Современная генетика: Современная генетика (в 3-х томах)

Современная генетика (в 3-х томах)

Учебное издание по генетике, написанное известными американскими учеными на уровне современных знаний. 
В первом томе описаны хромосомные основы наследственности, закономерности передачи наследственной информации, структура генома про- и эукариот, приводятся сведения о методах работы с ДНК.  
Во втором томе рассмотрены проблемы экспрессии генетического материала (генетический код, регуляция экспрессии генов, генетика соматических клеток).
В третьем томе рассмотрены элементарные эволюционные факторы и картина эволюции с точки зрения генетики.
Предназначена для генетиков, молекулярных биологов, эволюционистов, а также для студентов биологических и медицинских вузов.

Книга на торрент-сервере rutracker.org

Краткое содержание:

Том 1

Глава 1    Введение   
Вирусы    14
Прокариоты: бактерии и сине-зеленые водоросли    17

Одноклеточные и многоклеточные эукариоты    18
Митоз    22
Мейоз    26
Значение мейоза    33

Глава 2    Менделевская генетика   
Первые представления о наследственности    37
Открытие законов наследственности    38 
Методы Менделя    39 
Доминантность и рецессивность    40 
Расщепление   42
Гены-носители наследственности    46 
Независимое комбинирование    48 
Тригибридные скрещивания    50 
Множественные аллели    53 
Генотип и фенотип    56

Глава 3    Хромосомные основы наследственности   
Гены и хромосомы    64
Наследование, сцепленное с полом    67
Нерасхождение Х-хромосом    70
Вторичное нерасхождение    72
Сцепленное с полом наследование у человека и других видов    75

Y-хромосома    80
Определение пола    80
Отношение полов    84

Глава 4    Природа генетического материала   
Бактерии как экспериментальный объект    89 
Экспериментальные исследования бактериофагов    91 
ДНК-трансформирующий фактор пневмококка    93 
Нуклеиновые кислоты-наследственный материал вирусов    96 
Химический состав и строение нуклеиновых кислот    100 
Модель структуры ДНК Уотсона-Крика    104 
Проверка модели Уотсона-Крика    108 
Различные формы организации двухцепочечной ДНК    113
Организация ДНК в хромосомах    116 
Общие особенности репликации ДНК    120

Глава 5    Геном эукариот   
Рекомбинация сцепленных генов    129

Генетические карты    134
Трехфакторные скрещивания    135
Генетическая интерференция    137
Когда происходит кроссинговер?    139
Мейоз у грибов    140
Цитологические наблюдения кроссинговера    144
Корреляция   между   генетическими   и   цитологическими   картами   хромосом
дрозофилы    145 
Внеядерная наследственность    150

Глава 6    Тонкая структура гена   
Бактериофаг как генетическая система    160 
Система rII бактериофага Т4    161
Природа мутаций в области rII    163 
Функциональные особенности rII-мутаций    166 
Цистрон    168
Картирование rII-мутаций с помощью делеций    170

Предельная разрешающая способность рекомбинационного анализа    175 
Уточнение генетической терминологии    175
Комплементационный анализ у высших эукариот    176
Рекомбинационный  анализ тонкой структуры гена у  высших  эукариот:  дрозофила    179

Глава 7    Геном вируса   
Размножение бактериофагов    191
Мутантные бактериофаги    193
Комплементационный  анализ   условно  летальных   мутаций   фага   фХ174    195
Рекомбинационный анализ мутантов фага фХ174    197
Умеренный бактериофаг X   204
Гены фага X   205
Профаг X   208
Сопоставление генетической и физической карт фага лямбда   211
Организация генома фагов Т2 и Т4    213

Глава 8    Бактериальный геном   

Мутанты Е. coli   228 
Генетические элементы Е. coli   230
F-фактор: генетический элемент, определяющий пол бактерий    231 
Физическое картирование  бактериальных  генов  методом  прерванной  конъюгации    236
Кольцевая форма генома Е. coli   238 
F’-штаммы и частичные диплоиды    239 
Подвижные генетические элементы (транспозоны)    241 
Генетическое картирование JE. coli   246 
Конъюгационное картирование   247 
Трансдукционное картирование    249 
Обзор результатов генетического анализа    255

Глава 9    Методы работы с ДНК   
Кинетика ренатурации ДНК    261

Рестрикция ДНК и ферменты модификации    266
Рестрикционный анализ молекул ДНК    270
Определение  последовательности  нуклеотидов   в   ДНК   (секвенирование)    273
Метод рекомбинантных ДНК    275
Векторы для клонирования ДНК    277
Библиотеки геномов    281
Обзор методов работы с ДНК    288
 

Том 2

Глава 10 Генетические функции   
Преформация и эпигенез   7
Генетическая информация   9
«Врожденные ошибки метаболизма» по Гэрроду   10
Гипотеза «один ген-один фермент»    11
Биохимические превращения при метаболизме    12
Гены и белки   18
Структура белков   20
Внутригенная комплементация   30

Глава 11    Передача информации в клетках   

Общий перенос информации   35
Специализированный перенос информации   49
Запрещенные (неизвестные) варианты переноса информации   51 
Колинеарность генов и полипептидов (прокариоты)   52 
Колинеарность генов и полипептидов (эукариоты)   55 
Центральная догма   62

Глава 12    Генетический код  
Генетическое изучение кода   70
Генетическое подтверждение существования терминаторных кодонов   74
Расшифровка кода с помощью биохимических методов   76
Особенности построения генетического кода   80
Терминаторные кодоны   82
Организация нуклеотидной последовательности фага фХ174   83
Генетические факторы, влияющие на трансляцию кода   91
Генетический код митохондрий   95

 
Глава 13    Генетический контроль синтеза ДНК   
Полимеризация ДНК в репликативной вилке   104
Генетический анализ репликации ДНК    109
Биохимический анализ репликации ДНК   112
Инициация синтеза ДНК в точке начала репликации    118
Синтез ДНК у эукариот    120
Точность синтеза ДНК    121
Исправление ошибок репликации и репарация ДНК    122

Глава 14    Рекомбинация   
Общая рекомбинация   132
Консервативный разрыв и воссоединение   134
Генетический анализ рекомбинации    136
Высокая отрицательная интерференция и генная конверсия   139
Образование структур Холлидея у эукариот   148
Сайт-специфическая и незаконная рекомбинация    152

Интеграция и эксцизия профага X   153
Подвижные генетические элементы   158
Общая картина метаболизма ДНК   162

Глава  15    Peгуляция   экспрессии генов у прокариот   
Участки ДНК, контролирующие транскрипцию    170
Lac-оперон    173
Катаболитная репрессия   181
Бактериофаг X   183
Опероны биосинтеза аминокислот   194
Регуляция экспрессии генов с помощью сайт-специфической рекомбинации    199

Глава 16    Регуляция экспрессии генов у эукариот
Участки ДНК, контролирующие транскрипцию   208
Сплайсинг гяРНК-транскриптов   216
Транскрипция и структура хроматина   220
Согласованная регуляция экспрессии генов   224

Метилирование ДНК   226
Регуляция гемоглобиновых генов в ходе развития организма   230
Контроль экспрессии генов, основанный на перестройках ДНК   234
Заключение   244

Глава 17 Генетический анализ развития 
Дифференциальная экспрессия генов   248
Клеточная детерминация   252
Карта зачатков бластодермы дрозофилы   252
Эмбриогенез мыши   258
Генетический анализ развития   259
Мутации, затрагивающие эмбриогенез у мыши   260
Мутации с материнским эффектом у дрозофилы   262
Гомеозисные мутации у Drosophila   266
Определение пола и дозовая компенсация   274
Определение пола у млекопитающих   277
Механизмы генетической регуляции   283

Глава 18   Генетика соматических клеток:  картирование  генома человека   

Геном человека   293
Гибридизация клеток в культуре   “294
Отбор клеточных гибридов с помощью метода HAT    298 
Внутрихромосомное   картирование   генов   с   помощью   хромосомных    перестроек    301
Микроклетки и изолированные хромосомы    304 
Картирование генов с помощью ДНК-зондов    308 
Гибридизация in situ    313 
Генетическая карта человека    316 
Трансфекция и наследственные болезни    321 
Онкогены    322
Трансфекция генов и рак    324 
Генетика соматических клеток растений    329

Глава 19  Количественные признаки   
Пенетрантность и экспрессивность    335
Гены-модификаторы и гены, имеющие эпистатическое действие    337

Плейотропия    341
Непрерывная изменчивость    343
Окраска семян у пшеницы    346
Полигенное наследование    349
Генетическая и средовая изменчивость    353
Наследуемость в различных популяциях    359
 
Том 3

Глава 20    Мутации генов   
Молекулярные основы генных мутаций   8
Замены пар оснований   9
Мутации, вызывающие сдвиг рамки считывания    14
Мутагенез и репарация    16
Частота мутаций    18
Мутагенез и эволюция   22
Мутации как случайный процесс   23
Мутации и адаптация   28

Глава 21    Хромосомные мутации   
Классификация хромосомных перестроек   33
Делении   36
Дупликации   38
Инверсии   43

Транслокации   48
Транспозиции   54
Робертсоновские перестройки   56
Эволюция хромосом человека   57
Анеуплоидия   58
Хромосомные нарушения у человека   61
Полиплоидия   67

Глава 22    Генетическая структура популяций   
Популяционная генетика   72
Популяции и генофонды   72
Генетическая изменчивость и эволюция   74
Частоты генов и генотипов   76
Две модели популяционной структуры   79
Изменчивость   81
Проблема оценки генетической изменчивости   84
Количественная оценка генетической изменчивости   85
Полиморфизм и гетерозиготность   90
Электрофоретические оценки изменчивости   92
Генетическая изменчивость в природных популяциях   95 
Полиморфизм ДНК    100

Глава 23    Элементарные процессы эволюции
Эволюция-процесс двухступенчатый    109
Случайное скрещивание   ПО
Закон Харда—Вайнберга    111
Применение закона Харда—Вайнберга    115
Гены, сцепленные с полом   116
Мутации    117
Миграция   121
Случайный дрейф генов    123
Эффект основателя и эффект «бутылочного горлышка»   128

Глава 24    Естественный отбор
Концепция естественного отбора    136 
Дарвиновская приспособленность    137 
Отбор против рецессивных гомозигот    143 
Рецессивные летали    146
Отбор против доминантных  аллелей  и  отбор  при  отсутствии  доминантности    148
Отбор и мутации    150 
Оценка темпа мутирования   153 
Преимущество гетерозигот    154 
Отбор против гетерозигот   158 
Частотно-зависимый отбор    161

Глава 25    Инбридинг, коадоптация и географическая дифференциация
Коэффициент инбридинга    167 
Вычисление коэффициента инбридинга    169 
Инбредная депрессия и гетерозис    171 
Инбридинг в популяциях человека    174 
Генетическая коадаптация    177 
Неравновесность по сцеплению    180 
Супергены   185
Полиморфизм по инверсиям   187 
Географическая дифференциация   191 
Концепция расы    193 
Расы человека    194

Глава 26    Видообразование и макроэволюция
Анагенез и кладогенез   202
Концепция вида   204
Процесс видообразования   206
Географическое видообразование   209
Квантовое видообразование   212
Генетическая дифференциация в процессе видообразования   213
Генетические изменения и филогения: гибридизация ДНК   220
Филогении аминокислотных последовательностей   221
Иммунология и электрофорез   228
Филогении нуклеотидных последовательностей   231
Теория нейтральности молекулярной эволюции   233
Молекулярные часы эволюции   235
Эволюция структурных и регуляторных генов   238
Эволюция размеров генома   242
Эволюция посредством дупликации генов   245
Горизонтальный перенос генов   251

Приложение  1   Вероятность и статистика   
Вероятность   259
Метод хи-квадрат   261
Среднее значение и дисперсия   267
Распределение Пуассона   268
Нормальное распределение   270

Приложение 2   Ответы на задачи    

 

Современная “евгеника”: как генетики создают поколение здоровых людей

Если данных о предполагаемом гене-виновнике недостаточно, то врачи-генетики обращаются за помощью к ученым-генетикам. Команда исследователей из лаборатории функциональной геномики МГНЦ, моделируя различные варианты мутаций на живых организмах, доказывает или опровергает гипотезы относительно генов, ответственных за те или иные болезни.

Во время таких исследований ученые открывают новые генетические взаимосвязи.

“В год мы описываем около десятка новых генов, виновных в наследственных заболеваниях. Вот совсем недавно обнаружили, что мутация в гене KIAA1019 вызывает нарушения развития плода, несовместимые с жизнью. В МГНЦ обратилась пара, у которой три беременности прерывались на ранних сроках. Мы секвенировали ДНК плода и нашли новые мутации в совсем не изученном гене KIAA1019. Проведя эксперименты на клеточных линиях, доказали, что найденные у родителей мутации приводят к полной поломке гена KIAA1019, что вызывает множественные пороки развития у плода. А когда известна мутация, ею можно управлять. В следующую беременность врачи провели раннюю пренатальную диагностику, плод оказался носителем мутации только в одном гене. Значит, в этой семье на свет появится совершенно здоровый ребенок. Если бы мутация пришла от обоих родителей, то беременность была бы прервана”, — рассказывает Михаил Скоблов, заведующий лабораторией функциональной геномики.

Скоблов уверен, что будущее медицинской генетики именно в такой профилактике наследственных генетических заболеваний. Похожих взглядов придерживаются и сами пациенты. По словам председателя Всероссийского общества орфанных заболеваний Ирины Мясниковой, семьи с генетическими проблемами должны иметь возможность провести бесплатную предгестационную и пренатальную диагностику.

“Стоимость такой диагностики и стоимость терапии для больных наследственными заболеваниями несопоставимы. Это всем выгодно: и государству, потому что не понадобится тратить ресурсы на терапию, и семьям, потому что у них будут здоровые дети”, — заключает Мясникова.

Гений генетики – Огонек № 39 (5634) от 05.10.2020

120 лет назад были заново переоткрыты законы наследственности Менделя, а его самого после долгих лет забвения теперь называют отцом генетики.

Кирилл Журенков

На самом деле 2020-й можно было бы назвать годом Грегора Менделя — тут совпало сразу два юбилея. Напомним, что в начале 1865 года, то есть 155 лет назад, этот биолог, ботаник и монах выступил со своим докладом «Опыты над растительными гибридами», который затем опубликовал. В нем Мендель сформулировал принципы передачи наследственных признаков от родителей их потомкам на примере гибридов гороха в первом и втором поколениях. Впоследствии эти законы стали фундаментом генетики, сегодня их изучают в школах. Но в тот момент практически никто не обратил внимания на открытие монаха — к примеру, на саму статью пришел лишь один отклик от мюнхенского профессора. Затем Мендель пытался провести еще несколько опытов, в частности, использовал пчел, не получил схожих результатов и забросил научную деятельность. Зато основал Австрийское метеорологическое общество, разводил все тех же пчел, стал настоятелем Старобрненского монастыря и, как говорят, активно протестовал против налогообложения монастырей. Рассказывают, что в жизни это был довольно застенчивый человек, к тому же периодически страдавший от депрессии,— словом, этакий ученый гений из голливудского кино. Однако справедливость все же восторжествовала: в 1900 году, то есть 120 лет назад, законы Менделя были переоткрыты. А недавняя работа американских исследователей положила конец спекуляциям на тему того, что Мендель сфальсифицировал результаты (звучали и такие обвинения!). Впрочем, его имя вошло в историю задолго до этого.

— Генетики до сих пор говорят, что признаки «менделируют», то есть расщепляются в потомстве на основе закономерностей, выявленных Менделем,— говорит заведующий лабораторией Института молекулярной генетики РАН и Университета Ратгерса (США) Константин Северинов.— Конечно, никто при этом саму работу Менделя не цитирует, а подавляющее большинство ее вообще не читало. Подобно Ньютону, которого тоже не цитируют, но работы которого лежат в основе физики, Мендель заложил основы современной генетики и показал, как надо делать генетические опыты. Большинство современных генетиков работают строго по Менделю. Работа Менделя крайне логична, очень хорошо и понятно написана, для оценки результатов биологического опыта применяется математический анализ, что тогда не было стандартом. И выбор объекта (бобовых), и постановка эксперимента, и последующий анализ того, как родительские признаки распределялись в потомстве,— все это сделано просто блестяще. На мой взгляд, любой, кто мечтает о научной карьере, должен знать эту работу и пытаться сделать нечто в таком же духе по красоте замысла, чистоте эксперимента и качеству анализа результатов и их описания в статье.

