из скрининговых библиотек и для их исключения из биоанализов. J. Med. хим. 53, 2719–2740. doi: 10.1021/jm7j

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Бриндизи М. , Джемма С., Кунджир С., Ди Чербо Л., Броги С., Парапини С. и др. (2015). Синтетические спироциклические эндопероксиды: новые противомалярийные каркасы. Медхимком 6, 357–362. doi: 10.1039/C4MD00454J

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бриндизи М., Марамай С., Броги С., Фаниглиуло Э., Бутини С., Гуарино Э. и др. (2016). Разработка новых циклических пептидов в качестве проапоптотических агентов. евро. Дж. Мед. хим. 117, 301–320. doi: 10.1016/j.ejmech.2016.04.001

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Бриндизи М., Уливьери К., Альфано Г., Джемма С., де Асис Балагер Ф., Хан Т. и др. (2019). Взаимосвязь структура-активность, биологическая оценка и структурные исследования новых пирролонафтоксазепинов в качестве противоопухолевых агентов. евро. Дж. Мед. хим. 162, 290–320. doi: 10.1016/j.ejmech.2018.11.004

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Броги С., Бриндизи М. , Бутини С., Кширсагар Г. У., Марамай С., Чеми Г. и др. (2018). (S)-2-Амино-3-(5-метил-3-гидроксиизоксазол-4-ил)пропановая кислота (AMPA) и лиганды каинатных рецепторов: дальнейшее изучение биоизостерических замен и структурных и биологических исследований. J. Med. хим. 61, 2124–2130. doi: 10.1021/acs.jmedchem.8b00099

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Броги С., Фиорилло А., Чеми Г., Бутини С., Лалле М., Илари А. и др. (2017а). Структурная характеристика тиоредоксинредуктазы Giardia duodenalis (gTrxR) и компьютерный анализ ее взаимодействия с NBDHEX. евро. Дж. Мед. хим. 135, 479–490. doi: 10.1016/j.ejmech.2017.04.057

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Броги С., Клади М., Вагиас К., Папазафири П., Руссис В. и Тафи А. (2009). Фармакофорное моделирование для качественного прогнозирования антиэстрогенной активности. J. Chem. Инф. Модель. 49, 2489–2497. doi: 10.1021/ci4b

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Броги С. , Рамунно А., Сави Л., Чеми Г., Альфано Г., Пекорелли А. и др. (2017б). Первые двойные ингибиторы AK/GSK-3beta, обладающие антиоксидантными свойствами, как многофункциональные потенциальные нейропротекторы. Евро. Дж. Мед. хим. 138, 438–457. doi: 10.1016/j.ejmech.2017.06.017

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Кэддик С., Джадд Д. Б., Льюис А. К. Д., Райх М. Т. и Уильямс М. Р. В. (2003). Общий подход к каталитическому восстановлению нитрилов. Тетраэдр 59, 5417–5423. doi: 10.1016/S0040-4020(03)00858-5

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Каппелли А., Манини М., Валенти С., Кастрикони Ф., Джулиани Г., Анзини М. и др. (2013). Исследования синтеза и взаимосвязи структура-активность агонистов серотониновых 5-HT(1A) рецепторов на основе слитых пирролидоновых каркасов. Евро. Дж. Мед. хим. 63, 85–94. doi: 10.1016/j.ejmech.2013.01.044

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Chatzopoulou, M. , Kotsampasakou, E., and Demopoulos, VJ (2013). Синтез пирролилфенолов по типу Клаусона-Кааса из гидрохлоридов аминофенолов в присутствии никотинамида. Синтез. коммун. 43, 2949–2954. doi: 10.1080/00397911.2012.753460

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чиу, Т.К., и Дэвис, Д.Р. (2004). Структура и функция интегразы ВИЧ-1. Курс. Верхний. Мед. хим. 4, 965–977. doi: 10.2174/1568026043388547

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Чо, А. Э., Гуаллар, В., Берн, Б. Дж., и Фриснер, Р. (2005). Важность точных зарядов в молекулярном докинге: квантово-механический/молекулярно-механический (QM/MM) подход. Дж. Вычисл. хим. 26, 915–931. doi: 10.1002/jcc.20222

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Christ, F., Busschots, K., Hendrix, J., Engelborghs, Y., and Debyser, Z. (2011). «Анализы для оценки ферментативной активности интегразы ВИЧ-1, связывания ДНК и взаимодействия кофакторов», в Интеграза ВИЧ-1 , изд. Н. Неамати (John Wiley & Sons, Inc.), 151–163. doi: 10.1002/9781118015377

Полный текст CrossRef | Google Scholar

Дебизер З., Черепанов П., Плаймерс В. и Де Клерк Э. (2001). Анализы для оценки ингибиторов интегразы ВИЧ-1. Методы Мол. биол. 160, 139–155. doi: 10.1385/1-59259-233-3:139

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Дебисер З., Черепанов П., Ван Маеле Б., Де Клерк Э. и Витвроу М. (2002). В поисках аутентичных ингибиторов интеграции ВИЧ-1. Антивир. хим. Чемотер. 13, 1–15. doi: 10.1177/095632020201300101

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Делелис О., Карайон К., Саиб А., Депрез Э. и Мускаде Дж. Ф. (2008). Интеграза и интеграция: биохимическая активность интегразы ВИЧ-1. Ретровирусология 5:114. doi: 10.1186/1742-4690-5-114

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Ди Санто, Р. (2014). Торможение процесса интеграции ВИЧ: прошлое, настоящее и будущее. J. Med. хим. 57, 539–566. doi: 10.1021/jm400674a

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Дирак А.М. и Кемс Дж. (2001). Картирование сайтов связывания ДНК интегразы ВИЧ-1 с помощью белкового следа. евро. Дж. Биохим. 268, 743–751. doi: 10.1046/j.1432-1327.2001.01932.x

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Долан Дж., Чен А., Вебер И. Т., Харрисон Р. В. и Лейс Дж. (2009). Определение сайтов связывания ДНК-субстрата на интегразе ВИЧ-1. Дж. Мол. биол. 385, 568–579. doi: 10.1016/j.jmb.2008.10.083

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Dyda, F., Hickman, A.B., Jenkins, T.M., Engelman, A., Craigie, R., and Davies, D.R. (1994). Кристаллическая структура каталитического домена интегразы ВИЧ-1: сходство с другими полинуклеотидилтрансферазами. Наука 266, 1981–1986. doi: 10.1126/science.7801124

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Friesner, R. A., Banks, J.L., Murphy, R.B., Halgren, T.A., Klicic, J.J., Mainz, D.T., et al. (2004). Glide: новый подход к быстрой и точной стыковке и подсчету очков. 1. Методика и оценка точности стыковки. J. Med. хим. 47, 1739–1749. doi: 10.1021/jm0306430

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Гассер А., Броги С., Ураяма К., Ниши Т., Куросе Х., Тафи А. и др. (2015). Открытие и кардиозащитные эффекты первых непептидных агонистов рецептора прокинетина-1, связанного с G-белком. PLoS ONE 10:e0121027. doi: 10.1371/journal.pone.0121027

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Hoover, WG (1985). Каноническая динамика – равновесные распределения в фазовом пространстве. Physical Rev. A 31, 1695–1697. doi: 10.1103/PhysRevA.31.1695

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Хуанг, Н., Кальянараман, К., Ирвин, Дж. Дж., и Джейкобсон, М. П. (2006). Физическая оценка комплексов белок-лиганд: обогащение известных ингибиторов в крупномасштабном виртуальном скрининге. J. Chem. Инф. Модель. 46, 243–253. doi: 10.1021/ci0502855

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Хамфрис Д.Д., Фриснер Р.А. и Берн Б.Дж. (1994). Алгоритм молекулярной динамики с несколькими временными шагами для макромолекул. J. Phys. хим. 98, 6885–6892. doi: 10.1021/j100078a035