А вот еще факт, о котором напоминают исследователи: сегодня есть ряд болезней, называющихся менделевскими, например муковисцидоз, болезнь Хантингтона или гемофилия, они наследуются в семьях и это легко проследить. Так что имя Менделя осталось не только в учебниках, но и в медицинской практике.

Как насчет расшифровки генома человека? Или, допустим, составления полноценной карты этого генома? Далеко ли здесь до Менделя? Современная генетика, отмечают эксперты, естественным образом вытекает из тех законов передачи наследственной информации, которые были открыты ученым монахом. Однако всматривается она все глубже и находит связи там, где в XIX веке их даже предположить не могли.

— Генетика — это своего рода инструмент, который используется в междисциплинарных исследованиях,— говорит Алексей Куликов, заведующий лабораторией эволюционной генетики развития Института биологии развития им. Н.К. Кольцова РАН.— Мы объединяем достижения психологии или физиологии, скажем, с молекулярной биологией, которая выросла из генетики, и смотрим, каким образом формируются нейронные ансамбли, связанные с поведенческими механизмами человека, с нашим самосознанием. Пытаемся понять, куда растут аксоны и дендриты (отростки нейронов.— «О»), как они связываются с другими нейронами, как распознают то, с чем должны связаться, какие гены принимают участие в регуляции этих процессов… Или возьмите клеточную биологию. Там изучают, как реализованная информация определяет жизнь клеток, как клетки поддерживают себя в норме и что происходит, когда они гибнут, каким образом происходит замещение. Если вы занимаетесь спортом, то мышцы начинают расти. Каким образом это происходит? Если мы нашли гены, связанные с этим процессом, то дальше смотрим, каким образом эти гены реализуют свою информацию на белковом, клеточном уровне. Затем идет уже уровень ткани, органа и в конечном итоге организма.

На основной интриге, впрочем, стоит остановиться подробнее: Мендель совершил прорыв в понимании законов наследственности в природе. Но насколько мы продвинулись в этом направлении с тех пор?

Ответ неоднозначен: насколько нас обусловливают наши гены, ученые до конца и не определились. Но пытаются.

Вот, к примеру, исследование, выполненное в Университете Упсалы (Швеция), в котором были проанализированы геномы 35 тысяч пар близнецов. Ученые якобы обнаружили… генетически обусловленную расположенность части людей к собакам! А недавнее исследование 2 тысяч норвежских близнецов факультета психологии Университета Осло, результаты которого опубликованы в научном журнале Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), и вовсе наделало много шума. Его основной вывод: расизм может быть генетически обусловлен! При этом в оценках результатов таких работ, как, собственно, и в их необходимости, исследователи расходятся до сих пор. Допустим, известный генетик Светлана Боринская в интервью «Огоньку» (см. № 4 за 2019 год) утверждала, что связь генов и интеллекта не вызывает сомнений. Мол, в такого рода исследованиях приняли участие сотни тысяч человек! А вот пример конкретной работы, проведенной отечественными специалистами: в лаборатории генетики Института биологии развития совместно с коллегами из Института этнологии и антропологии РАН сегодня разрабатывают проект по выявлению генетических признаков агрессивности.

— Речь о том, в какой степени человек может воспринимать чужое, непривычное,— рассказывает Алексей Куликов.— Как удалось выяснить в ходе исследований, гены, связанные с определенными нейромедиаторами, дофаминовой и серотониновой системами, половыми гормонами, все они в значительной степени определяют как раз агрессивные реакции (не выходящие за пределы нормы). То есть это генетически детерминировано. Но при этом еще и зависит от среды. Есть три уровня влияния среды на человека. Это социум в целом, это социальная страта, к которой относится человек, и, наконец, семья. Так вот в зависимости от такого влияния признаки агрессивности, заложенные в генах, могут либо проявиться, либо нет. Принцип тот же, что и с человеком, предрасположенным к определенным видам спорта: он может так и не стать чемпионом, если не будет тренироваться. В целом у нас есть признаки, которые обеспечены функцией генов на 80–90 процентов, а есть те, которые обеспечены ими на 50 процентов и меньше. Словом, гены — это вовсе не приговор. А, скорее, одно из условий.

Совещание о развитии генетических технологий в России • Президент России

В.Путин: Уважаемые коллеги, добрый день! Приветствую всех.

Все последние недели наши усилия были прежде всего направлены на противодействие эпидемии коронавируса, на подготовку неотложных мер поддержки граждан и экономики. Будем последовательно продолжать эту работу, разумеется, и дальше. Но повторю: ситуация меняется, и это даёт нам возможность вновь сосредоточиться на вопросах нашей текущей и долгосрочной повестки. Внимания к ним мы не ослабляли и раньше, но сейчас, на этапе восстановления нормального, привычного ритма жизни, крайне важно обеспечить динамичное, эффективное решение стратегических задач, наших масштабных проектов с дальним горизонтом, быстро набрать здесь темп. Об одном из таких приоритетов сегодня и пойдёт речь.

Смотрите также

Напомню, что в апреле прошлого года, то есть год с небольшим назад, мы приступили к реализации у нас в России программы развития генетических технологий. Сегодня посмотрим, что сделано за прошедший год. Обсудим дополнительные дальнейшие шаги, имея в виду и те вызовы, с которыми мы сейчас сталкиваемся, конечно.

Что хотел бы отметить в самом начале. К этому сложному, большому проекту мы последовательно шли несколько лет. Были усилены существующие и созданы новые научные школы, в том числе с участием наших соотечественников из ведущих мировых исследовательских центров и университетов, и, что важно, в генетике работает всё больше и больше молодых, перспективных учёных. На развитии этого направления, в целом наук о жизни мы сконцентрировали значительные ресурсы: и кадровые, и финансовые, и организационные.

Сейчас генетические исследования помогают прокладывать путь к созданию тест-систем, вакцин и лекарств, в том числе и от коронавируса. Хотел бы поблагодарить специалистов-генетиков за вклад в борьбу с этой угрозой.

Но обращаю внимание: передовые медицинские технологии – это крайне важное, но не единственное направление программы генетических исследований. Мы с вами об этом хорошо знаем. Во всяком случае, все участники сегодняшней встречи знают об этом хорошо и лучше меня. Вся она, эта индустрия, строится вокруг жизни, здоровья, безопасности людей.

В чём состоит, на мой взгляд, наша главная цель? Россия должна обладать целой линейкой разработок, которые позволят предупреждать и лечить тяжёлые заболевания, увеличивать продолжительность жизни людей, состояние окружающей среды, очищать от загрязнений землю, воду, воздух, применять экологически чистое биотопливо. То есть речь идёт о самых разных областях – от медицины и сельского хозяйства до промышленности и энергетики, где генетические технологии открывают колоссальные возможности. И мы должны их использовать в наших интересах, в интересах наших граждан, формировать, наращивать собственный научный и технологический потенциал. В том числе по масштабу задач, прорыву, значению для страны программа развития генетических технологий, думаю, сопоставима с атомным и космическим проектами ХХ века. И вся система управления, структура программы должны соответствовать этой высокой планке. Построены так, чтобы не просто создать научные заделы, а конвертировать их, и причём как можно быстрее, в практические результаты, в реальные технологии, конкурентную – и в России, и в мире – продукцию.

Для этого в рамках национального проекта «Наука» создаются три геномных центра мирового уровня. Каждый из них должен представлять собой консорциум исследовательских институтов, вузов, производственных и инновационных компаний, причём от Новосибирска до Крыма.

Главным технологическим партнёром программы стала компания «Роснефть». Игорь Иванович [Сечин], Вы уже докладывали мне совсем недавно, что соответствующее соглашение с Правительством подписано. Я прошу Вас сегодня рассказать о конкретных шагах и проектах «Роснефти» в рамках программы развития генетических технологий. Сразу оговорюсь, что я просил и руководителей других компаний подключиться к мейнстриму, что называется, к ключевым направлениям развития, используя свои финансовые ресурсы. Посмотрим, как идёт работа по ключевым направлениям сегодня, в данном случае – по генетике. Какие проблемы требуют оперативного решения, чтобы быстрее двигаться вперёд.

Слово – Татьяне Алексеевне Голиковой. Прошу Вас, Татьяна Алексеевна.

Т.Голикова Голикова Татьяна АлексеевнаЗаместитель Председателя Правительства : Уважаемый Владимир Владимирович!

Уважаемые коллеги! Добрый день!

Как Вы уже сказали, Владимир Владимирович, в апреле прошлого года была утверждена Федеральная научно-техническая программа развития генетических технологий до 2027 года.

Национальный проект «Наука», который был утверждён в соответствии с Вашим указом, позволил нам на основе конкурсного отбора выбрать три геномных центра мирового уровня, которые действительно представляют собой не единичные организации, а так называемые консорциумы. Три геномных центра созданы по четырём основным направлениям программы – это биобезопасность, медицина, сельское хозяйство и промышленность. Головной организацией является Курчатовский институт. Управление и реализацию программы, в соответствии с Вашим указом, осуществляет специально созданный совет, в состав которого вошли представители федеральных органов власти, Академии наук, научных фондов, ведущие учёные в области генетических технологий и представители индустриальных партнёров.

Перед центрами, в соответствии с Вашим указом и задачами национального проекта «Наука», поставлена задача – достигнуть научных прорывных результатов, которые способны конкурировать на мировом уровне. И, несмотря на то что геномные центры начали свою работу относительно недавно, тем не менее уже некоторые результаты есть. Я бы коротко хотела на них остановиться, имея в виду, что коллеги, которые представляют три геномных центра, более подробно расскажут о себе сами.

Первое – это Центр по биобезопасности, который создан на базе Центра прикладной микробиологии и биотехнологии Роспотребнадзора в консорциуме ещё с двумя организациями Роспотребнадзора. За конец 2019 года и начало 2020 года в рамках деятельности центра создан электронный каталог клинических и референс-штаммов для разработки инновационных препаратов для лечения инфекционных болезней и проведён скрининг более 2 тысяч штаммов бактерий, начато создание национального интерактивного каталога патогенных микроорганизмов и биотоксинов, значимых для биологической безопасности. Кроме того, адаптирована и внедрена новая система для обнаружения организмов I и II группы патогенности. При этом создан метод, который позволяет быстро ставить диагнозы, включая инфекционные заболевания.

Почему я начала с Центра биобезопасности? Потому что эти вопросы, которые реализуются центром и другими лабораториями, которые созданы на территории Российской Федерации, доказали свою эффективность, и Вы это уже отметили, в условиях пандемии новой коронавирусной инфекции. Благодаря накопленному опыту, и в том числе инфраструктуре, которую мы создали в конце 2019-го – начале 2020-го годов, мы организовали, и Вы это тоже отметили, очень быстро работу по созданию соответствующих средств диагностики, а также приступили к разработке вакцин против новой коронавирусной инфекции. Эти направления, уже сейчас очевидно, расширяют рамки генетической программы, и здесь мы просили бы Вашего согласия на внесение изменений, в том числе в план исследований, поскольку нам представляется, что эти исследования представляют актуальность не только сейчас, но и на долгосрочную перспективу.

Второй – Центр генетических технологий в области медицины. Он сделан на базе головной организации – Института молекулярной биологии имени Энгельгардта. И здесь решаются другие задачи, задачи, которые связаны с разработкой препаратов нового поколения и биомедицинских клеточных продуктов. Здесь произведена сборка первых вариантов онколитических вирусов – это модифицированные вирусы, которые избирательно убивают опухолевые клетки. И я хочу сказать, что эта тема на сегодняшний день является также очень актуальной, поскольку она погружена не только в работу генетического центра, но она является приоритетной в национальном проекте «Здравоохранение» с учётом того, что на цели борьбы с онкологическими заболеваниями выделяются достаточно серьёзные финансовые ресурсы. Для проведения доклинических исследований центром подготовлены уникальные штаммы вирусов, которые способны разрушать клетки рака мозга и рака молочной железы. Эти результаты действительно могут стать прорывными в лечении онкологических заболеваний. И я думаю, что они будут интересны и международному научному сообществу.

Центром также ведётся работа по созданию задела для разработки высокочувствительных средств выявления ВИЧ. Сегодня, как мы видим, таких аналогов в мире нет, но я думаю, что коллеги в своих выступлениях на этом остановятся.

Третий центр работает на базе головной организации – Курчатовского института – и выполняет работы по двум направлениям: сельское хозяйство и промышленная микробиология. Этим центром в 2019 году были проведены работы по созданию штаммов бактерий, производящих метаболиты и ферменты, которые применяются в сельском хозяйстве в качестве кормовых добавок для животных, а также разработаны отдельные направления, касающиеся модификации геномов бактерий, которые вырабатывают различные аминокислоты, они перспективны в использовании в сельском хозяйстве.

Реализация мероприятий программы наряду с геномными центрами сегодня осуществляется, как я уже сказала, и рядом лабораторий, которые проводят соответствующие исследования и также работают с геномными центрами. В настоящее время в 100 научных и образовательных организациях, расположенных в 27 регионах страны, созданы 326 структурных подразделений, деятельность которых направлена на проведение соответствующих геномных исследований. Из них 90 структурных подразделений созданы в вузах и 236 – в научных организациях. Я не буду останавливаться на результатах этих лабораторий, они значимы для достижения результатов геномной программы. Я остановлюсь на том, что в управленческом плане нам удалось сделать и какие проблемы у нас ещё есть, которые нам предстоит решать.

Мы сейчас, чтобы обеспечить конкурентоспособность полученных результатов, на отечественном рынке поручили заинтересованным министерствам проработать вопрос о введении ограничений и условиях допуска отдельных видов зарубежной продукции на российский рынок, которые созданы с учётом генетических технологий. В первую очередь это касается сельского хозяйства, и в настоящее время такие предложения уже представлены Курчатовским институтом, и работа в этом направлении сейчас продолжается. Кроме того, Правительство поручило отраслевым министерствам обеспечивать поддержку деятельности центров геномных исследований по оформлению и регистрации создаваемых ими результатов интеллектуальной деятельности, в том числе за рубежом. Сейчас мы уже планируем оформление и регистрацию порядка 30 таких результатов.

Ещё один вопрос, на который я бы хотела обратить внимание, Владимир Владимирович, и он уже неоднократно обсуждался и у Вас на совещаниях, и на заседании Совета, и его президиуме. Речь идёт о перечне оборудования, которое мы закупаем в рамках реализации генетической программы. Мы очень аккуратно отнеслись к отработке этого перечня оборудования, была создана соответствующая рабочая группа. Мы исходили из того, что нам бы хотелось, конечно, упор сделать на отечественное оборудование, об этом я сейчас скажу. Но в то же время мы исходили из необходимости того, чтобы это оборудование было полностью загружено и не простаивало. Что же касается отечественного оборудования и отечественных расходных материалов, то здесь ещё остаются проблемы. И поэтому в рамках Совета мы наметили определённые шаги, которые позволили бы такую зависимость преодолеть.

Но, прежде чем я об этом скажу, я хотела сказать, что сейчас в рамках борьбы всех стран с вызовами, которые связаны с распространением новой коронавирусной инфекции, конечно, востребованность современного генетического оборудования весьма высока. И конечно, мы оцениваем риски, которые сейчас связаны с тем, что по каким-то направлениям могут быть либо более поздние сроки поставки оборудования, либо какая-то недопоставка. Мы сейчас эти риски оцениваем, оцениваем их в рамках реализации национального проекта «Наука». Такую оценку завершим к июлю. Я думаю, что по результатам того, что произойдёт, обязательно Вам доложим.

Как я уже сказала, мы решаем вопрос снижения технологической зависимости от поставок импортного оборудования. Здесь я должна сказать, что по поручению Совета Курчатовским институтом сформированы требования к развитию отечественной приборной базы с учётом предложений всех центров по развитию генетических технологий. Причем речь идёт не только об оборудовании, речь идёт и об информационных системах, которые должны быть использованы в рамках реализации генетической программы.