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хван Ю., Родс Д. и Бушман Ф. (2000). Быстрые микротитровальные анализы топоизомеразы поксвируса, топоизомеразы IB типа млекопитающих и интегразы ВИЧ-1: применение для выделения ингибитора. Рез. нуклеиновых кислот. 28, 4884–4892. doi: 10.1093/nar/28.24.4884

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Illingworth, C.J., Morris, G.M., Parkes, K.E., Snell, C.R., and Reynolds, C.A. (2008). Оценка роли поляризации в стыковке. J. Phys. хим. А 112, 12157–12163. doi: 10.1021/jp710169m

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Ирвин, Дж. Дж., и Шойхет, Б. К. (2005). ZINC — бесплатная база данных коммерчески доступных соединений для виртуального скрининга. J. Chem. Инф. Модель. 45, 177–182. doi: 10.1021/ci049714+

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Ирвин Дж. Дж., Стерлинг Т., Майсингер М. М., Болстад Э. С. и Коулман Р. Г. (2012). ZINC: бесплатный инструмент для знакомства с химией для биологии. J. Chem. Инф. Модель. 52, 1757–1768. doi: 10.1021/ci3001277

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Johns, BA, and Svolto, AC (2008). Достижения в области двухметаллических хелатирующих ингибиторов интегразы ВИЧ. Эксперт. мнение тер. Пат. 18, 1225–1237. doi: 10.1517/13543776.18.11.1225

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Йоргенсен В. Л., Максвелл Д. С. и Тирадо Ривз Дж. (1996). Разработка и испытания общеатомного силового поля ОПЛС на конформационную энергетику и свойства органических жидкостей. Дж. Ам. хим. соц. 118, 11225–11236. doi: 10.1021/ja9621760

Полный текст CrossRef | Google Scholar

Камински Г. А., Фриснер Р. А., Тирадо-Ривз Дж. и Йоргенсен В. Л. (2001). Оценка и репараметризация силового поля OPLS-AA для белков путем сравнения с точными квантово-химическими расчетами для пептидов. J. Phys. хим. В 105, 6474–6487. doi: 10.1021/jp003919d

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Катлама, К., и Мерфи, Р. (2012). Долутегравир для лечения ВИЧ. Эксперт. мнение расследование Наркотики 21, 523–530. doi: 10.1517/13543784.2012.661713

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Кавасудзи Т., Фудзи М., Ёсинага Т., Сато А., Фудзивара Т. и Кияма Р. (2006a). Платформа для разработки ингибиторов интегразы ВИЧ. Часть 2: модель связывания двух металлов как потенциальный механизм действия ингибиторов интегразы ВИЧ. Биоорг. Мед. хим. 14, 8420–8429. doi: 10.1016/j.bmc.2006.08.043

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Кавасудзи Т. , Ёсинага Т., Сато А., Йодо М., Фудзивара Т. и Кияма Р. (2006b). Платформа для разработки ингибиторов интегразы ВИЧ. Часть 1: производные 2-гидрокси-3-гетероарилакриловой кислоты как новый ингибитор интегразы ВИЧ и моделирование гидрофильных и гидрофобных фармакофоров. Биоорг. Мед. хим. 14, 8430–8445. doi: 10.1016/j.bmc.2006.08.044

Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Хурана Дж. М. и Гогия А. (1997). Синтетически полезные реакции с боридом никеля. Обзор. Орг. Подготов. Обработано Междунар. 29, 1–32. doi: 10.1080/00304949709355171

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хурана, Дж. М., и Кукрея, Г. (2002). Быстрое восстановление нитрилов до первичных аминов боридом никеля при температуре окружающей среды. Синтез. коммун. 32, 1265–1269. дои: 10.1081/SCC-120003619

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Google Scholar

Косак Т. М., Конрад Х. А., Корич А. Л. и Лорд Р. Л. (2015). Повторное исследование расщепления эфира: выяснение механизма деметилирования арилметиловых эфиров с помощью BBr3. евро. Дж. Орг. хим. 2015, 7460–7467. doi: 10.1002/ejoc.201501042

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Лагорс Д., Мопети Дж., Баэлл Дж., Сперандио О., Таффери П., Митева М. А. и др. (2011). Сервер FAF-Drugs2: многоступенчатый механизм для подготовки электронных коллекций химических соединений. Биоинформатика 27, 2018–2020. doi: 10.1093/bioinformatics/btr333

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Лагорс Д., Сперандио О., Галонс Х., Митева М. А. и Виллутрекс Б. О. (2008). FAF-Drugs2: бесплатный инструмент ADME/фильтрации токсинов для помощи в разработке лекарств и проектах по химической биологии. Биоинформатика BMC 9:396. doi: 10.1186/1471-2105-9-396

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Ляо К., Маршан К., Берк Т. Р. мл., Поммье Ю. и Никлаус М. К. (2010). Аутентичные ингибиторы интегразы ВИЧ-1. Будущее Мед. хим. 2, 1107–1122. doi: 10.4155/fmc.10.199

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Липински, К.А., Ломбардо, Ф., Домини, Б.В., и Фини, П.Дж. (2001). Экспериментальные и вычислительные подходы к оценке растворимости и проницаемости в условиях открытия и разработки лекарств. Доп. Лекарство. Делив. Ред. 46, 3–26. doi: 10.1016/S0169-409X(00)00129-0

PubMed Abstract | Полный текст CrossRef

Ma, Y., and Hider, RC (2015). Новый синтетический подход к фтор- и амидо-дизамещенным 3-гидроксипиридин-4-онам. Дж. Флуор. хим. 173, 29–34. doi: 10.1016/j.jfluchem.2015.02.005

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Maquiaveli, C.C., Lucon-Junior, J.F., Brogi, S., Campiani, G., Gemma, S., Vieira, P.C., et al. (2016). Вербаскозид ингибирует рост промастигот и активность аргиназы Leishmania amazonensis . J. Nat. Произв. 79, 1459–1463. doi: 10.1021/acs.jnatprod.5b00875

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Мартина, Г. Дж., Тобиас, Д.Дж., и Кляйн, М.Л. (1994). алгоритмы молекулярной динамики постоянного давления. J. Chem. физ. 101, 4177–4189. doi: 10.1063/1.467468

Полный текст CrossRef | Google Scholar

Neamati, N., Lin, Z., Karki, R.G., Orr, A., Cowansage, K., Strumberg, D., et al. (2002). Металлозависимое ингибирование интегразы ВИЧ-1. J. Med. хим. 45, 5661–5670. doi: 10.1021/jm0201417

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Николлс Дж., Бак И., Гарланд М. и Скадрон К. (2008). Масштабируемое параллельное программирование с помощью CUDA. Очередь 6, 40–53. doi: 10.1145/1365490.1365500

CrossRef Full Text | Google Scholar

Паолино М., Бриндизи М., Валлоне А., Бутини С., Кампиани Г., Нанничини К. и др. (2018). Разработка мощных ингибиторов фактора вирулентности Zmp1 Mycobacterium tuberculosis и оценка их влияния на выживаемость микобактерий внутри макрофагов. ХимМедХим 13, 422–430. doi: 10.1002/cmdc.201700759

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Pauwels, R., Balzarini, J., Baba, M., Snoeck, R., Schols, D., Herdewijn, P., et al. (1988). Быстрый и автоматический колориметрический анализ на основе тетразолия для обнаружения соединений против ВИЧ. Дж. Вирол. Методы 20, 309–321. doi: 10.1016/0166-0934(88)-6

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Перлман, Д. А., и Чарифсон, П. С. (2001). Полезны ли расчеты свободной энергии на практике? Сравнение с функциями быстрой оценки для белковой системы киназы p38 MAP. J. Med. хим. 44, 3417–3423. doi: 10.1021/jm0100279

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Pommier, Y., Johnson, A.A., and Marchand, C. (2005). Ингибиторы интегразы для лечения ВИЧ/СПИДа. Нац. Преподобный Лекарство. Дисков. 4, 236–248. doi: 10.1038/nrd1660