Сегодня на отечественном рынке порядка восьми компаний имеют опыт создания опытных образцов и мелкосерийного производства оборудования. Но мы понимаем, что этого недостаточно. Поэтому в настоящее время Министерство промышленности и торговли прорабатывает вопрос именно создания отечественного лабораторного и научного оборудования.

Ещё одна тема, на которую я бы хотела обратить внимание и которая тоже достаточно остро стоит на повестке дня в рамках реализации программы, – это биоресурсные коллекции. Сегодня в Российской Федерации насчитывается порядка 80 биоресурсных коллекций. Должна сказать, что эти коллекции, с одной стороны, обладают уникальными образцами, с другой стороны, они разрозненные и в основном используются учёными тех организаций, в которых эти биоресурсные коллекции находятся. Нам важно здесь консолидировать возможности учёных, возможности образовательного сообщества, чтобы эти коллекции были востребованы. Но, с другой стороны, они должны быть надёжно защищены. Мы сейчас работаем над этим. Мне кажется, здесь должен быть какой-то единый порядок пополнения, формирования и использования этих коллекций.

Ещё один важный момент, по которому мы тоже работаем, – это кадровое обеспечение не только геномной программы, но и геномных исследований. Вы во вступительном слове отметили, что люди с удовольствием идут в это направление, потому что оно современное, а в последнее время стало очень модным. Но всё равно мы считаем, что недостаточное количество молодых людей сегодня защищается по направлениям генетики, и здесь у нас есть ещё широкие возможности с учётом того, что 103 высших учебных заведения в 61 субъекте Российской Федерации таких специалистов готовят. Здесь мы дали поручение Министерству образования и науки, чтобы оно до 1 ноября 2020 года представило соответствующие предложения по формированию контрольных цифр приёма по тем направлениям генетических исследований, которые сейчас актуальны.

И наконец, наверное, ещё одна важная тема, которую тоже Вы затронули, которую мы очень долго обсуждали на президиуме Совета, потом на Совете по генетическим технологиям и, в общем, чуть-чуть в этом направлении продвинулись. Но я думаю, что наш ведущий партнёр теперь по программе генетики – компания «Роснефть», а также другие партнёры, которые были определены Министерством промышленности и торговли, Министерством сельского хозяйства, дадут нам возможность не просто заниматься генетическими исследованиями для целей науки, но ещё и внедрять их в практическую жизнь.

Повторюсь, что кроме ведущего индустриального партнёра – «Роснефти» – определён достаточно широкий спектр возможных партнёров. Сегодня Минпромторгу поручено информировать руководителей центров о том, какие есть возможности, и о том, какие исследования ведутся геномными центрами, для того чтобы уже на стадии разработок была заинтересованность индустриальных партнёров вкладывать соответствующие финансовые ресурсы и участвовать в программе развития.

Наверное, всё, Владимир Владимирович. Я думаю, что коллеги сейчас расскажут о себе сами. Я хочу всех поблагодарить за то, что, несмотря на все сложности, связанные с новой коронавирусной инфекцией, наши коллеги продолжили работу.

Спасибо.

В.Путин: Спасибо большое. Но, прежде чем предоставить слово всем другим участникам совещания, а я сделаю именно так, хочу попросить Игоря Ивановича Сечина высказаться. Пожалуйста.

И.Сечин Сечин Игорь Ивановичглавный исполнительный директор компании «Роснефть» : Уважаемый Владимир Владимирович, добрый день!

Добрый день, участники совещания, члены Правительства!

Уважаемый Владимир Владимирович, в связи с Вашим поручением «Роснефть» выступает в качестве технологического партнёра Федеральной научно-технической программы развития генетических технологий на 2019–2027 годы. Совместно с Правительством Российской Федерации, ведущими научными, образовательными и медицинскими учреждениями страны приступила к реализации комплекса первоочередных мероприятий.

План мероприятий, который был Вам доложен недавно, проработан и согласован с заместителем Председателя Правительства Российской Федерации Татьяной Алексеевной Голиковой и помощником Президента России Андреем Александровичем Фурсенко, которых я хотел бы поблагодарить за внимание и постоянное участие в нашей работе.

Первоочередной задачей плана является подготовка кадровых ресурсов с междисциплинарным образованием на уровне высоких мировых стандартов. Для ее решения компанией разработана магистерская программа «Геномика и здоровье человека» на базе биологического факультета МГУ имени М.В.Ломоносова. Программа реализуется под руководством заведующего кафедрой генетики биологического факультета МГУ, дважды лауреата Государственной премии, члена-корреспондента Академии наук Евгения Ивановича Рогаева. Первые студенты магистерской программы начнут обучение уже в сентябре 2020 года.

29 апреля текущего года компанией зарегистрирована некоммерческая организация (АНО) в области генетики – своего рода общеотраслевая площадка, на которой участники рынка, научно-исследовательские институты, медицинские учреждения могут вырабатывать предложения по совершенствованию регулирования прежде всего, обсуждать и находить подходы к внедрению лучших мировых практик.

Форма некоммерческой организации была выбрана прежде всего потому, что она расширяет круг возможностей для обмена информацией, для привлечения к сотрудничеству российских и международных партнёров, локализации технологий, используя, где необходимо, управленческий, организационный опыт и связи с партнёрами по бизнесу компании «Роснефть». В своей работе АНО будет следовать применимому законодательству, в том числе в части требований к защите персональных данных.

Одна из приоритетных задач АНО – участие в совершенствовании регуляторной, законодательной, нормативной базы, что будет способствовать осуществлению качественной и своевременной генетической диагностики у пациентов с наследственными предрасположенностями и заболеваниями.

Сегодня, например, в Российской Федерации в номенклатуре медицинских услуг отсутствует секвенирование, поэтому результаты генетических исследований формально не являются медицинским заключением. Отсутствуют регистрационные удостоверения у многих современных аппаратных комплексов, наборов реактивов. И есть много других вопросов, где единая позиция отрасли в части регуляторной повестки поможет их разрешению.

Согласие войти в наблюдательный совет получено заместителем Председателя Правительства Российской Федерации Татьяной Алексеевной Голиковой, помощником Президента Российской Федерации Андреем Александровичем Фурсенко и Министром науки и высшего образования Российской Федерации Фальковым.

Одним из основных проектов станет биотехнологический кампус, приоритетом которого станет начало работы по обследованию сотрудников и членов семей компании «Роснефть». В компании работает более 350 тысяч человек, и получение первичных генетических данных в интересах здравоохранения и научно-исследовательской работы, об этом говорила уже Татьяна Алексеевна, имеет серьёзное значение.

Пилотная площадка биотехнологического кампуса будет расположена на базе Института биоорганической химии имени академиков Шемякина и Овчинникова Российской академии наук в Москве и начнёт работу уже в этом году. В перспективе биотехнологический кампус будет работать в новом комплексе, который планируется к строительству компанией.

Оснащение биотехнологического кампуса будет комбинировать две технологические платформы лидеров отрасли, одна из них – западная, вторая – ведущая азиатская компания для секвенирования коротких участков ДНК и для секвенирования длинных участков ДНК. Предварительные переговоры проведены, проявлена заинтересованность партнёров. Такой подход характерен для высокопроизводительных мировых центров геномного секвенирования, создаваемых в последнее время, и позволяет обеспечить наибольшую точность.

Кроме прочего он позволит определить эпигенетические модификации ДНК, то есть идентифицировать изменения, накопившиеся в ходе человеческой жизни под влиянием агрессивных условий внешней среды. Это должно помочь исследовательской и прикладной работе по диагностике новых генетических заболеваний, выбору наиболее рациональных методов лечения ряда онкологических заболеваний и другим важным задачам здравоохранения.

«Роснефть» станет якорным клиентом биотехнологического кампуса. Компания не только предоставит своим сотрудникам возможность в приоритетном порядке осуществлять полное геномное секвенирование, но и откроет площадку для проведения научных исследований в области детского здравоохранения, для партнёрских медицинских учреждений. Это позволит провести скрининг работников критических и опасных специальностей, разработать новые подходы к обеспечению промышленной безопасности, социального обеспечения, которые могут стать стандартом для большей части российской экономики.

Компанией уже подготовлены проекты соглашения о сотрудничестве и обмене информацией с коллегами из Италии, Китая, Великобритании. В соответствии с Вашей договорённостью с Премьер-министром Италии достигнута договорённость с итальянским институтом геномной медицины о заключении соглашения о развитии генетических технологий и научно-образовательном обмене.

Для придания импульса развитию российских генетических технологий мы будем уделять особое внимание использованию лучших мировых практик, вести свою работу в плотном сотрудничестве с Курчатовским институтом, МГУ, академическими институтами и другими партнёрами.

В целом я хотел бы отметить, что работа «Роснефти» будет ориентирована именно на дополнение в качестве технологического и организационного партнёра инициатив ключевых участников российской генетической отрасли. Нам важно максимизировать синергетический эффект от общей работы, поддерживая и дополняя те направления программы, где наше участие наиболее целесообразно.

Хорошим примером является наше сотрудничество с Институтом Димы Рогачёва. Поэтому мы признательны за возможность обсудить под Вашим руководством, уважаемый Владимир Владимирович, задачи развития, и будем активно работать со всеми участниками сегодняшней видеоконференции. И, конечно, с головными институтами, представленными здесь: и Александром Евгеньевичем Благовым, и Александром Александровичем Макаровым, с Ринатом Амировичем Максютовым.

Просил бы Вас, уважаемый Владимир Владимирович, поддержать инициативы компании как технологического партнёра Федеральной научно-технической программы развития генетических технологий на ближайшие годы и рассмотреть возможность исключения инвестиций «Роснефти» в генетические технологии из расчёта налогооблагаемой базы. Такое решение стало бы важным стимулом для увеличения поддержки инвестиций в развитие российской генетической отрасли.

Спасибо за внимание.

В.Путин: Благодарю Вас.

Игорь Иванович и Татьяна Алексеевна уже несколько раз упомянули Курчатовский институт. Поэтому слово Благову Александру Евгеньевичу – директору Национального исследовательского центра «Курчатовский институт». Пожалуйста.

А.Благов: Уважаемый Владимир Владимирович!

Уважаемые коллеги!

Я представляю Национальный исследовательский центр «Курчатовский институт», определённый Вашим указом, Владимир Владимирович, головной организацией программы.

Структура управления программой была сейчас подробно изложена в докладе Татьяны Алексеевны. Я хочу сказать, что головная организация в этой структуре отвечает, по сути, за научное сопровождение программы, за научный контроль, экспертизу, анализ результатов выполнения программы. Для обеспечения осуществления функций головной организации при ней создан научно-технический совет, который возглавляет президент Курчатовского института Михаил Валентинович Ковальчук.

Для достижения целей программы, получения прорывных результатов и развития на их основе прикладных технологий для медицины, сельского хозяйства, промышленной микробиологии, для биобезопасности нужно обеспечить скоординированную деятельность всего биогенетического сообщества.

Первоочередную задачу выполнения функций головной организации мы видим в формировании национальной биогенетической сети, которая обеспечит скоординированное взаимодействие организаций, обеспечит связанность территории нашей страны в соответствии со стратегией научно-технологического развития. Здесь мы основываемся на опыте, накопленном при реализации объявленной Вами ранее нанотехнологической инициативы.

Сейчас, за первый год реализации программы, уже созданы ключевые элементы этой сети – три геномных центра мирового уровня, которые, по сути, охватывают все направления программы. Центры представляют собой консорциумы ведущих в области генетических исследований организаций Российской Федерации, всего 15 организаций.

Также за этот год определены научные и образовательные организации, организации реального сектора экономики, работающие в области генетических исследований. В качестве следующих шагов должно происходить сосредоточение организаций вокруг уже созданных геномных центров мирового уровня, то есть они должны войти в орбиту, стать соисполнителями программ геномных центров, чтобы исключить дублирование работ, дублирование оборудования и так далее, то есть добиться максимальной эффективности реализации программы.

И вторая, Владимир Владимирович, задача – это создание (Татьяна Алексеевна об этом говорила) национального биоресурсного центра. Сейчас, например, в Курчатовском институте находится одна из крупнейших в Европе, в России коллекций промышленных микроорганизмов, которая в своё время была создана для развития биотехнологической промышленности Советского Союза. В то время это была одна из мощнейших промышленностей. Биоресурсные коллекции также есть практически по всей стране в других организациях – от Новосибирска, Оболенска до Санкт-Петербурга и Крыма. При этом, действительно, централизованный доступ к таким уникальным коллекциям пока не обеспечен. То есть доступ фактически имеет организация – владелец коллекции.

Также сейчас в Курчатовском институте создана распределённая структура цифровых дата-центров. Дата-хабы находятся и в Москве, и в Протвине, и в Санкт-Петербурге, в Гатчине. Вот эта IT-структура Курчатовского института сейчас уже успешно используется для обмена данными, для обработки данных в рамках крупных международных проектов класса мегасайенс, такие как большой адронный коллайдер, европейский лазер на свободных электронах.

Для повышения национальной безопасности и эффективности использования результатов программы мы предлагаем создать на базе Курчатовского института и Центра геномных исследований Национальный биоресурсный центр оцифровки и хранения генетических данных, представляющий собой распределённую сетевую структуру, объединяющую как банки данных генетической информации, так и реальные коллекции биологических образцов.

Сейчас уже в рамках Курчатовского геномного центра мы приступили к созданию модели, прототипа такого биоресурсного центра. Но, конечно, без поддержки государства мы не сможем это сделать быстро и в необходимых масштабах.

В заключение я хотел бы сказать. Мы это предложение уже выдвигали при обсуждении программы в Новосибирске при предыдущей встрече. С учётом того, что в нашу страну завозится большое количество биотехнологической продукции, содержащей промышленные микроорганизмы (например, пищевая продукция, молочные закваски, консерванты, фармацевтические препараты, препараты для очистки окружающей среды, которые тоже работают с помощью микроорганизмов), для контроля ввозимых технологий необходимо проводить анализ поставляемой продукции, то есть секвенировать, депонировать, создавать цифровых двойников и хранить сами образцы, чтобы мы чётко понимали, что нам сюда привозят. Это также реализуется в рамках предлагаемого биоресурсного центра хранения и оцифровки геномных данных, наличие которого обеспечит как минимум контроль за ввозимыми биотехнологиями.

Доклад окончен. Спасибо.

В.Путин: Благодарю Вас. Спасибо большое, Александр Евгеньевич.

Пожалуйста, директор Института молекулярной биологии имени Энгельгардта Макаров Александр Александрович.

А.Макаров: Добрый день, уважаемый Владимир Владимирович!

Добрый день, уважаемые коллеги!

Прежде всего хочется сказать несколько слов о программе. Программа хорошая, очень чёткая, технологичная. На самом деле это первая программа, которая появилась в нашей области за последние 30 лет. И она настроена на то, чтобы наконец что-то из лабораторий учёных переходило и в экономику, то есть это не фундаментальная программа.

В очень правильное время она появилась. Сейчас эта пандемия, а мы уже были, выражаясь военными терминами, отмобилизованы, мы уже выстроились, скооперировались и были готовы к противодействию этой новой инфекции. И действительно, посмотрите, все три центра разработали тест-системы и на сам вирус, и на антитела, разрабатывают вакцины, пробуют разрабатывать лекарства на животных и клеточных моделях.

Конечно, плохо так говорить, но в каком-то смысле нам с этой инфекцией повезло, потому что все увидели, насколько важна роль генетики и генетиков вообще даже в нашей экономике. То есть действительно мы находимся, вместе с врачами, конечно, сейчас на переднем крае борьбы с этой инфекцией.

В нашем центре совместно с Гематологическим [научным] центром ещё в марте была разработана, испытана и зарегистрирована в апреле тест-система, предназначенная для выявления у людей антител к коронавирусной инфекции. Были созданы продуценты вирусного белка-шип (он так и называется «шип»), который на всех картинках образует такие страшные красные шипы на этом вирусе. Мы наносим белок в ячейки планшета и туда добавляем кровь, если там есть антитела, то происходит реакция. Я хочу показать картинку, она плохо видна. Это реальная тест-система, которая промышленно выпускается и находится уже на рынке. Реальная.

Отметим, что именно антитела на этот белок являются нейтрализующими, то есть мы меряем не просто абстрактные антитела, как это иногда происходит в некоторых медицинских центрах, но именно защитные.