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Роголино Д. , Карчелли М., Сечи М. и Неамати Н. (2012). Вирусные ферменты, содержащие магний: связывание металлов как успешная стратегия разработки лекарств. Координ. хим. Ред. 256, 3063–3086. doi: 10.1016/j.ccr.2012.07.006

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ростами М., Сироус Х., Забихоллахи Р., Агасадеги М. Р., Садат С. М., Намази Р. и др. (2015). Дизайн, синтез и анти-ВИЧ-1 оценка ряда производных 5-гидроксипиридин-4-она в качестве возможных ингибиторов интегразы. Мед. хим. Рез. 24, 4113–4127. doi: 10.1007/s00044-015-1443-4

CrossRef Полный текст | Академия Google

Роули, М. (2008). Открытие ралтегравира, ингибитора интегразы для лечения ВИЧ-инфекции. Прог. Мед. хим. 46, 1–28. doi: 10.1016/S0079-6468(07)00001-X

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Сантос, М. А., Маркес, С. М., и Чавес, С. (2012). Гидроксипиридиноны как «привилегированные» хелатирующие структуры для создания лекарственных препаратов. Координ. хим. Ред. 256, 240–259. doi: 10.1016/j.ccr.2011.08.008

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Google Scholar

Сато М., Каваками Х., Мотомура Т., Арамаки Х., Мацуда Т., Ямасита М. и др. (2009). Хинолонкарбоновые кислоты как новый класс монокетокислот ингибиторов интегразы вируса иммунодефицита человека 1 типа. J. Med. хим. 52, 4869–4882. doi: 10.1021/jm0z

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Шихан, Дж. К., Престон, Дж., и Круикшенк, П. А. (1965). Быстрый синтез производных олигопептидов без выделения промежуточных продуктов. Дж. Ам. хим. соц. 87, 2492–2493. doi: 10.1021/ja01089a034

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Сироус Х., Фассихи А., Броги С., Кампиани Г., Крист Ф., Дебисер З. и др. (2019). Синтез, молекулярное моделирование и биологические исследования производных 3-гидроксипиран-4-она и 3-гидроксипиридин-4-она в качестве ингибиторов интегразы ВИЧ-1. Мед. хим. doi: 10.2174/15734064156661812125. [Epub перед печатью].

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Сироус Х., Забихоллахи Р., Агасадеги М.Р., Садат С.М., Сагайе Л. и Фассихи А. (2015). Исследования стыковки некоторых производных 5-гидроксипиридин-4-она: оценка домена интегразы и рибонуклеазы H обратной транскриптазы в качестве возможных мишеней для анти-ВИЧ-1-активности. Мед. хим. Рез. 24, 2195–2212. doi: 10.1007/s00044-014-1289-1

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Стилл В. К., Темпчик А., Хоули Р. К. и Хендриксон Т. (1990). Полуаналитическая трактовка сольватации для молекулярной механики и динамики. Дж. Ам. хим. соц. 112, 6127–6129. doi: 10.1021/ja00172a038

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Тан Дж., Чен Ю., Ли Х. и Ясуда Н. (2014). Реакции кросс-сочетания Сузуки-Мияуры незащищенных галоидамидазолов. Дж. Орг. хим. 79, 8871–8876. doi: 10.1021/jo501326r

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Тейлор, Р. Д., Джюсбери, П. Дж., и Эссекс, Дж. В. (2002). Обзор методов стыковки белков с малыми молекулами. Дж. Вычисл. Помощь Мол. Дес. 16, 151–166. doi: 10.1023/A:1020155510718

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Валлоне А., Д’Алессандро С., Броджи С., Бриндизи М., Чеми Г., Альфано Г. и др. (2018). Противомалярийные средства против половой и бесполой стадий паразитов: взаимосвязь структура-активность и биологические исследования соединения Malaria Box 1-[5-(4-бром-2-хлорфенил)фуран-2-ил]-N-[(пиперидин-4 -ил)метил]метанамин (MMV019918) и аналоги. Евро. Дж. Мед. хим. 150, 698–718. doi: 10.1016/j.ejmech.2018.03.024

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Zaccagnini, L., Brogi, S., Brindisi, M., Gemma, S., Chemi, G., Legname, G., et al. (2017). Идентификация новых флуоресцентных зондов, предотвращающих репликацию PrP(Sc) при прионных заболеваниях. евро. Дж. Мед. хим. 127, 859–873. doi: 10.1016/j.ejmech.2016.10.064

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Значение пиранов как противораковых каркасов в медицинской химии

У вас не включен JavaScript. Пожалуйста, включите JavaScript чтобы получить доступ ко всем функциям сайта или получить доступ к нашему страница без JavaScript.

Выпуск 59, 2017 г.

Из журнала:

РСК Авансы

Значение пиранов как противоопухолевых каркасов в медицинской химии†

Динеш Кумар* ^a Пуджа Шарма, ^а.е. Харманприт Сингх, ^и Кунал Непальский, ^a Гириш Кумар Гупта* ^б Субхит Кумар Джейн ^и а также Фидель Нти-Канг * ^CD

Принадлежности автора

* Соответствующие авторы

^и Департамент фармацевтических наук, Университет Гуру Нанак Дев, Амритсар, Пенджаб-143005, Индия
Электронная почта: dinesh_arora_81@yahoo. co.in
Тел.: +91-99889

^б Кафедра фармацевтической химии, Фармацевтический колледж М.М., Университет Махариши Маркандешвера, Муллана, Харьяна, Индия
Электронная почта: [email protected]
Тел.: +91-80599-30169

^с Кафедра химии, Факультет естественных наук, Университет Буэа, П.О. Box 63, Буэа, Камерун
Электронная почта: [email protected]
Тел.: +237 677

^д Институт фармации, Университет Мартина Лютера Галле-Виттенберг, Wolfgang-Langenbeck-Str. 4, 06120 Галле (Заале), Германия
Электронная почта: [email protected], [email protected]
Тел.: +49 3455525043

^и Фармацевтический колледж Шри Саи Манавала, Амритсар, Пенджаб, Индия

Аннотация

Пиран представляет собой кислородсодержащую гетероциклическую группу, обладающую рядом фармакологических свойств. Пиран также является одной из важных структурных субъединиц, широко встречающихся в натуральных продуктах, т.е. кумарины, бензопираны, сахара, флавоноиды, ксантоны, и т. д. Разнообразные противораковые свойства пиранов дополнительно подтверждаются тем фактом, что этот гетероцикл недавно привлек внимание исследователей во всем мире. В этом обзоре представлен обзор противораковых соединений на основе пирана с акцентом на последние 10 лет. Основное внимание уделяется достижениям в области природных пиранов в качестве противораковых средств. Обсуждение также включает взаимосвязь структура-активность, а также структуры наиболее перспективных молекул, их биологическую активность в отношении нескольких линий раковых клеток человека, а также механистические данные, обнаруженные в результате фармакологической оценки и молекулярного моделирования молекул на основе пирана. Многообещающая активность, обнаруженная этими каркасами на основе пирана, несомненно, ставит их на передний план для открытия потенциальных кандидатов в лекарства. Таким образом, они могут представлять большой интерес для исследователей, работающих над синтезом кандидатов в противоопухолевые препараты.

• Эта статья является частью тематического сборника: 2017 Обзорные статьи

Варианты загрузки Пожалуйста, подождите…

Дополнительные файлы

• Дополнительная информация PDF (135 КБ)

Информация о товаре

ДОИ

https://doi.org/10.1039/C7RA05441F

Тип изделия

Обзор статьи

Отправлено

14 мая 2017 г.

Принято

17 июля 2017 г.

Впервые опубликовано

25 июля 2017

г.

Эта статья находится в открытом доступе

Скачать цитату

RSC Adv. , 2017, 7 , 36977-36999

BibTexEndNoteMEDLINEProCiteReferenceManagerRefWorksRIS

Разрешения

Запросить разрешения

Социальная деятельность

Получение данных из CrossRef.
Загрузка может занять некоторое время.