Как известно, эта тест-система имеет целую кучу своих применений, и по телевизору, и в печати об этом подробно говорилось. Я отмечу, что в США вышло международное глобальное исследование такого рода систем, сравнивающее их между собой по эффективности тестирования и по срокам этого тестирования, когда обнаруживаются антитела после заражения. Там была и наша система. Хочу отметить, что она заняла хорошее место – первое-второе поделила, потому что она выявляет антитела у 99 переболевших пациентов и практически не даёт ложноположительных реакций. Кроме этого она показала лучший результат детекции антител на ранних этапах развития системы.

Дальше мы стали работать с мышками, что мы давно делаем. Мышка – это вообще известное наше животное, которое рассматривается, вообще говоря, как инженерное устройство, которое к тому же может само размножаться. Чем хороша мышка? Там примерно мутации в генах вызывают сходные последствия, как и у человека. Мы работаем с мышками, которые имеют гуманизацию, то есть это означает, что часть генов заменена на человеческие гены. И вот с одной из таких мышек мы сделали гуманизацию генов цитокинов для исследования так называемого цитокинового шторма, который вызывается в основном интерлейкином-6. У этих мышек уже показана эффективность к некой комбинированной терапии блокаторами цитокинов для лечения этого респираторного заболевания.

Ещё один интересный вариант с мышками, с гуманизацией мышек, – это получение животных, у которых кишечная микрофлора заменена на человеческую для лечения больных с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, так называемые модели кишечного воспаления. Получены моноклональные антитела, которые специфически распознают бактерии кишечника, и мы можем сказать, какие бактерии у конкретного пациента хорошие, а какие плохие, и попытаться удалить плохие бактерии.

Ещё одна мышка, которая создана совместно и по заказу, так я понимаю, центра «Вектор», – это мышка, которая чувствительна к заражению новым вирусом, поскольку она экспрессирует человеческий рецептор, с которым эффективно связывается вирус. Этот белок преимущественно располагается на поверхности клеток лёгких, и вирус использует его для прикрепления к эпителию и проникновения в клетку, поэтому вирус так легко поражает лёгкие. Не позже июня эти животные будут переданы в центр вирусологии для непосредственной работы с вирусом. А отличием этой модели от уже существующих в мире является её биологическая безопасность. Чувствительность к вирусу получится только после индукции в условиях вирусологической лаборатории.

Татьяна Алексеевна упомянула наши разработки по онколитическим вирусам. Вообще слово «вирус» сейчас употребляется в основном в ругательном смысле, но у нас это абсолютно позитивный вирус. Это безвредный вирус, онколитическим он называется потому, что он вызывает гибель, лизис конкретных раковых клеток. Опухоли у людей строго индивидуальны, поэтому одним и тем же вирусом лечить разные опухоли не будешь, и у нас создана панель этих вирусов, применение которой может помочь для лечения разного рода опухолей.

Кроме этого мы используем адресную доставку вируса в клетки, используя иммунные клетки непосредственно пациентов, которые инфицируем вирусом в пробирке, а потом вводим в организм больного. Находясь в клетке, вирус защищён от инактивации и может размножаться, а дальше иммунная клетка сама доставит его в нужное место опухоли или метастазов.

Очень интересны результаты этой технологии. Мы реально проверяем её эффективность на больных в четвёртой терминальной стадии, когда им уже нечего терять, это добровольцы, и традиционная терапия уже не действует. И, в общем-то, есть довольно большой процент случаев, когда происходит ремиссия: начинают больные вести нормальный образ жизни и живут до сих пор.

Особенно хорошо это видно в случае глиобластомы – злокачественной опухоли, которая довольно часто стала поражать наших ведущих артистов, деятелей культуры, и, к сожалению, с печальным итогом. Осталась пока только Анастасия Заворотнюк, которая борется с этим заболеванием, и мы тоже пытаемся принимать в этом участие. Нам родные передали клетки её опухоли, мы их размножили и уже подобрали вирусы, которые убивают эти клетки. Но пока там ситуация не настолько тревожная, чтобы применять нашу технологию. С глиобластомой – вообще это смертельное заболевание – пациенты живут не более полутора лет, а у нас есть примеры существенного увеличения времени жизни. Есть больные, которые живут более трёх лет при исчезновении опухоли и находящиеся в ремиссии.

В настоящее время у нас происходит работа с компанией «Биокад», которая готова доводить эти работы до широкого практического использования, мы уже передали ряд штаммов вирусов им, и они готовятся к испытаниям на животных моделях. У меня тоже есть хорошая картинка, показывающая МРТ больного, который перенёс две операции, химию, облучение, и снова опухоль появилась. Применили наши вирусы – тут, конечно, не видно, но поверьте мне на слово, – опухоль исчезла, по крайней мере, сегодня её нет.

Ну и, наконец, непосредственно препарат, который является одним из немногих препаратов, разработанных в нашей стране, опять же совместно с компанией «Биокад», и не имеет аналогов в мире, это вообще редкие слова, которые можно сказать про такие лекарства. Это препарат для лечения аутоиммунных заболеваний, антитело, которое пока имеет кодовое название, и оно хорошо лечит болезнь Бехтерева и псориатический артрит. Причём лечит так, что пациент должен принимать это лекарство один раз в три-пять лет, при этом не происходит прогрессирования заболевания и разрушения суставов и отсутствуют побочные явления. А почему это происходит? Потому что препарат не полностью подавляет все лимфоциты, Т-лимфоциты человека, а подавляет только патогенные клоны, это примерно одна тридцатая. Но этот препарат, наверное, Дмитрий Валентинович Морозов поподробнее скажет об этом, он прошёл доклинические испытания на обезьянах и находится на стадии клинических испытаний, которые вроде бы запланированы на этот год. Мы очень надеемся и на другие применения этого антитела, поскольку есть нами разработанная некая концепция, которая показывает, что данный препарат, данная система подавления заболевания может быть применима и к другим заболеваниям из этого списка, аутоиммунным заболеваниям. А вообще аутоиммунные заболевания на сегодняшний день являются неизлечимыми, а с нашим препаратом они будут излечимыми, по крайней мере не все, но хоть какие-то.

И наконец, нельзя не упомянуть сами эти системы, собственно, из которых и появилась наша программа, – так называемые CRISPR-Cas-системы для редактирования генома, то есть это такие молекулярные ножницы. Мы Вам докладывали на Совете в 2018 году в Новосибирске об этих системах. К сожалению, все разработанные системы были сделаны в США. Входящие в их состав белки, так называемые нуклеазы, могут прицельно вносить разрывы в молекулы ДНК. Но интересно, что в нашей стране есть известная группа учёных, которая в международном консорциуме нашла новый тип бактериального иммунитета, и он работает только на уровне РНК, и открыли они новый редактор – Cas13a. Поэтому логично было пригласить их в наш генетический центр и предоставить им условия для дальнейшей интенсификации их работы. Надо сказать, что они довольно успешно уже разработали новые редакторы меньшего размера и лучшей специфичности, потому что вопрос применения данных редакторов в медицине как раз и сводится к тому, есть там точность, есть ли специфичность, иначе могут получиться совершенно непредсказуемые явления для пациентов. Так что они успешно у нас работают, и тут, опять же, существует заинтересованность компании «Биокад» в данных разработках.

А закончить мне бы хотелось не только биомедициной, а показать, как генетика применяется в спорте.

Известно, что в феврале Международный союз биатлонистов выдвинул обвинения против Евгения Устюгова, очередные обвинения в связи с аномальными показателями его биологического паспорта. Как известно, этот паспорт состоит из двух частей: это гематологическая часть и стероидный модуль. Так вот обвинение основывалось на аномально повышенном уровне гемоглобина. На основе этих обвинений Международный союз биатлонистов требует дисквалифицировать результаты, полученные Устюговым, в том числе и золотую медаль Олимпиады в Сочи, где была эстафета, как вы помните, победоносно законченная на последнем этапе Шипулиным, который с большим отрывом оторвался от представителя немецкой команды.

К нам обратились адвокаты спортсмена с просьбой определить, нет ли в его ДНК уникальных генетических особенностей, определяющих повышенный уровень гемоглобина, поскольку повышенный уровень у него постоянно. Были полностью определены все гены Устюгова, а также его родителей, что необходимо для выполнения корректного поиска генетических особенностей. И что же оказалось? В трёх генах, наиболее важных и ассоциированных с повышением содержания гемоглобина, были выявлены крайне редкие мутации, определяющие, естественно, повышенный уровень гемоглобина. И, таким образом, постоянно повышенный уровень гемоглобина у этого прославленного спортсмена объясняется его уникальными генетическими особенностями. Полученные генетические данные позволили поставить вопрос о снятии обвинений и будут использованы юристами в процессе, в антидопинговой панели Спортивного арбитражного суда.

Спасибо.

В.Путин: Александр Александрович, Вам спасибо, очень интересно. Я не знаю, как у кого, но у меня лично, могу сказать, что, когда Вы говорили о гуманизации мышек, у меня чувство благоговения какое-то возникло, но и внутренней какой-то тревоги: сразу генно-инженерная фантазия рождает самые разные образы этих гуманизированных мышек. Надеюсь, что всё это будет под контролем. Вы, как сказали, будете передавать это…

А.Макаров: Мышкам лабораторным поставлен памятник в Новосибирске – мышка сидит и вяжет свой геном.

Но кроме мышек мы используем кроликов, крыс, рыбок очень маленьких, которые живут только три месяца. Они живут три месяца, но на них хорошо отрабатывать методы повышения жизни, потому что это всё быстро происходит, мышка-то живёт долго. А самые маленькие объекты у нас – это такие черви-нематоды, которые живут 20 дней. Так что у нас довольно широкий спектр.

В.Путин: Хорошо, Вам успехов. Спасибо Вам, кстати говоря, за помощь спортсменам. Она как никогда кстати, и думаю, что это будет весомым аргументом в диалоге по этому вопросу.

Вы собираетесь передавать этих мышек дальше для исследования в госнаучный центр вирусологии, как я понял. Я так понимаю, что это «Вектор», поэтому слово передаю Ринату Амировичу [Максютову]. «Вектор» стал всемирно известным в последнее время именно в связи с борьбой с коронавирусом. Сейчас у нас, как я сказал во вступительном слове, мы не о коронавирусе говорим, но тем не менее от этого никуда не уйти, Александр Александрович сейчас тоже об этом сказал, поэтому прошу Вас высказаться и по той теме, ради которой мы сегодня собрались, и тем не менее, несмотря на то что это не основная наша тема, всё-таки два слова о том, как идёт работа по коронавирусу.

Пожалуйста, Ринат Амирович.

Р.Максютов: Глубокоуважаемый Владимир Владимирович!

Ваш Указ № 680 от 28 ноября 2018 года «О развитии генетических технологий в Российской Федерации» инициировал создание Центра геномных исследований мирового уровня в области биологической безопасности и технологической независимости. Данный центр, созданный на базе трёх ведущих учреждений Роспотребнадзора, имеет уникальную возможность проводить полный цикл работ, от фундаментального изучения всех патогенных для человека микроорганизмов до разработки эффективных средств противодействия – диагностических, профилактических и терапевтических препаратов, и внедрения их в производство.

Основные результаты, планируемые получить в рамках Центра геномных исследований, включают комплексное изучение вирома Российской Федерации, создание отечественной биоинформационной базы данных по всем патогенам и полногеномное секвенирование всех государственных коллекций микроорганизмов.

Мы работаем с самыми опасными вирусами для человека, включая вирус натуральной оспы. Наша коллекция уникальная, подобная коллекция на планете существует только в США.

Нами уже разработана система обратной генетики для различных вирусов, которая позволяет оживлять вирус из искусственного генетического материала. Технология обратной генетики позволит, например, при появлении пандемического вируса гриппа в очень сжатые сроки (до пяти дней) получить вакцинные штаммы, необходимые для масштабирования производства вакцины для защиты населения.

Объединённые в рамках центра мирового уровня научно-производственные технологии позволяют сегодня в считаные дни разработать тест-систему для выявления любой новой инфекции, которая может появиться в мире, что было показано на примере новой коронавирусной инфекции, когда нами были оперативно разработаны первые в России и ПЦР-тесты – для выявления самого коронавируса, и ИФА-тесты – для выявления антител к новому коронавирусу.

Мы также ставим задачу по борьбе с резистентностью инфекционных агентов. Это направление связано с поиском новых генов и механизмов устойчивости, разработкой альтернативных антибиотикам средств противодействия.

Для решения проблемы технологической независимости государства создаётся отечественная реагентная база для генетических исследований, и будет организовано её производство на мировом уровне.

Создание центра позволило нам консолидировать накопленный ранее опыт по выявлению, реагированию и ликвидации биологических угроз и применить его в борьбе с распространением уже новой коронавирусной инфекции.

В прошлом году в рамках Центра геномных исследований мирового уровня нами были начаты работы по получению особо чувствительных культур клеток к особо опасным вирусам для их выделения и оживления таких штаммов. Уже созданы клетки, чувствительные к вирусам Мачупо, Денге, к конго-крымской геморрагической лихорадке. То есть это особые клетки, которые получают с помощью методов генетического редактирования.

Используя данный современный подход в борьбе уже с новой коронавирусной инфекцией мы создали культуры клеток с повышенной чувствительностью к SARS-CoV-2, которая на начальном этапе из минимального клинического материала позволила поднять первые российские изоляты нового коронавируса в очень короткие сроки. В настоящее время нами оживлено уже более 100 независимых вирусных изолятов на различных культурах клеток.

Наличие охарактеризованных российских изолятов в первую очередь необходимо для изучения эффективности разрабатываемых в Российской Федерации профилактических и терапевтических препаратов. В рамках работы Центра геномных исследований мы проводим комплексное изучение вирома Российской Федерации, то есть изучение всего вирусного разнообразия как в клинических образцах, так и в окружающей среде.

Применение отработанных технологий полногеномного секвенирования также позволило оперативно расшифровать первый геном нового коронавируса в России ещё 20 февраля текущего года. На настоящий момент определены с помощью данных технологий полные геномные последовательности уже 65 вирусных изолятов, циркулирующих в Российской Федерации. Генетический анализ показывает очень незначительное количество (от 4 до 11) нуклеотидных замен относительно исходного референсного штамма. Мы продолжаем проводить данное исследование на постоянной основе, в том числе секвенирование именно нового коронавируса с целью своевременного выявления мутантных форм.

Ключевым компонентом в области противодействия любой инфекции, в том числе новой коронавирусной инфекции, является разработка эффективной вакцины. В данном направлении, используя накопленный опыт в рамках Центра геномных исследований по созданию вакцин против особо опасных вирусов, в центре разработано шесть прототипов вакцин: это три субъединичные вакцины на основе мРНК-вакцины, пептидная и субъединичная вакцина, и три вакцины на основе вирусных векторов – гриппа, кори и везикулярного стоматита. Вакцина на основе вируса везикулярного стоматита нами разрабатывается совместно с нашим индустриальным партнёром, компанией «Биокад». С данной компанией мы начали взаимодействие как раз в рамках Центра геномных исследований с целью продвижения разработанной нами ранее новейшей живой вакцины против натуральной оспы четвёртого поколения. Эта вакцина является технологически передовым препаратом мирового уровня, получена с помощью методов генетической инженерии путём последовательного выключения шести опасных генов в исходном штамме вируса оспы вакцины. В декабре 2019 года успешно завершена первая фаза клинических исследований на добровольцах, в сентябре 2020 года мы начинаем вторую и третью фазу клинических исследований и рассчитываем в дальнейшем зарегистрировать и выйти на производство уже в 2021 году.

Благодаря Центру геномных исследований мирового уровня стало возможным проводить работы на современном технологическом уровне. По нашим амбициозным планам, в 2021 году мы с нашим индустриальным партнёром, компанией «Биокад», предоставим для населения Российской Федерации уникальную вакцину против самого опасного вируса на планете – вируса натуральной оспы.