Прожектор

Объявления

ДИГИДРО-2H-ПИРАН | Камео Химикаты | NOAA

Добавить в MyChemicals Страница для печати

Химический паспорт

Химические идентификаторы | Опасности | Рекомендации по ответу | Физические свойства | Нормативная информация | Альтернативные химические названия

Химические идентификаторы

Что это за информация?

Поля химического идентификатора включают общие идентификационные номера, алмаз NFPA Знаки опасности Министерства транспорта США и общий описание хим. Информация в CAMEO Chemicals поступает из множества источники данных.

NFPA 704

Примечание. Указанные рейтинги NFPA относятся к дигидропирану, номер CAS 110-87-2

(NFPA, 2010)

Общее описание

Прозрачная бесцветная жидкость с эфирным запахом. Менее плотный, чем вода. Пары тяжелее воздуха.

Опасности

Что это за информация?

Опасные поля включают специальные предупреждения об опасности воздух и вода реакции, пожароопасность, опасность для здоровья, профиль реактивности и подробности о задания реактивных групп а также потенциально несовместимые абсорбенты. Информация в CAMEO Chemicals поступает из различных источников. источники данных.

Предупреждения о реактивности

• Легковоспламеняющиеся вещества

Реакции с воздухом и водой

Легко воспламеняется. Мало растворим в воде.

Пожароопасность

Выдержка из Руководства ERG 127 [Горючие жидкости (смешивающиеся с водой)]:

ЛЕГКО ОГНЕОПАСНО: Легко воспламеняется от тепла, искр или пламени. ОСТОРОЖНО: Этанол (UN1170) может гореть невидимым пламенем. Используйте альтернативный метод обнаружения (тепловизор, ручку метлы и т. д.). Пары могут образовывать взрывоопасные смеси с воздухом. Пары могут перемещаться к источнику воспламенения и вспыхивать обратно. Большинство паров тяжелее воздуха. Они будут распространяться по земле и собираться в низких или ограниченных пространствах (канализация, подвалы, резервуары и т. д.). Опасность взрыва паров в помещении, на открытом воздухе или в канализации. Вещества, обозначенные буквой (P), могут полимеризоваться со взрывом при нагревании или попадании в огонь. Слив в канализацию может создать опасность пожара или взрыва. Контейнеры могут взорваться при нагревании. Многие жидкости будут плавать на воде. (ЭРГ, 2020)

Опасность для здоровья

Выдержка из Руководства ERG 127 [Горючие жидкости (смешивающиеся с водой)]:

Вдыхание или контакт с материалом может вызвать раздражение или ожог кожи и глаз. При пожаре могут выделяться раздражающие, коррозионные и/или токсичные газы. Пары могут вызвать головокружение или удушье. Сток от противопожарной или разбавляющей воды может привести к загрязнению окружающей среды. (ЭРГ, 2020)

Профиль реакционной способности

Эфиры, такие как 2,3-ДИГИДРОПИРАН, могут выступать в качестве оснований. Они образуют соли с сильными кислотами и комплексы присоединения с кислотами Льюиса. Примером может служить комплекс между диэтиловым эфиром и трифторидом бора. Эфиры могут бурно реагировать с сильными окислителями. В других реакциях, которые обычно включают разрыв связи углерод-кислород, простые эфиры относительно инертны.

Принадлежит к следующей реакционной группе(ам)

• Эфиры
• Углеводороды, алифатические ненасыщенные

Потенциально несовместимые абсорбенты

Соблюдайте осторожность: жидкости с этой классификацией реактивной группы были Известно, что он реагирует с абсорбент перечислено ниже. Больше информации о абсорбентах, в том числе о ситуациях, на которые следует обратить внимание…

• Грязь/Земля

Рекомендации по ответу

Что это за информация?

Поля рекомендации ответа включают в себя расстояния изоляции и эвакуации, а также рекомендации по пожаротушение, пожарное реагирование, защитная одежда и первая помощь. информация в CAMEO Chemicals поступает из различных источники данных.

Изоляция и эвакуация

Выдержка из Руководства ERG 127 [Горючие жидкости (смешивающиеся с водой)]:

НЕМЕДЛЕННЫЕ МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ: Изолируйте место разлива или утечки на расстоянии не менее 50 метров (150 футов) во всех направлениях.

КРУПНЫЙ РАЗЛИВ: Рассмотрите начальную эвакуацию по ветру на расстояние не менее 300 метров (1000 футов).

ПОЖАР: Если цистерна, железнодорожная цистерна или автоцистерна вовлечены в пожар, ИЗОЛИРОВАТЬ на расстоянии 800 метров (1/2 мили) во всех направлениях; также рассмотрите первоначальную эвакуацию на 800 метров (1/2 мили) во всех направлениях. (ЭРГ, 2020)

Пожаротушение

Выдержка из Руководства ERG 127 [Горючие жидкости (смешивающиеся с водой)]:

ВНИМАНИЕ: Большинство этих продуктов имеют очень низкую температуру воспламенения. Использование распыления воды при тушении пожара может быть неэффективным. ВНИМАНИЕ: При пожаре с участием UN1170, UN1987 или UN3475, следует использовать спиртостойкую пену. ОСТОРОЖНО: Этанол (UN1170) может гореть невидимым пламенем. Используйте альтернативный метод обнаружения (тепловизор, ручку метлы и т. д.).

НЕБОЛЬШОЙ ПОЖАР: Сухой химикат, CO2, распыление воды или спиртоустойчивая пена.

БОЛЬШОЙ ПОЖАР: Распыление воды, туман или спиртоустойчивая пена. Избегайте направления прямых или сплошных струй непосредственно на продукт. Если это можно сделать безопасно, уберите неповрежденные контейнеры из зоны вокруг огня.

ПОЖАР, ВКЛЮЧАЮЩИЙ РЕЗЕРВУАРЫ ИЛИ АВТОМОБИЛЬНЫЕ/ТРЕЙЛЕРНЫЕ НАГРУЗКИ: Тушить пожар с максимального расстояния или использовать беспилотные устройства основного потока или контрольные форсунки. Охладите контейнеры заливающим количеством воды до тех пор, пока огонь не погаснет. Немедленно отозвать в случае усиления звука от вентиляционных предохранительных устройств или обесцвечивания бака. ВСЕГДА держитесь подальше от танков, охваченных огнем. При массовом возгорании используйте беспилотные устройства управления потоком или стволы-мониторы; если это невозможно, отойдите от зоны и дайте огню гореть. (ЭРГ, 2020)

Непожарное реагирование

Выдержка из Руководства ERG 127 [Горючие жидкости (смешивающиеся с водой)]:

УСТРАНИТЕ все источники воспламенения (не курить, факелы, искры или пламя) в непосредственной близости. Все оборудование, используемое при работе с продуктом, должно быть заземлено. Не прикасайтесь к рассыпанному материалу и не ходите по нему. Остановите утечку, если вы можете сделать это без риска. Не допускать попадания в водные пути, канализацию, подвалы или замкнутые пространства. Для уменьшения паров можно использовать пароподавляющую пену. Впитать или засыпать сухой землей, песком или другим негорючим материалом и переложить в контейнеры. Используйте чистые, искробезопасные инструменты для сбора абсорбированного материала.

БОЛЬШОЙ РАЗЛИВ: Оборудовать дамбу далеко перед местом разлива жидкости для последующего удаления. Распыление воды может уменьшить испарение, но не может предотвратить возгорание в закрытых помещениях. (ЭРГ, 2020)

Защитная одежда

Выдержка из Руководства ERG 127 [Горючие жидкости (смешивающиеся с водой)]:

Наденьте автономный дыхательный аппарат с положительным давлением (SCBA). Структурная защитная одежда пожарных обеспечивает тепловую защиту, но лишь ограниченную химическую защиту. (ЭРГ, 2020)

Ткани для костюмов DuPont Tychem®

Информация отсутствует.