Возвращаясь к актуальной теме сегодняшнего дня, в настоящее время мы завершили лабораторные испытания прототипов вакцин на чувствительных животных. По показателям иммуногенности и протективности определили три перспективных препарата, с которыми переходим на следующий этап. Это доклинические исследования готовой лекарственной формы вакцин. Вакцина на основе вируса гриппа и одна синтетическая вакцина будут производиться на базе государственного научного центра «Вектор» Роспотребнадзора, и вакцина на основе вируса везикулярного стоматита будет производиться на базе нашего индустриального партнёра. В июне мы завершаем доклинические исследования эффективности и безопасности уже готовой лекарственной формы вакцин в минимальном объёме, достаточном для перехода на клинические исследования в первую и вторую фазу суммарно на 300 добровольцах.

Благодаря Вашему поручению от 15 апреля текущего года о сокращении сроков внедрения вакцины для профилактики новой коронавирусной инфекции мы рассчитываем зарегистрировать данную вакцину уже в сентябре текущего года.

Хотелось бы отдельно отметить, что все работы с особо опасными вирусами в нашем центре всегда проводятся с абсолютным соблюдением всех жёстких требований биобезопасности. Лаборатория с максимальным уровнем биологической защиты BSL-4 обеспечивает полную защиту персонала и окружающей среды. В настоящее время таких лабораторий в России осталось только две. И сейчас при работе с новым коронавирусом при исполнении поставленных задач соблюдаются все правила безопасной работы.

Глубокоуважаемый Владимир Владимирович! Уверяю Вас, что все задачи, поставленные государством, будут и дальше выполняться в срок и в полном объёме. Сегодняшняя ситуация показала, что работы по развитию Центра геномных исследований мирового уровня, в соответствии с Вашим поручением, были настолько своевременны, они позволили нам принять профессиональные амбициозные кадры, получить новое современное оборудование. Это явилось необходимым заделом для того, чтобы сейчас решать поставленные задачи по новому коронавирусу на самом современном уровне.

Доклад закончен.

В.Путин: Спасибо, Ринат Амирович.

Очень рассчитываю на то, что ваша работа будет завершена в те сроки, о которых Вы сейчас сказали, что регистрация этой вакцины против коронавируса будет осуществлена в сентябре. Интеллектуальная собственность только, подумайте об этом заблаговременно, должна быть, безусловно, обеспечена.

Вы упомянули о своем индустриальном партнёре – о компании «Биокад».

Пожалуйста, Морозов Дмитрий Валентинович.

Д.Морозов: Добрый день, Владимир Владимирович!

Добрый день, уважаемые коллеги!

Я хотел несколько слов сказать о том, как идёт разработка вакцины, потому что я считаю, что это наиболее актуальный вопрос на сегодняшний момент.

Мы начали работу над этой тематикой заблаговременно, и уже в 10-х числах января, после того как был опубликован геном нашими китайскими коллегами, мы приступили к анализу генома и сбору информации о тех приёмах, которые должны быть положены в основу конструирования вакцины.

29 января мы сформировали полное техническое задание о том, какие генетические конструкции должны были быть синтезированы, и уже в течение февраля, в течение четырёх недель, генетические конструкции были созданы и переданы нашим коллегам в Новосибирск, для того чтобы они могли начать работать над вакцинными штаммами.

29 марта наши коллеги передали нам опытно-промышленный штамм, который позволил нам в кратчайшие сроки адаптировать вакцинный штамм под те технологические платформы, которые существуют у нас в компании, у нас уже большой задел к этому времени существовал, и отработать технические приёмы культивирования, очистки и фактически дальнейшего производства вакцины. Это требовало определённого времени, но мы успешно справились.

30 апреля мы получили уже настоящий вакцинный штамм, именно тот, который лёг в основу той вакцины, которая сейчас начинает разрабатываться. На сегодняшний момент у нас идёт оптимизация состава готовой лекарственной формы и некоторые технические вопросы, связанные с сушкой вакцины. Я думаю, что мы закончим их, и до конца этого месяца мы передадим в «Вектор» готовый лекарственный препарат, наработанный в рамках опытно-промышленных серий, для того чтобы коллеги приступили к полноценным доклиническим испытаниям.

Несколько слов о доклинических испытаниях. Наши коллеги из государственного центра «Вектор» будут заниматься исследованием протективных свойств вакцины, это их специализация, и они здесь большие специалисты. Мы на себя возьмём исследования, связанные с безопасностью данной вакцины, для того чтобы нам в кратчайшие сроки выйти на клинические испытания на людях. Все работы по доклиническим испытаниям мы планируем завершить в течение 45 дней с момента передачи в «Вектор» и на нашу площадку, и дальше мы подготовим финальный отчёт. Обращаемся в Министерство здравоохранения для получения разрешения на испытание вакцины на здоровых добровольцах. У нас наступит этап клинических испытаний на здоровых добровольцах. В случае успешного испытания на здоровых добровольцах мы планируем расширить клинические испытания с целью испытать эту вакцину на людях, которые входят в группу риска, связанной с их профессиональной деятельностью. Добровольные испытания – это прежде всего врачи, это работники социальной сферы, это работники, которые по своей профессиональной необходимости сталкиваются с инфицированием коронавирусом. После этого, опять же, будет адаптивное исследование, для того чтобы мы могли включить туда лиц пожилого возраста и тех лиц, которые имеют сопутствующие патологии, потому что нам очень важно иметь возможность защитить и особые группы риска, связанные с тем, что они имеют сопутствующие патологии. По результатам, которые мы получим в рамках этих клинических испытаний, я надеюсь, что Министерство здравоохранения примет решение о государственной регистрации вакцины.

На сегодняшний момент параллельно с этими клиническими испытаниями мы планируем увеличить масштаб производства вакцин, обеспечить все технологические возможности, которые связаны с увеличением масштаба, и выйти на производственный цикл вакцин до 60 миллионов доз в год. У нас такая задача. Оборудование и другие технические ресурсы в наличии, всего достаточно. На сегодняшний момент наша компания лоцировала более 80 специалистов различного профиля на работу по этой тематике, все необходимые задачи будут выполнены в кратчайший срок.

Ещё бы хотел хорошую новость доложить, если позволите. Нами в течение четырёх лет разрабатывался очень интересный препарат для лечения ревматоидного артрита, но, опираясь на те данные, которые нам наши китайские коллеги представили по итогам лечения пациентов с COVID-19, мы поняли, что эти препараты могут применяться в том числе и для лечения больных с COVID-19. Одна из наших разработок – это препарат левилимаб. Было в срочном порядке получено разрешение на клинические испытания, мы включили сейчас уже более 15 центров. Этот препарат позволяет нам блокировать цитокиновый шторм, не дожидаясь того, когда возникнут существенные последствия возникновения цитокинового шторма.

Я могу сказать, что в ведущей группе исследователей из Центральной клинической больницы при Администрации Президента Российской Федерации во главе с Николаем Константиновичем Витько разработали уникальный терапевтический подход. Тот подход, который они сейчас делают, позволяет нам, не допуская того, чтобы человек попал на аппарат ИВЛ или в реанимацию, уже в предупредительном порядке блокировать этот цитокиновый шторм и не допускать тяжёлых осложнений. Как следствие, я очень надеюсь, что такой подход поможет снизить смертность существенно при применении заблаговременно препарата данного типа.

Мы подали в рамках постановления Правительства Российской Федерации № 441 все документы на временную государственную регистрацию данного типа препарата, и до конца месяца (текущего месяца) мы ждём регистрационного свидетельства. Дальше надо четыре недели на обязательную сертификацию препарата, и мы выходим на обеспечение пациентов с данным типом заболевания. В июне мы планируем нарастить выпуск данного препарата до 20 тысяч пачек в месяц. Я надеюсь, что мы сможем всех больных по необходимости обеспечить данным препаратом.

Исходя из предварительных данных, которые мы сейчас видим, клинический срок пребывания пациента в стационаре сокращается до семи-восьми дней. На сегодняшний момент 60 пациентов уже получили препарат, только два спрогрессировали и находятся в реанимации, 13 человек уже выписаны, остальные находятся под наблюдением, динамика хорошая. Это в основном по докладу.

И ещё несколько слов, если позволите, по тому, что наши коллеги говорили. Мы, безусловно, поддерживаем как индустриальный партнёр те исследования, которые идут у Александра Александровича Макарова. Там очень интересные разработки. Те подходы, которые связаны с онколитическими вирусами, заслуживают, безусловно, внимания, потому что это новый подход. Антитело, которое разработано в рамках этого консорциума и направлено на борьбу с аутоиммунными заболеваниями, потенциально может быть препаратом «первый в классе» в мире. Я считаю, что это очень хороший результат.

Конечно же, клинические испытания покажут, мы будем внимательно смотреть за больными. И по итогам клинических испытаний мы уже чётко доложим, какими свойствами этот препарат обладает.

Естественно, по работе с Государственным научным центром, вы видите, кооперация у нас идёт очень масштабная, и мы готовы даже в рамках этой кооперации продолжать сотрудничество на создание и разработку других типов вакцин.

Спасибо большое. Доклад закончил.

В.Путин: Благодарю Вас, спасибо большое.

Работа по теме, которую мы сегодня обсуждаем, строится в рамках, об этом тоже уже было сказано, программы развития генетических технологий на 2019–2027 годы. Она утверждена Указом Президента от 28 ноября 2018 года, и исполнителем-координатором этой программы является Министерство науки и высшего образования.

Хочу предоставить слово Фалькову Валерию Николаевичу, министру, для обобщения того, что было сегодня сказано.

И, конечно, вопрос к Валерию Николаевичу: как Вы себя чувствуете? Не секрет, Валерий Николаевич перенёс коронавирус, переболел. Насколько я представляю, а я внимательно следил за тем, что происходит, так же как и за другими коллегами – членами кабинета министров, вроде тоже восстанавливаются коллеги и уже практически приступают к работе.

Пожалуйста, Валерий Николаевич, Вам слово.

В.Фальков Фальков Валерий НиколаевичМинистр науки и высшего образования : Спасибо большое, уважаемый Владимир Владимирович. Поправился уже и включился в работу активно.

Уважаемый Владимир Владимирович!

Уважаемые участники нашей встречи!

Позвольте более подробно остановиться на одном из тех вопросов, который Вы, уважаемый Владимир Владимирович, обозначили в своём вступительном слове, об этом говорила также Татьяна Алексеевна Голикова и Игорь Иванович Сечин. Я имею в виду кадровое обеспечение, развитие генетических исследований в нашей стране и те изменения, которые назрели в этой сфере.

В настоящее время на всех уровнях образования – от школ до аспирантуры – сформировался запрос на новое качество образования в области генетики. Генетические технологии, в том числе и секвенирование, и редактирование генома, становятся повседневной практикой в медицине, в сельском хозяйстве, в охране природы, в микробиологической промышленности. Те, кто обучаются сейчас в средней школе, достигнут совершеннолетия уже в новой генетической эпохе, и, конечно, важно подготовить их к этому новому миру, обеспечить необходимыми знаниями. Для нас принципиально важно в короткие сроки обеспечить массовую подготовку высококвалифицированных кадров в области генетики.

При этом следует отметить, что на каждом уровне образования сегодня есть свои сложности. В средней школе это недостаточная подготовка учителей и отсутствие приборной базы, недостаёт добротных и понятных методических материалов по современной генетике, в том числе и для практических занятий. Необходимо развернуть производство отечественных наборов для постановки простейших научных экспериментов.

Кстати сказать, такой опыт у нас есть. В своё время при реализации программы обучения нанотехнологиям в самые короткие сроки было налажено производство российского оборудования – микроскопов и соответствующих исследовательских наборов.

Успешные практики организации обучения по молекулярной генетике в нашей стране также есть. К их числу, например, относится Курчатовский проект, проекты академических и медицинских классов в столичной школе. И, конечно, примером может служить постановка биологического трека в образовательном центре «Сириус».

Задача обучения школьников основам молекулярной биологии и генетики может и должна быть решена с привлечением материально-технической и интеллектуальной базы университетов. При этом необходимо искать варианты нестандартных решений. Например, эффективными являются программы полевого обучения основам генетики, селекции и сопутствующих технологий. Для этих целей в мире широко используется система экологических полевых станций, которая, кстати, курируется университетами, как правило. Станции регенеративного земледелия, экологического мониторинга, эталонные участки биоразнообразия, экспериментальные полевые программы восстановления и поддержания нарушенных экосистем – всё это хорошие способы заинтересовать школьников современными генетическими технологиями, привлечь их внимание к экологии.

Современная молекулярная генетика – это комплексная междисциплинарная область, которая предполагает знания химии нуклеиновых кислот и белков, биоинформатики, статистики и других дисциплин. При этом роль математики и биоинформатики в генетических исследованиях будет неуклонно возрастать.

Традиционные факультеты в вузах, исторически созданные под конкретную предметную область, не позволяют получить студенту весь спектр необходимых междисциплинарных компетенций. Как быть в этой ситуации? Переходить на междисциплинарную подготовку через индивидуальные траектории обучения с обязательной включённостью в исследовательскую работу и с активным взаимодействием с индустриальными партнёрами. Магистранты и аспиранты в обязательном порядке должны полноценно работать в составе исследовательских коллективов, перспективное выстраивание единых треков, интегрированных программ магистратуры и аспирантуры, когда тематика будущей кандидатской диссертации задаётся уже в магистратуре. А после окончания аспирантуры и получения учёной степени для молодых учёных важно создать условия для академической мобильности. У нас уже есть соответствующий опыт поддержки перспективных исследований, в том числе поддержки молодых научных групп.

Так, в рамках реализуемой по Вашему указанию, Владимир Владимирович, программы исследовательских проектов Российского научного фонда уже поддержан 231 проект молодых учёных в области генетики на общую сумму 1,7 миллиарда. Вообще поддержка молодых исследователей у нас ведётся через самые различные инструменты.

Ещё одной формой поддержки такой сквозной интеграции – от студента до учёного, от образования до научных исследований – будет новая программа научного лидерства. Исследовательские задачи при этом будут ставиться исключительно на стыке нескольких дисциплин в целях развития генетических технологий и генетики. Результаты отбора первых программ мы планируем получить не позднее сентября этого года.

Спасибо большое за внимание.

В.Путин: Благодарю Вас.

Уважаемые коллеги!

Я позволю себе также немного обобщить то, что прозвучало сегодня в ходе нашей дискуссии, и сделаю некоторые предложения по развитию нашей совместной работы по важнейшему направлению, которым являются генетические технологии.

Прежде всего хочу поблагодарить за работу Совет по развитию генетических технологий, всех участников этой программы.

Как вы знаете, сейчас идёт подготовка плана по долгосрочному развитию экономики. Его важнейшая задача – не просто обеспечить восстановление деловой жизни, а обеспечить новое качество роста, в том числе за счёт глубоких структурных изменений, форсированного технологического развития во всех сферах.

Сейчас во всём мире генетические, биотехнологии идут вперёд очень быстрыми темпами, и основу для нашей конкурентоспособности в этих областях нужно формировать на десятилетия вперёд. Не ограничиваться только горизонтом действующей программы, а смотреть, безусловно, дальше, за горизонт.

И прежде всего, как и по всем остальным направлениям научно-технологического развития, мы должны создавать условия для молодых технологических предпринимателей, для нашей молодёжи.

И в этой связи – первое. Сейчас только об этом было сказано. У студентов вузов, специалистов, молодых исследователей должны быть возможности получать передовые знания в области генетики, постоянно приобретать новые компетенции. Поэтому с учётом стремительного развития генетических технологий необходимо выстроить современную систему подготовки кадров, вот сейчас только, повторю, Министр об этом говорил. И, сохраняя фундаментальность образования, обеспечить непрерывный процесс обновления образовательных программ. Значимым шагом в этом направлении призвана стать совместная магистерская программа МГУ и компании «Роснефть», Игорь Иванович [Сечин] тоже упоминал об этом, – «Геномика и здоровье человека».

Второе. Важная, а по сути стратегическая задача – вдохновить подрастающее поколение стать первопроходцами в сфере генетики. Уже сейчас включиться в программу развития генетических технологий. Опыт «Сириуса», об этом тоже упоминалось, показывает: у школьников немало интересных, содержательных идей. Используя наработки «Сириуса», предлагаю запустить учебные курсы, отдельные модули по генетике для школ и учреждений дополнительного образования детей, а также механизм повышения квалификации педагогов. Прозвучало только что, что педагоги не всегда готовы к этой работе, нужно создать условия для этого.