Первая помощь

Выдержка из Руководства ERG 127 [Горючие жидкости (смешивающиеся с водой)]:

Позвоните по номеру 911 или в службу неотложной медицинской помощи. Убедитесь, что медицинский персонал знает о материале(ах) и принимает меры предосторожности для своей защиты. Переместите пострадавшего на свежий воздух, если это можно сделать безопасно. Сделайте искусственное дыхание, если пострадавший не дышит. Дайте кислород, если дыхание затруднено. Снять и изолировать загрязненную одежду и обувь. В случае контакта с веществом немедленно промойте кожу или глаза проточной водой в течение не менее 20 минут. Вымойте кожу водой с мылом. При ожогах немедленно охладите пораженные участки кожи как можно дольше холодной водой. Не снимайте одежду, если она прилипла к коже. Держите пострадавшего в покое и тепле. (ЭРГ, 2020)

Физические свойства

Что это за информация?

Поля физических свойств включают в себя такие свойства, как давление пара и температура кипения, а также пределы взрываемости и пороги токсического воздействия Информация в CAMEO Chemicals поступает из различных источников. источники данных.

Температура вспышки: 0°F (NFPA, 2010)

Нижний предел взрываемости (НПВ): данные недоступны

Верхний предел взрываемости (ВПВ): данные отсутствуют

Температура самовоспламенения: данные отсутствуют

Температура плавления: данные отсутствуют

Давление паров: данные отсутствуют

Плотность паров (относительно воздуха): данные отсутствуют

Удельный вес: данные отсутствует

Температура кипения: данные отсутствуют

Молекулярная масса: данные отсутствуют

Растворимость в воде: данные отсутствуют

Энергия/потенциал ионизации: данные отсутствуют

IDLH: данные недоступны

AEGL (рекомендательные уровни острого воздействия)

ERPG (Руководство по планированию реагирования на чрезвычайные ситуации)

PAC (критерии защитного действия)

(DOE, 2018)

Нормативная информация

Что это за информация?

Поля нормативной информации включить информацию из Сводный список III Агентства по охране окружающей среды США списки, Химический завод Агентства кибербезопасности и безопасности инфраструктуры США антитеррористические стандарты, и Управление по охране труда и здоровья США Перечень стандартов по управлению безопасностью технологического процесса при работе с особо опасными химическими веществами (подробнее об этих источники данных).

Сводный перечень списков EPA

Отсутствует нормативная информация.

Антитеррористические стандарты CISA Chemical Facility (CFATS)

Отсутствует нормативная информация.

Список стандартов OSHA по управлению безопасностью процессов (PSM)

Отсутствует нормативная информация.

Альтернативные химические названия

Что это за информация?

В этом разделе представлен список альтернативных названий этого химического вещества, включая торговые названия и синонимы.

• ДЕЛЬТА2-ДИГИДРОПИРАН
• 3,4-ДИГИДРО-2(Н)-ПИРАН
• ДИГИДРО-2H-ПИРАН
• 3,4-ДИГИДРО-2H-ПИРАН
• 3,6-ДИГИДРО-2H-ПИРАН
• 5,6-ДИГИДРО-2H-ПИРАН
• 2,3-ДИГИДРО-4H-ПИРАН
• 5,6-ДИГИДРО-4H-ПИРАН
• 2,3-ДИГИДРО-ГАММА-ПИРАН
• ДИГИДРОПИРАН
• 2,3-ДИГИДРОПИРАН
• 2H-3,4-ДИГИДРОПИРАН
• ПИРАН, ДИГИДРО-

Обзор гетероциклического соединения пирана в качестве преуспевающего каркаса для биологических сенсоров: Oriental Journal of Chemistry

Обзор на пиран -гетероциклическом соединении в качестве процветающих каркасов для биологического датчика

Том 37, номер 6

Madhuri Suthar , Jasmin Kumbhani , Keyur D. Bhatt ^*

^{Химический факультет, Факультет естественных наук, Городской институт наук Махсана, Университет Ганпат, Кхерва, Махесана-384012.}

Автор, ответственный за переписку Электронная почта: [email protected]

DOI: http://dx.doi.org/10.13005/ojc/370602

История публикации статьи
Статья получена : 18 сентября 2021 г.
Статья принята :
Статья опубликована : 09 ноября 2021 г.

Метрики статьи

Детали обзора статьи
Рецензирование: Dr. Muwafaq Rabeea
Второй обзор: Dr. Amer J.Jarad
Окончательное утверждение: Dr. Tayo ai1abola 9 063

16

2H-пираны и 4H-пираны, представляющие собой шестичленные гетероциклические соединения, содержащие кислород, представляют собой класс биологически динамичных природных и синтетических продуктов, которые сыграли ключевую роль в биоорганической химии и продолжают привлекать внимание. Пираны и их аналоги занимают видное место в биоорганической химии из-за их многочисленных применений. В этом анализе были изучены самые последние достижения, а также открытие новых методологий и разнообразная биологическая активность аналогов пирана.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА:

Антимикробный; противораковый; гетероциклический; микроволновая печь; Многокомпонентный;

Загрузите эту статью как: 

Введение

Благодаря своим многочисленным преимуществам с точки зрения синтетических характеристик и дизайна продукта механизм многокомпонентных реакций для рентабельного синтеза фармакологически эффективных гетероциклов в одном реакторе получил широкое распространение. . Поскольку он был разработан как метод быстрого доступа к различным сложным гетероциклическим, начиная с очень простых структурных блоков, с высокой дискриминацией и экономией молекул, эта процедура вызвала большой интерес в создании комбинаторных библиотек для открытия медицины.

В последние годы разработка экологически безопасных, более экологичных, чистых и более продуктивных методов стала основным направлением деятельности химиков-органиков. вода играла значительную роль в жизненных циклах как опора и реакционная среда для различных органических изменений. Существует много возможностей для разработки многокомпонентных реакций с использованием воды в качестве более экологичной растворяющей среды в качестве альтернативы повреждающим органическим растворителям. Однако основная проблема с водой заключается в ее растворимости, поскольку большинство органических реагентов нерастворимы. Исследователи разработали другие более экологичные процедуры, например экологическую среду, ионную жидкость и дополнительные методы для получения более экологичного синтеза. В современной органической химии решающее значение имеет оптимизация эффективности реакции за счет удаления вредных веществ, сокращения неиспользуемого поколения и полезности. В этом отношении недавно было продемонстрировано использование катализатора, полученного из сельскохозяйственных отходов, поскольку химические заменители были уникальными многообещающими областями исследований, нацеленными на химиков-органиков. Благодаря своим свойствам вторичной переработки 2-амино-4 H -пираны были идентифицированы как сильнодействующие биологически активные соединения, используемые в косметических красителях и красителях, а также в популярных агрохимикатах.1

Эволюция гетероциклических Химия

Гетероциклическая химия зародилась в 1800-х годах, в то же время, когда развивалась органическая химия. Произошло множество важных событий. Бругнателли отделил аллоксан от мочевой кислоты в 1818 году.

В 1832 году Доберейнер синтезировал фуран (и фурфурол) путем смешивания крахмала и серной кислоты. В 1834 г. г. Рунге использовал сухую перегонку для получения пиррола («огненного масла»). В 1906 году Friedlander разработал краситель индиго, проложив путь синтетической химии для перемещения значительной части аграрного производства. В 1936 году Treibs синтезировали производные хлорофилла из сырой нефти, продемонстрировав живое происхождение нефти. Законы Чаргаффа 1951 года иллюстрируют значимость гетероциклических химических веществ (пуриновых оснований, а также пиримидинов) в природном коде.2

Synthesis of Pyrans

Farzaneh Mohamadpour опубликовал статью о зеленом синтетическом пути для подходящей основы тетрагидробензопиранового каркаса в водно-этанольной среде с теофиллином в качестве зеленого катализатора на биологической основе посредством тандемной циклоконденсации Кневенагеля-Майкла. Используется смесь бензальдегида, малононитрила и димедона. Эти реакции протекают быстро и дают высокие выходы продукта.3 (Рис. 1)