Третье. Серьёзным стимулом прийти в науку, решать сложные исследовательские задачи является возможность работать на самом современном оборудовании. Татьяна Алексеевна [Голикова] об этом тоже говорила. И в этой чувствительной, значимой сфере мы должны быть независимыми. Я жду от Правительства конкретных предложений по созданию отечественной приборной базы, позволяющей проводить исследования в области генетики на мировом уровне. Татьяна Алексеевна, обобщите все предложения и представьте их, пожалуйста. Я, безусловно, их поддержу.

Четвёртое. Успех генетических исследований во многом определяют цифровые технологии, доступ к массивам данных. Чем больше их объём, тем достовернее, надёжнее результаты, это понятно. Как и в сфере научного приборостроения, в этих вопросах мы также должны обеспечить свой суверенитет. Используя наши весомые компетенции и наработки в биоинформатике, предлагаю создать Национальную базу генетической информации. Руководитель Курчатника говорил об этом. Речь о том, чтобы на основе единых стандартов обеспечить защиту данных, их хранение и передачу, разработку программных средств поиска, анализа и моделирования информации. Я прошу Правительство организовать финансирование этого проекта, и придётся сделать это за счёт средств федерального бюджета. Обращаю также особое внимание: необходимо надёжно защитить персональные данные граждан, другую чувствительную информацию.

Пятое. Основой для новых открытий в генетике служат и научные коллекции, коллеги тоже об этом сказали, которые есть у наших научных институтов, некоторых вузов, учреждений, министерств и ведомств. Скажу, что только в системе академических институтов подобных коллекций более двухсот пятидесяти. Причём такие, зачастую уникальные, фонды формировались годами и даже десятилетиями, трудами многих поколений наших учёных. Так, всему миру известна коллекция семян и растений Всероссийского института растениеводства, которую Николай Иванович Вавилов начал создавать ещё в 20-х годах прошлого века. Нужно сберечь, систематизировать, обобщить это, без всякого преувеличения, богатство, достояние нашей страны. И потому необходимо связать разные коллекции в единую сеть биоресурсных центров, создать подобные цепочки по каждому направлению программы генетических исследований. Это, вновь повторю, медицина, сельское хозяйство, промышленные биотехнологии и биобезопасность. Такая консолидация позволит на основе общих стандартов обеспечить сохранение и пополнение фондов, их обязательный перевод в цифровой формат. Но главное, мы сможем выстроить удобный механизм, понятные требования к работе с такими коллекциями, причём как для отечественных, так и зарубежных учёных, что в том числе послужит основой для реализации в России международных научных проектов как в генетике, но не только в генетике, но и вообще в сфере наук о жизни.

Шестое. Повторю, мы открыты для научного, технологического сотрудничества. И важно создать именно в России возможности для всех, кто готов добиваться прорывов. Рассчитываю, что активное, непосредственное участие в этой работе будет принимать и представленная здесь своим руководителем компания «Роснефть», так же как другие компании по другим направлениям. Речь об инвестициях в подготовку кадров, в научные работы, содействие исследовательским коллективам в запуске востребованных, коммерчески успешных продуктов. Также прошу Совет по генетическим технологиям и дальше быть в тесном контакте с учёными, с нашими компаниями. Оперативно снимать ограничения для их работы. Это в первую очередь касается кадров, научной инфраструктуры, финансирования, удобства правовой среды.

И ещё один очень важный вопрос. Мы хорошо понимаем, какой огромной силой обладают генетические технологии. Поэтому необходимо выстроить систему контроля за их использованием. Вместе с участниками программы найти баланс между свободой научного поиска, технологического развития и интересами людей, защитой их интересов, вопросами этики. Прошу из этого и исходить.

Уважаемые коллеги! Хочу пожелать вам всем удачи. Большое спасибо за работу и за сегодняшнюю беседу.

пугающие мифы и борьба с реальными опасностями

24 мая 2019 года

Современная генетика одна из самых обсуждаемых наук. С того момента как ученые научились редактировать генетическую информацию, во всем мире не утихают споры о допустимости применения генетических технологий. Идут споры в научном сообществе. Популярные СМИ пугают читателей и зрителей «непредсказуемыми последствиями». Политики и общественные деятели некоторых стран выступают за запрет ГМО. Общественность обсуждает допустимость попыток вмешательства в ДНК человека.

Генетические технологии – мировой рынок, растущий «как на дрожжах»

Несмотря на споры и скандалы, во всем мире продолжаются научные исследования и постоянно растут инвестиции в генетические технологии. По оценкам международных консалтинговых компаний, к 2027 году только рынок CRISPR-технологий, позволяющих направленно редактировать геномы, достигнет 10 млрд долларов США.

В России развитие инновационных генетических технологий осуществляется в рамках Федеральной научно-технологической программы генетических технологий на 2019-2027 годы. «Основными задачами программы является получение и внедрение результатов, необходимых для создания генетических технологий, в том числе технологий генетического редактирования, а также снижение критической зависимости российской науки от иностранных баз генетических и биологических данных, иностранного специализированного программного обеспечения и приборов», – сообщили в Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации.

Причина такой заинтересованности государств в ускоренном развитии генетических технологий – в широком спектре их возможного применения. Первой в голову, конечно же, приходит возможность редактирования генома человека и все связанные с ней ужасы, красочно описанные научными фантастами. Реальность гораздо менее пугающа, хотя и не менее фантастична. Развитие генетических технологий позволит в том числе обеспечить разработки биологических препаратов, диагностических систем и иммунобиологических средств для сферы здравоохранения, биотехнологий для сельского хозяйства и промышленности, а также усовершенствовать меры по предупреждению чрезвычайных ситуаций биологического характера и осуществлению контроля в этой области.

По словам заведующего Лабораторией геномной инженерии МФТИ Павла Волчкова, «современная генетика перестает быть лабораторной наукой, когда ученые в белых халатах что-то изучают в пробирках. Генная инженерия движется в сторону анализа больших данных (big data) – и предсказания эффектов терапии.

Лично я хотел бы, чтобы через пять лет в России появилось пять новых мощных компаний, которые смогут успешно выйти на мировой рынок и на своем примере показать другим российским компаниям, что это очень большой и перспективный рынок. А создание четких и для всех понятных „правил игры“ приведет на этот рынок частных инвесторов».

Генетика против эпидемии ожирения и диабета

Помимо разрабатываемой Программы развития генетических технологий в России уже реализуется Приоритетный национальный проект «Наука», одной из целей которого является создание в России трех центров геномных исследований мирового уровня к 2020 году.

Важную роль в развитии генетических технологий России также играют университеты – участники программы повышения конкурентоспособности ведущих российских университетов среди ведущих мировых научно-образовательных центров, Проекта 5-100.

Так, в рамках реализации Проекта 5-100 в Сеченовском университете созданы лаборатории генно-терапевтических вакцин и Лаборатория клинической геномной биоинформатики. В Университете Лобачевского с февраля 2018 года в рамках стратегической академической единицы (САЕ) по медицине действует кафедра общей и медицинской генетики. В Сибирском федеральном университете в рамках Проекта 5-100 была открыта Лаборатория лесной геномики.

Среди задач, которые решают генетики университетов Проекта 5-100, – разработка вакцин нового типа, борьба против эпидемии ожирения и сахарного диабета второго типа (инсулиннезависимого) среди взрослых и детей.

По данным Европейского бюро ВОЗ, с 1980-х годов распространенность ожирения во многих странах Европы выросла в три раза. В некоторых странах Европы каждый третий ребенок в возрасте 11 лет имеет избыточную массу тела или страдает ожирением.

Как рассказал руководитель отдела геномной медицины ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта», заведующий лабораторией биобанкинга и геномной медицины СПбГУ, профессор-исследователь БФУ им. И. Канта Андрей Глотов, «можно было бы предположить, что рост первичной заболеваемости сахарным диабетом в тех регионах, где он ранее был ниже среднего значения по стране, связан с наличием определенных аллелей. Но вероятность того, что такие генетические изменения произошли за несколько десятков лет, крайне мала.

Намного вероятнее то, что рост числа заболеваний связан с изменением рациона питания и состава микробиоты (бактерий, живущих в желудочно-кишечном тракте). Собрано уже много свидетельств того, что измененный состав микробиоты приводит к риску развития ожирения, в том числе у детей».

По словам профессора, «самая простая коррекция генетических дефектов – это не генное редактирование, не генная терапия, а генетически обоснованная коррекция рациона».

Совокупный анализ генома человека и его микробиоты позволит относить людей к группам риска и, соответственно, формировать для них индивидуальные диеты.

«Мы в БФУ проводим исследования микробиоты, а наши партнеры изучают генетику пациентов с диабетом. В будущем мы планируем объединить наши результаты для генерации общих знаний и создания программ коррекции питания. Затем хотим подключить к нашей работе компании по производству аутопробиотиков», – сказал профессор Глотов.

Развитие биобанков позволит длительное время хранить микробиоту, взятую у детей. Это даст возможность каждому человеку, чья микрофлора есть в банке, получить для себя аутопробиотики. Принимая аутопробиотики, человек может восстанавливать микрофлору своего желудочно-кишечного тракта до того состояния, когда она была нормальной.

Профессор Глотов считает, что сегодня достижения генетики «уже позволяют предупреждать развитие диабета у пациентов с предрасположенностью, но без ожирения; разрабатывать протоколы по предотвращению диабета у пациентов с ожирением и значительно улучшать качество жизни пациентов с диабетом».

Прорывные генетические технологии могут также помочь в решении проблемы онкологических заболеваний. Над этой задачей бьются в совместной лаборатории КФУ-РИКЕН «Функциональная геномика», основной фокус которой – биомедицинские исследования в области онкогенетики и фармакогенетики для поиска новых перспективных диагностических решений по оптимизации терапии. 

Защита биоразнообразия: от спасения насекомых до клонирования мамонтов

В начале 2018 года группа исследователей из 18 стран мира организовала международный консорциум по изучению и сохранению биоразнообразия Земли Bio2Bio. Один из его организаторов, руководитель центра геномной и регенеративной медицины ДВФУ Александр Каганский тогда заявлял: «За последние 40 лет потеряно больше половины видов, которые были на Земле».

Могут ли генетики спасти вымирающие виды или даже восстановить уже утраченные? Судя по заявлениям американского генетика George Church из Гарварда, известного не только работами по прямому секвенированию генома, но и амбициозным проектом по «клонированию шерстистого мамонта», современные ученые вполне серьезно рассматривают такую возможность.

Как считает Каганский: «Клонирование мамонта – очень интересный мирный научный проект, сплотивший ведущих теоретиков и экспериментаторов разных стран. Его реализация поможет широко популяризовать и генетику, и науку вообще, подкрепит человечество в надежде на возобновляемость видов».

«Очень важно, что сейчас с помощью генетики уже можно придумать, как, например, искоренить энцефалит или болезнь Лайма. У генетиков появился шанс дать людям возможность наслаждаться природой без риска стать инвалидами или умереть после укуса клеща», – говорит Каганский.

Генетика и глобальные проблемы человечества

Как отмечает научный руководитель Научно-образовательного центра геномных исследований Сибирского федерального университета, ведущий научный сотрудник Института общей генетики им. Н.И. Вавилова Российской академии наук, профессор Техасского агромеханического университета (США) и Гёттингенского университета (Германия) Константин Крутовский: «Сейчас нет отдельно российской, китайской или какой-либо другой национальной генетики. Наука в своей основе интернациональна, а проблемы в большинстве своем общие. Есть, конечно, некоторые специфические национальные проблемы, но генетика, как и наука в целом, в наше время едина и глобализирована».

По мнению профессора Крутовского, развитие генетики (и конкретно генной инженерии) имеет большое значение для преодоления глобальных проблем современности, таких как снижение биоразнообразия; проблема сердечно-сосудистых, онкологических заболеваний и СПИДа; голод (недостаток продовольствия) и другие.

Но «нужно учитывать, что все перечисленные проблемы комплексные. Например, проблема заболеваний – это не только генетическая предрасположенность, которую сейчас уже можно предсказывать и корректировать для многих заболеваний, но это результат состояния среды, в которой мы обитаем, качества и образа нашей жизни.

Проблема снижения биоразнообразия – это тоже комплексная проблема, и, соответственно, решаться она должна комплексно: и экологически, и законодательно, и социально», – отмечает Крутовский.

Многие ученые согласны с тем, что решение глобальных проблем зависит не только от развития науки и технологий, но еще и от степени ответственности людей, которые осуществляют хозяйственную деятельность на нашей планете и принимают глобальные решения в экономике.

 

 

 

Открытое образование – Генетика

About

Генетика (от греч. genesis – происхождение) – наука о наследственной передаче и изменчивости признаков живых организмов. Генетика – интегрирующая биологическая дисциплина, изучающая два фундаментальных свойства живого: наследственность и изменчивость.

 

Генетика использует множество методов исследования: морфологический, физиологический, биохимический, цитологический, физико-химический, математический и др., но основным, принципиально отличающимся от других, является метод генетического (гибридологического) анализа. Интегрирующая роль генетики заключается в том, что она исследует универсальные свойства на всех уровнях организации живого: молекулярном, клеточном, организменном и популяционном и на всех таксономических группах организмов, включая и человека.

 

Основоположником научной генетики является Г. Мендель, который в 1865 году опубликовал работу «Опыты над растительными гибридами». Он разработал и обосновал метод гибридологического анализа, принципиальные положения которого используются генетиками до сих пор. Он сформулировал и обосновал идею о существовании дискретных наследственных факторов, ввёл понятие об альтернативных наследственных факторах и признаках (принцип аллелизма). Доказал, что наследственные факторы (гены), объединяясь в зиготе, не смешиваются и не сливаются (позже это явление стало называться законом чистоты гамет).

 

Цель данного курса лекций – разъяснить слушателям логику генетических исследований; вскрыть сущность наследственности и изменчивости на разных уровнях организации жизни – молекулярном, клеточном, организменном и популяционном; раскрыть сущность дискретных единиц наследственности – генов; показать практическое значение генетики для сельского хозяйства, медицины, биотехнологии и других областей человеческой деятельности.

Format

Форма обучения заочная (дистанционная).
Еженедельные занятия будут включать просмотр тематических видеолекций, решение генетических задач и выполнение тестовых заданий с автоматизированной проверкой результатов.
Важным элементом изучения дисциплины является написание творческих работ в формате сочинения-рассуждения по заданным темам, которое должно содержать полные, развёрнутые ответы, подкреплённые примерами из лекций и/или личного опыта, знаний или наблюдений.

Requirements

Знание математики, физики, химии и биологии в соответствии со стандартами обучения на биологических факультетах университетов.

Course program

Лекция 1. Менделизм. Опыты Г. Менделя и его последователей
Гибридологический анализ. Моногибридное скрещивание, доминирование одного из родительских признаков в F1 и расщепление в Е2 (3:1). Анализирующее скрещивание. Наследственный фактор – дискретная единица наследственности – ген. Понятие «аллель гена». Утверждение принципа, что наследуются не признаки, а аллели генов, контролирующие их развитие.

 

 

Лекция 2. Дигибридное скрещивание
Доминирование в F1 и расщепление в F2 (9А-В-: ЗА-вв: 3ааВ-: 1 аавв).
Независимое комбинирование и независимое наследование признаков. Цитологические основы явления. Неаллельное взаимодействие генов. Ген и признак. Пенетрантность и экспрессивность признака. Норма реакции генотипа. Формально-генетический подход анализа наследования признаков. Типы взаимодействия неаллельных генов: комплементарное, эпистатическое, полимерия.

 

 

 

Лекция 3. Хромосомная теория наследственности Т.Г. Моргана
Наследственные факторы – гены локализованы в хромосомах.
Гены расположены в хромосоме в линейном порядке и составляют группу сцепления генов. Между гомологичными хромосомами может происходить обмен участками (кроссинговер), что приводит к нарушению сцепления генов, т.е. генетической рекомбинации. Величина кроссинговера есть функция расстояния между генами на хромосоме. Генетические карты характеризуют относительные расстояния между генами, выраженные в процентах кроссинговера.

 

 

 

Лекция 4. Теория гена. Сложное строение гена. Функциональный и рекомбинационный тесты на аллелизм.

 

 

 

Лекция 5. Генетика пола
Пол – сложный, генетически контролируемый признак. Генетические) и эпигенетические факторы детерминации пола. Гены, контролирующие детерминацию и дифференцировку пола. Хромосомное определение пола. Основная функция половых хромосом (X,Y и W,Z) – поддержание полового диморфизма и первичного соотношения полов (N♂/N♀=1). Наследование признаков, сцепленных с полом. Реципрокные скрещивания. Отсутствие единообразия у гибридов F1, и наследование признака по типу «крест-накрест». Первичное и вторичное нерасхождение половых хромосом. Гинандроморфизм.

 

 

 

Лекция 6. Мутационная и модификационная изменчивость
Наследственная изменчивость – мутационная и комбинативная – характеризуется изменением генотипа. Модификационная (ненаследственная изменчивость) видоизменяет фенотип организма в пределах нормы реакции генотипа.
Мутация – дискретное изменение признака, передающееся по наследству в ряду поколений организмов и клеток.
Классификация мутаций: по структуре генетического материала, по месту локализации, по типу аллельного, по причине возникновения.
Генетические последствия загрязнения окружающей среды. Мутагенные факторы Мониторинг уровня частоты различных типов мутаций в одних и тех же географических точках. Скрининг мутагенной активности лекарственных препаратов, пищевых добавок, новых промышленных химических соединений.
Размах проявления модификационной изменчивости организма при неизменном генотипе — норма реакции.

 

 

 

Лекция 7. Мутационный процесс: спонтанный и индуцированный
Мутационный процесс характеризуется всеобщностью и причинностью, статистичностью и определённой частотой, протяжённостью во времени.
Спонтанные мутации возникают в результате ошибок в работе ферментов матричного синтеза ДНК. Генетический контроль мутационного процесса. Гены-мутаторы, гены-антимутаторы. Системы репарации генетических повреждений.
Закономерности индуцированного мутагенеза (радиационного, химического и биологического). Дозовая зависимость, временной характер, мощность дозы (концентрация), предмутационные изменения генетического материала и др.
Методы количественного учёта мутаций. Молекулярные механизмы возникновения генных мутаций и хромосомных перестроек.

 

 

 

«Адаптивный» мутагенез. Проблема наследования приобретаемых признаков.
Лекция 8. Генетика популяций
Любую популяцию составляют особи, отличающиеся в той или иной мере по генотипу и фенотипу. Для понимания генетических процессов, протекающих в популяции, необходимо знать: 1) какие закономерности управляют распределением генов между особями; 2) изменяется ли это распределение из поколения в поколение, и если изменяется, то каким образом.
Согласно формуле Харди-Вайнберга, в идеальной популяции, находящейся в равновесии, доли разных генотипов должны неограниченно долго оставаться постоянными. В реальных популяциях эти доли могут изменяться из поколения в поколение вследствие ряда причин: малочисленность популяции, миграции, отбор мутации. Генофонд популяции, геногеография (А.С. Серебровский), генетическая гетерогенность природных популяций (С.С. Четвериков), генетико-автоматические процессы (Н.П. Дубинин).

 

 

Лекция 9, 10. Генетика развития
Современная биология развития представляет собой сплав эмбриологии, генетики и молекулярной биологии. Мутации генов, контролирующих разные этапы индивидуального развития, позволяют выявить время и место действия нормального аллеля данного гена и идентифицировать продукт этого гена в виде и – РНК, фермента (полипептида) или структурного белка.
Генетический контроль детерминации и дифференцировки пола.
Модельные объекты генетики развития: Drosophila melanogaster – плодовая мушка, Caenorhabditis elegans – круглый червь, нематода, Xenopus laevis – шпорцевая лягушка, Mus musculus – лабораторная мышь, Arabidopsis Thaliana
Проблемы генетики развития: анализ дифференциальной активности генов, активность.
Гомеозисные мутации, их роль на ранних этапах онтогенеза. Эпигенетика индивидуального развития и её перспективы. Генетический импринтинг. Роль апоптоза (генетически программированной гибели клеток) и некроза в ходе индивидуального развития многоклеточных организмов. АЛЛОФЕННЫЕ МЫШИ – генетические мозаики. В отличие от животных у растений из соматических клеток сформированного организма можно получить взрослое полноценное растение (морковь, табак, томаты), способное к половому размножению. Из изолированной клетки под действием растительных гормонов можно получить целое растение.
Проблема репрограммирования генома в дифференцированных клетках животных. Эмбриональные стволовые клетки (ЭСК). Тотипотентность, плюрипотентность и мультипотентность разных типов клеток. Получение индуцированных плюрипотентных клеток фибропластов человека (iPS) с помощью индукторов репрограммирования транскрипционных факторов Oct4, Sox2, c-Mic, Klf4 и Nanog.
Клонирование позвоночных животных (овечка Долли, 1997). В настоящее время клонированы десятки видов животных из класса млекопитающих (мышь, корова, кролик, свинья, овца, коза, обезьяна (макака-резус) и др.).

 

 

Лекция 11, 12. Генетика человека.
Биосоциальная природа человека. Антропогенетика и медицинская генетика. Методы исследования: генеалогический, близнецовый, цитологический, биохимический, молекулярно-генетический, математический и др.
Менделирующие (моногенные и мультифакториальные) полигенные признаки. Нормальный кариотип человека. Дифференциальное окрашивание хромосом и Fish–метод. Хромосомные аберрации и связанные с ними генетические синдромы.
Методы картирования генома человека. Гибридизация соматических клеток человека и мыши. Секвенирование генома человека (3,5х109 п.о.). Геномика (структурная, функциональная, фармакогеномика, этногеномика и т.д.).
Генетический полиморфизм – основа биоразнообразия человека Типы полиморфизма ДНК (по числу и распределению мобильных генетических элементов; по числу копий тандемных повторов и др).
Медицинская генетика. Развитие медико-генетического консультирования. Пренатальная диагностика (кариотипирование, ДНК-маркеры, биохимические и иммунологические маркеры, прогноз для потомства). Демографическая генетика.
Евгеника, генотерапия, генетическая паспортизация (проблемы и спорные вопросы).

 

 

 

Лекция 13. Генетические основы селекции
Селекция растений и животных. Исходный материал (дикие формы, районированные сорта растений и заводские породы животных, инбредные линии).
Гибридизация (методы скрещивания): межвидовое, межпородное, внутрипородное (аутбридинги инбридинг), промышленное скрещивание.
Методы отбора (массовый – индивидуальный, по фенотипу- по генотипу, по родословной – по качеству потомства). Гибридная кукуруза (простые и двойные межлинейные гибриды). Межлинейные яичные и мясные гибриды кур.
Явления гетерозиса и инцухт – депрессии.
Межродовой фертильный гибрид редьки и капусты (рафанобрассика).
Биотехнология и использование трансгенных организмов.

 

Education results

В результате освоения курса слушатель:
1) получает представление о базовых понятиях генетики (ген, генотип, фенотип, мутация, репликация, рекомбинация, репарация, геном, геномика) достижениях в этой области знаний и практическом применении этих знаний в практике сельского хозяйства, медицины, биотехнологии;
2) овладевает методами генетического анализа на прокариотических и эукариотических организмах, методами цитологического, физико-химического и биоинформатического анализа генетических феноменов и процессов;
3) понимает интегрирующую роль генетики в познании ключевых звеньев и этапов фундаментальных биологических процессов (фотосинтез, синтез пептидов, онтогенез, онкогенез и др.).

Лучшие программы аспирантуры по специальности Генетика 2021

Ученая степень – высшая степень, которую студент может получить в учебном заведении и требует интенсивной дисциплины и учебы. Одно общее название – кандидат наук, для доктора философии, который указывает, что человек, о… Подробнее

Ученая степень – высшая степень, которую студент может получить в учебном заведении и требует интенсивной дисциплины и учебы. Одно общее название – кандидат наук, для доктора философии, который указывает, что человек, окончивший кандидатскую диссертацию, получил максимально возможный уровень знаний в предмете.

Итак, что такое доктор философии в области генетики? Докторская степень в области генетики сосредоточена на углубленных исследованиях в области генетики человека или других видов, а также биологии, биотехнологии и ключевых областях науки в зависимости от области внимания студентов. Программа степени обычно сосредотачивается на применении исследований учащегося реальными способами, которые продвигают конкретную область науки, в которую участвует учащийся. Это может включать в себя расширенные исследовательские программы и стипендии, часто вступая в партнерство с более старшими научными сотрудниками на долгосрочную и краткосрочную проекты.

Докторанты получают научные и технические навыки, которые дают преимущество в специализированной работе. Навыки, такие как моделирование белка в биоинформатике и способы проведения анализов ELISA, требуют самоотверженности, но студенты также могут изучать практические навыки, такие как написание, редактирование и публикация официальных документов.

Продолжительность и тип докторской программы могут повлиять на стоимость завершения, а также размер и местоположение учреждения. Отдельные университеты имеют разные шкалы расходов и могут предоставлять информацию об их конкретных программах.

Имея степень доктора генетики, студенты часто переходят в узкоспециализированные карьеры. Студенты, специализирующиеся на биоинформатике, могут стать биоинформатиком, работающим на переднем крае управления информацией в цифровом аспекте биологических наук. Или, в зависимости от их фокуса и предпочтения, ученики могут выполнять роль невролога, изучающего влияние генетики на мозг и как использовать эту информацию для профилактики или лечения заболеваний мозга. Выпускники с кандидатской диссертацией могут даже вернуться в академическую программу, взяв на себя роль наставника или профессора.

Студенты могут найти подходящую программу PhD на местном или международном уровне, но многие университеты также предлагают онлайн-исследование, предоставляя беспрецедентный доступ к программам обучения. Для получения дополнительной информации ищите свою программу ниже и напрямую свяжитесь с офисом приемной школы по вашему выбору, заполнив ведущую форму.

Другие варианты в этой области знаний: 

Введение – современный генетический анализ

Почему изучает генетику? Есть две основные причины. Во-первых, генетика стали занимать центральное место во всем предмете биологии. Для любого серьезного изучающих растения, животных или микробов, понимание генетики, таким образом, существенный. Во-вторых, генетика, как никакая другая научная дисциплина, стала центральной. к многочисленным аспектам человеческих дел. Это касается нашего человечества во многих различных способами. В самом деле, генетические проблемы, кажется, появляются ежедневно в нашей жизни, и никакие размышления человек может позволить себе игнорировать его открытия.В этой главе мы берем обзор науки генетики, показывающий, как она заняла свои важнейшие должность. Кроме того, мы обеспечиваем перспективу для просмотра последующих главы.

Сначала нам нужно определить, что такое генетика. Некоторые определяют это как изучение наследственности, но наследственные явления интересовали людей еще до рассвета цивилизация. Задолго до того, как биология или генетика существовали как научные дисциплины. мы знаем сегодня, что древние народы улучшали посевы растений и домашних животных путем отбора желаемых особей для разведения.Они также, должно быть, ломали голову над наследование индивидуальности у людей, и задавал такие вопросы, как «Почему дети похожи на своих родителей? » и «Как различные болезни могут передаваться в семьях?» Однако генетика как набор принципов и аналитических процедур не зародилась. до 1860-х годов, когда монах-августинец по имени Грегор Мендель () провел серию экспериментов, которые указали на существование биологических элементов, называемых генами. Слово генетика происходит от «генов», и гены обеспечивают фокус для предмет.Учатся ли генетики на молекулярном, клеточном, организменном, на уровне семьи, популяции или эволюции гены всегда занимают центральное место в их исследования. Проще говоря, генетика – это изучение генов.

Что такое гены? Гены состоят из нитевидной двухспиральной макромолекулы. называется дезоксирибонуклеиновой кислотой, сокращенно ДНК. ДНК, наследственная материал, который передается от одного поколения к другому, диктует присущие свойства вида. Информация, закодированная в ДНК, представлена ​​в виде последовательности химических субъединиц называется нуклеотидов. Каждая клетка в организме обычно содержит один или два набора основного набора ДНК, называемого геномом. Сам геном состоит из одна или несколько очень длинных молекул ДНК, которые собраны в структуры называется хромосом. Гены – это просто функциональные единицы хромосомная ДНК. Каждый ген кодирует не только структуру какого-то клеточного продукта, но и но также имеет кнопки управления, которые определяют, когда, где и сколько из этого продукт синтезируется (). Большинство гены кодируют белковые продукты.Белки являются наиболее важными детерминантами свойства клеток и организмов: когда вы смотрите на организм, вы видите либо белок, либо что-то, что было сделано белком. Как гены кодируют белки является непрямым и включает несколько этапов. Первый шаг – скопировать ( транскрибировать ) информация, закодированная в ДНК гена как родственная, но одноцепочечная молекула называется матричной РНК. Впоследствии информация в информационной РНК транслировал (расшифрованный) в цепочку аминокислот, называемую полипептидом.Полипептиды на их собственные или путем агрегирования с другими полипептидами и составляющими клетки, образуют функциональные белков клетки. Поскольку свойства клеток определяют свойства организма, между генами существует прямая связь и структура и функции организма. В сложных организмах хромосомы обычно число порядка десятков, но количество генов порядка десятков тысячи.

Рисунок 1-2

Последовательные увеличения организма с акцентом на генетические материал.

Вооружившись этими определениями генетики и генов, мы можем теперь приступить к изучению и изучению понять, почему эти предметы стали такими важными. Начнем с влияние генетики на наш собственный вид.

Мендель для современной эпохи

Геном модельного генетического организма Pisum sativum , или растение гороха, связывает генетику девятнадцатого века с геномикой двадцать первого века, служа символом того, насколько далеко продвинулась область генетики и насколько далеко продвинулись технологии.Практически каждый студент знакомится с генетикой в ​​настоящее время за изучением законов Менделя; мы предполагаем, что геномика и секвенирование генома станут такими же основополагающими в образовании будущих генетиков.

Нас окружает генетика. Это повсюду в популярных СМИ. Все чаще представители общественности узнают о проблемах, связанных с геномными технологиями, посредством секвенирования их ДНК с помощью таких компаний, как 23andMe или Ancestry.com, услышав сообщения о младенцах с отредактированным геномом или обсудив, как следует маркировать генетически модифицированные культуры. Заинтересованная и заинтересованная публика – это позитивный момент, и мы поддерживаем образовательные усилия по продвижению генетической грамотности.

Основные принципы наследования и независимой сегрегации были разработаны в результате тщательного изучения Грегором Иоганном Менделем гороха в садах Брно в 1850-х и 1860-х годах. Поколения студентов узнали о доминантных и рецессивных признаках на примерах высоты гороха, цвета и формы стручка гороха или семян.Простые законы, разъясненные Менделем, экспериментально анализируются в классах по всему миру. Хотя генетический анализ стал на несколько порядков более сложным, Мендель и его скромные растения гороха являются отличным проводником и отправной точкой в ​​изучении наследования.

Хотя большинство студентов, изучающих генетику, знакомятся с чертами гороха – в том числе с зеленым и желтым и морщинистым или гладким, часто помещаемыми в упорядоченный квадрат Пеннета – в качестве своего первого набега на генетическое исследование, мы считаем, что одновременное дополнительное введение в геномику тоже было бы уместно.Основное понимание того, что такое геном и как он работает, наряду с чувством сложности и огромного количества информации, хранящейся в геномах, важно преподавать как можно раньше. Когда государственная политика формируется вокруг конфиденциальности генетических данных людей, регулирования генно-отредактированной или генетически модифицированной сельскохозяйственной продукции и руководящих принципов генной терапии для лечения заболеваний, очень важно, чтобы общественность имела базовые практические знания о генетика и геномика. Кроме того, с растущим интересом к генетическому тестированию, которое напрямую касается потребителя, используемому людьми, чтобы узнать больше об их происхождении, люди должны понимать, о чем говорят эти тесты и, что более важно, каковы их ограничения.Такое понимание часто требует более глубоких знаний популяционной генетики, но основные принципы, от Менделя до секвенирования генома, могут помочь в интерпретации.