Аруп Датта, Ноимур Рахман и его коллеги обнаружили мочевую кислоту, которая является естественным рециркулируемым, возобновляемым и экологически безопасным катализатором. Он был создан и использовался для создания пирановых аннелированных гетероциклических схем из предварительных материалов экологически чистым, скромным и прибыльным способом. Для создания дигидропиранохроменов смесь малононитрила, ароматических альдегидов, 4-гидроксикумарина и мочевой кислоты в этаноле нагревали при 600°C в течение 20-35 минут.4(Рис.2)

Ag/CuO/MCM-48 был создан в качестве активного катализатора для многокомпонентного синтеза новых гибридов пиранопиразола Fateme Tavakoli et al. В многокомпонентном синтезе малононитрила, 3-(1-метил-1-H-пиррол-2-ил)3-оксопропаннитрила и различных ароматических альдегидов была изучена каталитическая активность Ag/CuO/MCM-48. создает новые гибридные производные пиррола с короткой продолжительностью реакции (5–10 минут) с превосходными продуктами (88–97 процентов)5 (рис. 3) 9.0013

Прити Сингх и др. успешно синтезировали экологически стабильный, магнитно извлекаемый амин-функционализированный катализатор, который представляет собой SiO ₂ @Fe ₃ O ₄ . В многокомпонентном синтезе производных 2-амино-4 H бензопирана исследована каталитическая эффективность этого природного катализатора NH ₂ @ SiO ₂ @ Fe ₃ O ₄ . При комнатной температуре измельчение большого количества димедона, замещенных ароматических альдегидов и малононитрила в среде с растворителем и остатками привело к получению выдающихся продуктов высокой чистоты.6(Рис.4)

Zhang et al. сообщили об эффективном и экологичном протоколе, который используется для синтеза производных спирооксиндол-пирана в воде-этиллактате с использованием многокомпонентной реакции, включающей изатины, малононитрил и 2-гидроксинафталин-1,4. -дион, 4-гидроксикумарин и димедон.7 (рис. 5)

Комогорцев Андрей Николаевич и др. разработали многокомпонентную реакцию, содержащую 3-гидрокси-4 H -пиран-4-оны, а-кетоальдегиды и активные метиленнитрилы, которые были объединены для получения нового эффективного однореакторного метода, используемого для синтеза 2-амино фураны. Разработка 2-аминофуранов, в отличие от 2-аминопиранов, является уникальным аспектом предлагаемой системы. высокие выходы, легкая реакционная среда, низкая стоимость и простой метод исследования, который позволяет избежать хроматографической очистки, — все это преимущества этого синтеза.8 (рис. 6)

Реакция между 4-хлорбензальдегидом, малононитрилом и 4-гидроксикумарином в присутствии [TMG-H] [TEA-H][(HCl)(HSO ₄ ) ₂ ] в качестве катализатора в условиях отсутствия растворителя что дает 2-амино-4-(4-хлорфенил)-3-циано-4 H ,5 H -пирано[3,2- c ][1]бензопиран-5-он по Маеде Саиди. Сообщалось о Mirak-Mahaleh et al.9 (Рис. 7)

Синтез пирано[4,3]пиранов был заявлен Надером Гаффари Халигом с каталитическим количеством 4,40-триметилендипиперидина (TMDP) в качестве нового, эффективного и биоразлагаемого органического катализатора в процессе шаровой мельницы при комнатной температуре. температура. Конденсация Кнёвенагеля является важным аспектом этого протокола, и, по нашей информации, это первая статья, демонстрирующая каталитическую эффективность 4,40-триметилендипиперидина, направленную на однореакторную многокомпонентную реакцию ниже условий растворения. 11 (Рис. 9).)

Xingquan Xiong et al. разработали скромный, чрезвычайно эффективный и безвредный для окружающей среды способ, направленный на синтез 2-амино-4 H -бензопиранов и 1,4-дигидропиридинов с использованием γ-циклодекстрина в качестве катализатора в растворителе хлорида мочевины-холина. В присутствии катализатора γ-CD с концентрацией 5 мол. % все реакции успешно прошли при условиях ниже умеренных и дали продукты от 86 до 98% в течение 8–28 минут. Каталитический процесс мочевина-ChCl-γ-CD, в частности, может быть преобразован и рециклирован до шести раз с небольшим снижением выхода продукта.12(Рис.10)

Согласно Zeng-Jie Yang et al. посредством многокомпонентной реакции малононитрила, альдегида и этилацетоацетата в одном реакторе была разработана скромная, операционная и безвредная для окружающей среды биокаталитическая процедура для конструирования 2-амино-4 H -пиранов. Каталитическую активность липаз изучали в различных реакционных средах и других лабораторных условиях. Описанный здесь метод представляет собой щадящий способ получения коллекции 2-амино-4 H -пиранов с высокими выходами.13(Рис.11)

Saigal et al. сообщили о новых слитых производных спиро-4 H -пирана в зеленой среде для разработки агентов, обладающих противомикробным действием. Синтезированные молекулы были в первую очередь разделены для антисептического действия in vitro в отличие от штаммов двух грамположительных и трех грамотрицательных микробов, и все соединения показали антисептическое действие от умеренного до сильного.14 (Рис. 12)

Агнес Мадьяр и др. зафиксировали отличные выходы последовательности пентазамещенных 4 H -пиранов и тетрагидробензопиранов посредством однореакторной конденсации малононитрила, ароматических альдегидов, дикарбонильного соединения, этилацетоацетата и ацетилацетона или димедона в присутствии четырех – молекулярное сито заменено.15 (рис. 13)

Yogesh B.Waghet et al. определили более новую, более гибкую и простую синтетическую технику для создания функционализированных спирооксиндол-пирановых гетероциклов. При комнатной температуре используется быстрая тандемная реакция циклоконденсации Кневенагеля-Майкла малононитрила, изатина и 4-гидроксикумарина, стимулируемая CsF. 16 (Рис. 14)

Многокомпонентная реакция салициловых альдегидов, 2-аминопропил-1 ен-1,1,3 трикарбонитрила и 4-гидрокси-6-метил-2 H -пиран-2-она в ограниченном количестве пиридина– Схема растворителя этанола была сформулирована Michael N. Elinsonet et al. который заканчивается образованием 5-(4-гидрокси-6-метил-2-оксо-2 H -пиран-3-ил)-5 H -хромено[2,3- b ]пиридин.17 (рис. 15)

Уникальные ключевые области фармакологической химии и зеленой химии, по мнению Марьям Камалзаре и др. , заключаются в создании простых, функциональных и недорогих схем катализа с использованием природных ресурсов. Использование гетерогенного бионанокатализатора в сочетании с магнитными наночастицами может помочь в достижении этих целей благодаря способности нанокатализатора легко отделяться. Многокомпонентная реакция малононитрила, альдегида и димедона или этилацетоацетата, катализируемая CuFe ₂ O ₄ @крахмал при комнатной температуре.18 (Рис.16)

Galal H. Sayed et al. ниже сообщают об объединении традиционных и микроволновых подходов, были синтезированы производные 2-амино-4 H -пиран-3-карбонитрила и проведены реакции с различными веществами. Новая многокомпонентная однореакторная реакция 2,4-диметоксиацетофенона, 4-метоксибензальдегида и малононитрила в присутствии этоксида натрия в качестве катализатора с использованием как традиционных, так и микроволновых подходов, как показано в следующем уравнении. 19(Рис. 17)

Smita P. Khare и др. впервые сообщили об эффективном многокомпонентном синтезе последовательности новых 1,2,3-триазол-связанных производных тетрагидробензопирана с использованием NaHCO ₃ по реакции триазолилальдегида, димедона и малононитрила. Кроме того, исследование адсорбции, распределения, метаболизма и выделения (ADME) in silico показывает, что производные могут обладать свойствами, связанными с лекарственными препаратами, и использоваться для дальнейшего роста новых терапевтических средств.20 (рис. 18)

Мохаммад Неджати-Шенди и др. установили эффективную многокомпонентную реакцию малононитрила, бензальдегида и этилацетоацетата, которая дает 2-амино-3-циано-4 H -пиран. Кроме того, результаты были получены с использованием легкодоступных и легко синтезируемых перерабатываемых полых мезопористых кремнеземных сфер (HMSS). Были получены сравнимые выходы с более высокой эффективностью, более низкой стоимостью и коротким временем реакции.

Рисунок 19: HMSS катализирует синтез 2-амино-3-циано-4H-пирана посредством однореакторной трехкомпонентной реакции.

Нажмите здесь, чтобы просмотреть рисунок

Бипаса Гальдер и др. использовали различную биомассу из возобновляемого сырья для синтеза производных 4 H -пирана. Водный экстракт золы семян Tamarin dus indica (WETSA) использовали в качестве реакционной среды в многокомпонентной реакции, включающей активированное карбонильное соединение C-H, малононитрил и ариловый альдегид, который действует как основной катализатор.22(Рис.-20)

Сушама С. Kauthalea et al. сообщается о безкаталитическом многокомпонентном синтезе гетероциклических соединений с помощью пирана с использованием (этиленгликоля) EG: H ₂ O.23 (Fig-21)

Заключение

Пирановые каркасы, как описано ранее, могут быть получены из широкого спектра природных материалов, фармацевтических препаратов и биологически активных молекул. Противодиабетические, гепатопротекторные, противораковые, антиатеросклеротические, геропротекторные, сосудорасширяющие, бронхорасширяющие, противораковые и противоопухолевые свойства также были показаны в молекулах, содержащих пирановые каркасы. Мы суммируем различные методы синтеза 4 H – пиран, который был разработан в течение многих лет в этом исследовании. Продукты пирана были синтезированы с высокими выходами. В результате в будущих достижениях, вероятно, будет уделяться больше внимания более экономичным и ресурсосберегающим подходам к разработке фрагмента пирана и его использованию в широком диапазоне приложений.

Благодарность

Мы благодарим наш институт Мехсана Городской институт наук Университета Ганпат за предоставление лаборатории и библиотеки.

Конфликт интересов

Конфликт интересов Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Источники финансирования

Источников финансирования нет. MnO2 на гидроксиапатите: зеленый гетерогенный катализатор и синтез производных пиранкарбоксамида. Сообщения по неорганической химии . 2020;112. doi:10.1016/j.inoche.2019.107706
CrossRef

Лашкари М.; Мохамадпур, Ф.; Магсудлоу, МТ; Хейдари, Р .; Хазери, Н. Мочевая кислота как естественно биоразлагаемый и многоразовый катализатор для удобного и экологически безопасного синтеза биологически активных пирановых аннелированных гетероциклических систем. Полициклические ароматические соединения 2020. https://doi.org/10.1080/10406638.2020.1781205.
CrossRef

Чжан М.; Фу, QY; Гао, Г .; Он, Х.Ю.; Чжан, Ю .; Ву, Ю. С.; Чжан, З. Х. Безкаталитический, активируемый видимым светом однореакторный синтез производных спирооксиндол-пирана в водном этиллактате. ACS Устойчивая химия и инженерия 2017, 5 (7), 6175–6182. https://doi.org/10.1021/acssuschemeng.7b01102.
CrossRef

Малеки А.; Гаджизаде, З. Магнитная алюмосиликатная наноглина: природный и эффективный нанокатализатор для зеленого синтеза производных 4H-пирана. Кремний 2019, 11 (6), 2789–2798. https://doi.org/10.1007/s12633-019-0069-4.
CrossRef

Yang, Z. J.; Гонг, QT; Ван, Ю.; Ю, Ю .; Лю, Ю. Х.; Ван, Н.; Yu, X. Q. Биокаталитические тандемные многокомпонентные реакции для однореакторного синтеза библиотеки 2-амино-4H-пирана и биологическая оценка in vitro. Молекулярный катализ 2020, 491 . https://doi.org/10. 1016/ j.mcat .2020. 110983.
CrossRef

Элинсон, М. Н.; Верещагин, А. Н.; Анисина, Ю. Е.; Крымов, С. К.; Фахрутдинов, А. Н.; Егоров М.П. Селективный многокомпонентный «однореакторный» подход к новому 5-(4-гидрокси-6-метил-2-оксо-2H-пиран-3-ил)хромено[2,3-b]пиридиновому каркасу в пиридине– Этаноловый катализатор/система растворителей. Monatshefte fur Chemie 2019, 150 (6), 1073–1078. https://doi.org/10.1007/s00706-019-02388-5.
CrossRef

Sayed, G.H.; Азаб, ME; Анвер, К. Э. Традиционный и микроволновый синтез и исследование биологической активности новых гетероциклов, содержащих пирановую группу. Журнал гетероциклической химии 2019, 56 (8), 2121–2133. https://doi. org/10.1002/jhet.3606.
CrossRef

Гальдер, Б.; Мэйти, HS; Банерджи, Ф.; Качаве, А.Б.; Наг, А. Водный экстракт золы семян Tamarindus Indica: зеленая среда из сельскохозяйственных отходов для однокомпонентного трехкомпонентного подхода к синтезу производных 4H-пирана. Полициклические ароматические соединения 2020. https://doi.org/10.1080/10406638.2020.1858885.
CrossRef

Это произведение находится под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Об авторе

Фотосенсибилизированное оксигенирование α-пирана, полученного из β-ионона | Биологические науки, биотехнология и биохимия

Фильтр поиска панели навигации Бионаука, биотехнология и биохимияЭтот выпускНаука и математикаКнигиЖурналыOxford Academic Термин поиска мобильного микросайта

Закрыть

Фильтр поиска панели навигации Бионаука, биотехнология и биохимияЭтот выпускНаука и математикаКнигиЖурналыOxford Academic Термин поиска на микросайте

Расширенный поиск

Журнальная статья

Получить доступ

Хидео Это,

Хидео Это

Ищите другие работы этого автора на:

Оксфордский академический

Google ученый

Казуо Ина,

Казуо Ина

Ищите другие работы этого автора на:

Оксфордский академический

Google ученый

Масанобу Игучи

Масанобу Игучи

Ищите другие работы этого автора на:

Оксфордский академический

Google ученый

Сельскохозяйственная и биологическая химия , том 37, выпуск 10, 1 октября 1973, страницы 2241–2244, https://doi. org/10.1080/00021369.1973.10860982

Опубликовано:

01 октября 1973 г.

История статьи

Получено:

20 апреля 1973 г.

Опубликовано:

01 октября 1973 г.

Фильтр поиска панели навигации Бионаука, биотехнология и биохимияЭтот выпускНаука и математикаКнигиЖурналыOxford Academic Термин поиска мобильного микросайта

Закрыть

Фильтр поиска панели навигации Бионаука, биотехнология и биохимияЭтот выпускНаука и математикаКнигиЖурналыOxford Academic Термин поиска на микросайте

Advanced Search

Abstract

Фотосенсибилизированное оксигенирование α -пирана(l) (2,5,5,8a-тетраметил-6,7,8,8a-тетрагидро-5H-l-бензопирана) в метаноле используя бенгальскую розу, быстро образуется стабильный пероксид (2).

Пероксид (2) дает 6,6-диметил-8-ундецен-2,7,10-трион(11) при 140°C в ксилоле и 8(или 9)-метокси- или гидроксипроизводные 6,6 -диметил-ундекан-2,7,10-трион (12a или b) соляной кислотой.

Эти трикетоны (11 и 12а) также были получены фотореакцией из пероксида (2).

Этот контент доступен только в формате PDF.

Copyright 1973 Taylor and Francis Group LLC

Copyright 1973 Taylor and Francis Group LLC

Раздел выпуска:

Органическая химия

В настоящее время у вас нет доступа к этой статье.

Скачать все слайды

Войти

Получить помощь с доступом

Получить помощь с доступом

Доступ для учреждений

Доступ к контенту в Oxford Academic часто предоставляется посредством институциональных подписок и покупок. Если вы являетесь членом учреждения с активной учетной записью, вы можете получить доступ к контенту одним из следующих способов:

Доступ на основе IP

Как правило, доступ предоставляется через институциональную сеть к диапазону IP-адресов. Эта аутентификация происходит автоматически, и невозможно выйти из учетной записи с IP-аутентификацией.

Войдите через свое учреждение

Выберите этот вариант, чтобы получить удаленный доступ за пределами вашего учреждения. Технология Shibboleth/Open Athens используется для обеспечения единого входа между веб-сайтом вашего учебного заведения и Oxford Academic.

1. Щелкните Войти через свое учреждение.
2. Выберите свое учреждение из предоставленного списка, после чего вы перейдете на веб-сайт вашего учреждения для входа.
3. : Находясь на сайте учреждения, используйте учетные данные, предоставленные вашим учреждением. Не используйте личную учетную запись Oxford Academic.
4. После успешного входа вы вернетесь в Oxford Academic.

Если вашего учреждения нет в списке или вы не можете войти на веб-сайт своего учреждения, обратитесь к своему библиотекарю или администратору.

Войти с помощью читательского билета

Введите номер своего читательского билета, чтобы войти в систему. Если вы не можете войти в систему, обратитесь к своему библиотекарю.

Члены общества

Доступ члена общества к журналу достигается одним из следующих способов:

Войти через сайт сообщества

Многие общества предлагают единый вход между веб-сайтом общества и Oxford Academic. Если вы видите «Войти через сайт сообщества» на панели входа в журнале:

1. Щелкните Войти через сайт сообщества.
2. При посещении сайта общества используйте учетные данные, предоставленные этим обществом. Не используйте личную учетную запись Oxford Academic.
г.
3. После успешного входа вы вернетесь в Oxford Academic.

Если у вас нет учетной записи сообщества или вы забыли свое имя пользователя или пароль, обратитесь в свое общество.

Вход через личный кабинет

Некоторые общества используют личные аккаунты Oxford Academic для предоставления доступа своим членам. Смотри ниже.

Личный кабинет

Личную учетную запись можно использовать для получения оповещений по электронной почте, сохранения результатов поиска, покупки контента и активации подписок.

Некоторые общества используют личные аккаунты Oxford Academic для предоставления доступа своим членам.

Просмотр учетных записей, вошедших в систему

Щелкните значок учетной записи в правом верхнем углу, чтобы:

• Просмотр вашей личной учетной записи и доступ к функциям управления учетной записью.
г.
• Просмотр институциональных учетных записей, предоставляющих доступ.

Выполнен вход, но нет доступа к содержимому

Oxford Academic предлагает широкий ассортимент продукции. Подписка учреждения может не распространяться на контент, к которому вы пытаетесь получить доступ. Если вы считаете, что у вас должен быть доступ к этому контенту, обратитесь к своему библиотекарю.

Ведение счетов организаций

Для библиотекарей и администраторов ваша личная учетная запись также предоставляет доступ к управлению институциональной учетной записью. Здесь вы найдете параметры для просмотра и активации подписок, управления институциональными настройками и параметрами доступа, доступа к статистике использования и т. д.

Реклама

Цитаты

Альтметрика

Дополнительная информация о метриках

Оповещения по электронной почте

Оповещение об активности статьи

Оповещение о новой проблеме

Оповещение о теме

Получайте эксклюзивные предложения и обновления от Oxford Academic

Ссылки на статьи по телефону

• Последний

• Самые читаемые

• Самые цитируемые

Эпидермальные CCA1 и PMR5 способствуют устойчивости арабидопсиса 9, не являющейся хозяином. 0013

Новый метод получения очищенных глюкозилцерамида и церамида из гриба шиитаке

Экзосомы крови, высвобождаемые после перорального приема убитых нагреванием Enterococcus faecalis, активируют иммунитет

Обнаружение и характеристика новых аналогов мангромицина с помощью тандемной масс-спектрометрии

Потребление черных рисовых отрубей снижает уровень фосфорилированного тау и усиливает передачу сигналов инсулина в мозгу старых нормальных мышей

Реклама

SCIRP Открытый доступ

Издательство научных исследований

Журналы от A до Z

Журналы по темам

• Биомедицинские и биологические науки.
• Бизнес и экономика
• Химия и материаловедение.
• Информатика. и общ.
г.
• Науки о Земле и окружающей среде.
• Машиностроение
• Медицина и здравоохранение
• Физика и математика
• Социальные науки. и гуманитарные науки

Журналы по теме

• Биомедицина и науки о жизни
г.
• Бизнес и экономика
• Химия и материаловедение
• Информатика и связь
• Науки о Земле и окружающей среде
• Машиностроение
• Медицина и здравоохранение
• Физика и математика
г.
• Социальные и гуманитарные науки

Публикация у нас

• Подача статьи
• Информация для авторов
• Ресурсы для экспертной оценки
• Открытые специальные выпуски
• Заявление об открытом доступе
• Часто задаваемые вопросы

Публикуйте у нас  

• Представление статьи
• Информация для авторов
• Ресурсы для экспертной оценки
• Открытые специальные выпуски
• Заявление об открытом доступе
• Часто задаваемые вопросы

Подпишитесь на SCIRP

Свяжитесь с нами

	клиент@scirp. org
	+86 18163351462 (WhatsApp)
	1655362766
	Публикация бумаги WeChat

• Синтез и характеристика аналогов амида 1,4-бензодиоксан-6-карбоновой кислоты()

  Набиль Идрис, Алан Дж. Андерсон, Оладапо Бакаре

  Международный журнал органической химии Том 12 № 3, 23 сентября 2022 г.

  DOI: 10.4236/ijoc.2022.123012 19Загрузки  96 просмотров

• Дальнейшие разработки в области региоселективного синтеза производных 3-аройлиндола из C -Нитрозоароматические соединения и алкиноны: новый синтетический подход к правадолину, JWH-073, аналогам индотиазинона и родственным соединениям()

  Лука Скапинелло, Федерико Вавассори, Габриэлла Иеронимо, Кешав Л. Амета, Джанкарло Кравотто, Марко Симонетти, Стефано Толлари, Джованни Пальмизано, Кеннет М. Николас, Андреа Пенони, Анджело Масперо

  Международный журнал органической химии Том 12 № 3, 23 сентября 2022 г.

  DOI: 10. 4236/ijoc.2022.123011 17 загрузок  70 просмотров

• H-CUP: повышение уровня навыков мышления более высокого порядка с помощью структуры, основанной на когнитивном обучении, универсальном дизайне и проектном обучении ()

  Джанетт Уолтерс-Уильямс

  Творческое образование Том 13 № 9, 23 сентября 2022 г.

  DOI: 10.4236/ce.2022.139181 12 загрузок  54 просмотров

• Нейронные и кинематические показатели почерка у нейротипичных взрослых ()

  Эльхам Бахшипур, Мэнди С. Пламб, Реза Койлер, Нэнси Гетчелл

  Journal of Behavioral and Brain Science Vol. 12 No.9, 23 сентября 2022 г.

  DOI: 10.4236/jbbs.2022.129025 11 загрузок  66 просмотров

• Юридические атрибуты информации об атрибуции ИС в соответствии с PIPL Китая: разъяснение терминологии идентифицируемости и введение в действие критериев идентифицируемости ()

  Чаолинь Чжан, Гэн Ван

  Beijing Law Review Vol.13 No.3, 23 сентября 2022 г.

  DOI: 10.4236/blr.2022.133040 15 загрузок  76 просмотров

• Кальцифицирующая уремическая артериолопатия или кальцифилаксия у пациентов, находящихся на гемодиализе: тематическое исследование и обзор литературы()

  Моду Ндонго, Нестор Нанкеу, Жозефина Нкок, Элен Мессе, Фабрис Тиако, Мамаду Муктар Диалло, Мисилиас Буауд, Аттия Хуйем, Фатиха Лахуэль, Джиллали Зиане Берруджа, Тайеб Бенсалем, Сид Али Туфик Беньягла, Кэтрин Альберт, Сиди Мохамед Сек, Эль Хаджи Фари Ка

  Открытый журнал нефрологии Том 12 № 3, 23 сентября 2022 г.