Например, знание законов сегрегации и независимого выбора поможет людям понять различные варианты риска семейных болезней (то, как ваша ДНК соотносится с ДНК ваших родителей или братьев и сестер) в контексте. Знакомство с концепциями рекомбинации и наследования обогатит понимание и интерпретацию информации о предках.Это понимание также поможет уменьшить шумиху и избежать чрезмерной интерпретации результатов генетики. Наличие фундаментального понимания принципов генетики, берущих начало от Менделя и распространяющихся на эпоху геномики, дало бы возможность пациентам или людям, секвенирующим свою ДНК коммерческими компаниями, быть лучше информированными и с меньшей вероятностью неверно истолковать результаты.

Хотя образование в области генетики имеет важное значение, мы считаем, что эпоха геномики открыла необходимость в практических знаниях основных концепций, связанных с биологией генома.В идеале такие фундаментальные факторы, как размер генома и его линейный состав ДНК, компактно организованной в хромосомы более высокого порядка, были бы широко распространенными знаниями. Где находятся гены и как они действуют на основе генома, конечно, все еще разрабатываются на фронте исследований. Однако более широкие концепции и связи между отдельными генами и целым геномом должны быть оценены широкой аудиторией.

Следовательно, мы рады опубликовать последовательность генома растения гороха Менделя.Хотя отдельные гены и последовательности семи исходных черт Менделя были известны уже давно, мы считаем, что секвенирование генома растения гороха представляет собой символическую веху для генетики, перенося фундаментальные экспериментальные исследования базовых моделей в современную эру секвенирования. Мы надеемся, что Грегор Мендель одобрит.

Об этой статье

Цитируйте эту статью

Мендель для современной эпохи. Нат Генет 51, 1297 (2019).https://doi.org/10.1038/s41588-019-0501-0

Скачать цитату

Современная генетика улучшит здоровье и приведет к появлению «дизайнерских» детей

7 ноября 2019 г.

S ВМЕСТЕ НА СЛЕДУЮЩИЙ год, если все пойдет по плану, у пары геев в Калифорнии будет ребенок. Рассматриваемый ребенок был зачат в результате оплодотворения in vitro . В этом случае группа яйцеклеток от женщины-донора оплодотворяется спермой от обоих отцов (половина от одного, половина от другого).Из полученных эмбрионов пара выберет один для имплантации суррогатной матери. Значит, это воодушевляющая история того времени, но вряд ли событие, достойное освещения в печати. Кроме того, что это так.

Послушайте эту историю

Ваш браузер не поддерживает элемент

Больше аудио и подкастов на iOS или Android.

История, достойная освещения в прессе, – это слово «выбрать». Ведь родители вместе с фирмой Genomic Prediction выберут счастливый эмбрион на основе генетически оцененного риска заболевания.Такое предимплантационное тестирование уже используется в некоторых местах в случаях, когда есть вероятность того, что родители передадут заболевание, такое как болезнь Тея-Сакса, которое вызвано одним дефектным геном. Однако геномное предсказание предлагает нечто более широкое. Это скрининг эмбрионов почти на 1 млн однонуклеотидных полиморфизмов ( SNP s). Это места, где отдельные геномы обычно отличаются друг от друга на уровне отдельной генетической буквы. Индивидуальные различия между людьми SNP и редко имеют большое влияние.Но сложите их, и они могут значительно повысить или понизить вероятность того, что кто-то страдает определенным заболеванием. Затем сгенерируйте несколько эмбрионов и SNP – протестируйте их, и вы сможете выбрать те, которые, по вашему мнению, вырастут наиболее здоровыми.

Большие надежды

В прошлом году много шума поднял китайский исследователь Хэ Цзянькуй, который редактировал геномы двух человеческих эмбрионов, чтобы, по его утверждению, сделать их невосприимчивыми к заражению вирусом HIV что вызывает СПИД .Геномное предсказание предлагает другое. Никакого редактирования не требуется. Таким образом, нет риска навредить ребенку, подвергнув его рискованной экспериментальной процедуре. Еще неизвестно, сможет ли конкретная методика Genomic Prediction действительно родить супер-здоровых детей. Однако принцип кажется правдоподобным. Поэтому история может оглянуться на этот момент как на истинное начало «дизайнерских» младенцев. Инструмент, который сделал это возможным, называется GWAS .

GWAS означает исследование ассоциации всего генома.Это конечная точка исторического процесса, который начался в середине 19 века Грегором Менделем, моравским аббатом и ботаником-любителем. Мендель разработал первый набор правил наследственности. Это привело к идее гена. И это, в сочетании с открытием того, что материал наследственности представляет собой химическое вещество под названием ДНК , которое кодирует генетическую информацию в порядке ее составных единиц, известных как нуклеотиды, привело к идее о том, что ген является особой частью ДНК , которая несет в своих нуклеотидах план определенного белка.Этот белок в сочетании с воздействием окружающей среды, таким как питание, вносит свой вклад в конкретную физическую или поведенческую характеристику, известную как фенотипическая черта.

С 1950-х годов исследователи пытались количественно оценить относительный вклад генов и окружающей среды в эти признаки. В основном это связано с заболеванием. Но поведенческие характеристики, личность и когнитивные способности также представляли интерес. GWA s расширяет этот процесс, рассматривая эффекты не только отдельных генов, но и всего генома – поскольку гены, кодирующие белок, составляют лишь около 2% ДНК человека .

Сравнение распространенности определенного признака на протяжении нескольких поколений в семье дает оценку его наследственности – меру того, насколько хорошо отдельные генетические различия объясняют вариации этого признака в данной популяции. Наследственность 100% указывает на то, что любые различия в признаках между людьми в этой популяции объясняются исключительно генетическими факторами, тогда как 0% предполагает, что ответственность за это несет только среда. Фраза «данное население» очень важно.Некоторые группы населения могут подвергаться воздействию соответствующих переменных окружающей среды, неизвестных другим. И наоборот, генетические факторы, присутствующие в одной группе (например, лучшая реакция на недостаток кислорода у тех, кто эволюционировал для жизни на большой высоте), могут отсутствовать в другой.

Анализ, опубликованный в 2015 году более чем 2700 исследований наследуемости, показывает, что его среднее значение для всех признаков, рассмотренных в этих исследованиях, составляет около 50%. Сюда входят физические черты, такие как предрасположенность к сердечным заболеваниям (44%) и глазным заболеваниям (71%), а также психические, включая когнитивные функции «более высокого уровня» (47%), такие как решение проблем и абстрактное мышление.

Другие, менее очевидные черты тоже передаются по наследству. В течение многих лет предполагалось, что количество времени, которое ребенок проводит перед телевизором, имеет наследуемость, близкую к нулю. В 1990 году, однако, исследование, проведенное Робертом Пломиным, ныне работающим в Королевском колледже в Лондоне, сравнило привычки приемных детей с привычками их биологических матерей. Было обнаружено, что просмотр телевизора имеет наследственность около 45%. Сходные удивительно наследуемые черты включают в себя склонность ребенка к издевательствам в школе (более 70%) или склонность к несчастным случаям (51%).Даже вероятность того, что кто-то будет религиозным (30-40%) или развестись (13%), передается по наследству.

В 1989 году Джеймс Уотсон, первый руководитель проекта «Геном человека», резюмировал настроение многих, заявив: «Мы привыкли думать, что наша судьба – в наших звездах. Теперь мы знаем, что наша судьба в значительной степени зависит от наших генов ». Тогда была надежда, что геномный проект найдет эти гены. Никто не был настолько наивен, чтобы думать, что существует, скажем, такая вещь, как ген просмотра телевидения.Но было разумно полагать, что может существовать горстка генов, которые в совокупности косвенно побуждают смотреть телевизор. Что еще важнее, ожидалось, что наследственные причины таких вещей, как сердечные заболевания, могут быть связаны с такими генетическими группами. Затем они могут быть исследованы как мишени для наркотиков. Однако, ко всеобщему разочарованию, обнаружилось несколько таких генов. И в большинстве случаев вклад, который они внесли в наследуемость состояния, был небольшим. Где же тогда отсутствующая наследственность?

Прячась на виду

Оглядываясь назад, можно сказать, что ответ был очевиден.Число вариантов, влияющих на риск заболевания, намного выше, чем предполагали исследователи, слепые по Менделю. Хотя люди генетически похожи друг на друга более чем на 99,9%, в их геномах содержится 6 миллиардов генетических букв. Именно здесь спрятаны SNP , поскольку разнообразие менее 0,1% все еще оставляет место для миллионов из них. А когда объединяются вклады SNP и s, их влияние может быть значительным. Для высоты, например, количество релевантных SNP s составляет около 100 000 – каждое добавление или вычитание в среднем 0.14 мм от взрослого или взрослого человека. Более того, большинство из этих SNP находятся в частях генома, которые вообще не кодируют белки. Скорее, они регулируют деятельность других генов и часто не имеют очевидной связи с рассматриваемым признаком.

Честно говоря, в основном генетики человека были очарованы простой менделевской моделью отдельных генов с большими эффектами. По словам Питера Вишера из Университета Квинсленда, Австралия, многие ученые-растениеводы и зоотехники знали о генетической сложности черт задолго до начала проекта «Геном человека».Но они были больше заинтересованы в выращивании лучших сельскохозяйственных культур или скота, чем в понимании биологии, стоящей за такой сложностью.

Доктор Вишер был одним из первых, кто осознал, что исследования на людях потребуют привлечения большего числа участников и скрининга еще многих тысяч SNP s, если они должны были полностью уловить генетические компоненты большинства признаков. В 2007 году он и его коллеги использовали модели, чтобы показать, что для состояния с распространенностью 10% в общей популяции требуется примерно 10 000 добровольцев, чтобы идентифицировать SNP s, обозначающие 5% людей с самым высоким риском развития этого состояния. .Ранние исследования, часто с участием всего нескольких сотен участников, просто не были достаточно мощными, чтобы увидеть, что происходит. Так родился GWAS .

В идеале, GWAS должен получить полную последовательность генома каждого участвующего человека. Однако, несмотря на то, что стоимость таких последовательностей резко упала после завершения проекта генома, примерно до 1000 долларов за инъекцию, это все равно будет непомерно дорого. Вместо этого исследователи используют устройства, называемые массивами SNP .Они обнаруживают сотни тысяч наиболее распространенных SNP по цене около 50 долларов.

Комбинация массивов SNP , больших выборок добровольцев и более совершенных методов вычислений означает, что теперь можно найти миллионы вариантов, которые влияют на признак. Балл человека по этим вариантам, известный как его полигенный показатель, затем может быть рассчитан путем сложения их вкладов, чтобы дать, например, его риск развития определенного заболевания в дальнейшей жизни.

У нас есть технологии

Еще одним достижением стало изменение способа набора добровольцев. Возникли учреждения, называемые биобанками. Они содержат как образцы тканей, так и ряд медицинских и других данных о большом количестве людей, которые согласились предоставить эти данные исследователям, которые соответствуют критериям, используемым данным банком.

Среди самых крупных репозиториев – UK Biobank в Великобритании. У него 500 000 вкладчиков.Одно исследование, основанное на этом, опубликованное в 2018 году Секаром Катиресаном из Массачусетской больницы общего профиля в Бостоне и его коллегами, позволило разработать полигенные оценки риска для пяти заболеваний, включая ишемическую болезнь сердца и диабет 2 типа. Подсчитав оценки более чем 6 миллионов генетических вариантов, они смогли выявить паттернов SNP , которые идентифицируют тех, кто в три раза выше или хуже, чем британское население в целом, по развитию одного из этих заболеваний. Такому риску сердечно-сосудистых заболеваний подвержены 8% населения.Для диабета 2 типа – 3,5%.

Насим Маваддат из Кембриджского университета и ее коллеги аналогично рассчитали оценки полигенного риска рака груди. Они показали, что средний десятилетний риск развития рака груди у британской женщины в возрасте 47 лет (самое раннее, когда Национальная служба здравоохранения Англии начинает скрининг на это заболевание) составляет 2,6%. Исследование также показало, что 19% женщин с самым высоким уровнем риска достигли этого уровня риска к 40 годам. И наоборот, 10% женщин с самым низким риском не переходили пороговое значение, пока им не исполнилось 80 лет.

Используя эти и аналогичные исследования, можно составить профили риска для жизни при различных заболеваниях. Британская фирма Genomics сделала это для 16 заболеваний (см. Диаграмму). Это поможет программам скрининга определить, кого они проверяют, предлагая свои услуги на более раннем этапе тем, кто подвержен высокому риску развития заболевания в раннем возрасте. Это также позволит давать соответствующие рекомендации по диете и упражнениям тем, кто в них больше всего нуждается, и как можно раньше предлагать тем, кто может получить от них пользу, таких вещей, как статины и гипотензивные препараты.В свете всего этого Национальная служба здравоохранения Англии объявила в июле, что 5 миллионам здоровых британцев будут предложены бесплатные генетические тесты.

Третье исследование, проведенное на UK Biobank, несколько отличается. Он был опубликован в октябре и продемонстрировал способность GWAS выходить за рамки немедицинских вопросов. В ходе исследования были изучены модели внутренней миграции в Великобритании и показано, что из бывших угледобывающих районов произошла миграция людей с образцами SNP , связанными с высоким уровнем образования – именно те люди, которые экономически неблагополучные места могут позволить себе меньше всего потерять.

Уровень образования также демонстрирует, как наследственность зависит от окружающей среды. В Норвегии, например, наследуемость образовательных достижений увеличилась после Второй мировой войны по мере расширения доступа к образованию. Поскольку все дети теперь имели более или менее одинаковые возможности в школе, различия в окружающей среде были в значительной степени сглажены, а влияние генетических различий, следовательно, преувеличено.

Оба этих примера показывают, как генетика, ставшая возможной благодаря GWAS , может иметь политические последствия.Смысл исследования внутренней миграции состоит в том, что географически оставленные в среднем менее развиты, чем выбывшие. Выводы норвежского исследования могут также рассматриваться некоторыми как предположение о том, что те, кто хорошо учился в школе и, таким образом, получил лучшую (и наиболее высокооплачиваемую) работу, являются частью генетической элиты, которая заслуживает своего успеха, а не счастливчиками. победители генетической лотереи.

И это только внутри страны. Начните сравнивать людей из разных уголков мира, и вы попадете на настоящее минное поле.Поскольку большая часть доступных сейчас генетических данных поступает от популяций европейского происхождения, их предсказательная сила хуже для людей из других мест. Алисия Мартин из Института Броуда в Массачусетсе и ее коллеги оценили рост жителей Западной Африки на основе SNP , взятых из исследований европейских или европейских популяций. Оценки предсказывали, что западноафриканцы должны быть ниже европейцев. На самом деле это не так.

По мере того, как секвенируется все больше людей неевропейского происхождения, эти проблемы могут уменьшиться.Но если групповые различия возникают или сохраняются перед лицом более точных данных, это может стать поводом для беспокойства. Различия между группами в таких вещах, как рост, редко вызывают предрассудки, выходящие за рамки шуток. Для чего-то вроде уровня образования, напротив, существует риск того, что политически мотивированные группы попытаются использовать любые обнаруженные различия для поддержки сомнительных теорий расового превосходства.

Некоторым историкам это кажется ужасно знакомым. Они опасаются, что старый призрак евгеники рискует подняться в новом обличье.Как отмечает Натаниэль Комфорт из Университета Джона Хопкинса в Балтиморе: «Тест IQ был изобретен для выявления учащихся, которым требовалась дополнительная помощь в школе. Но примерно через десять лет его использовали как инструмент для отсеивания так называемых «слабоумных» не только из школы, но и из генофонда ». Такие опасения по поводу генетической стратификации стали бы особенно острыми, если бы полигенные оценки применялись к эмбрионам с целью выбора, какие из них имплантировать во время ЭКО – что вот-вот сделает Genomic Prediction.

Дивный новый мир

Genomic Prediction и вторая фирма MyOme (которая еще не принимает клиентов) утверждают, что могут создать точную картину генома эмбриона. Это сложно, потому что секвенирование должно проводиться с использованием крошечных количеств ДНК, в нескольких клетках, взятых из этого эмбриона. Полученная таким образом последовательность обычно полна ошибок. Обе компании заявляют, что могут справиться с этим, сравнивая эмбриональные последовательности с последовательностями биологических родителей.Вся ДНК в эмбрионе произошла от того или иного родителя, поэтому блоки эмбриональной ДНК могут быть сопоставлены с хорошо установленными последовательностями их родительских предков и установлена ​​точная эмбриональная последовательность. Это делает возможной разработку паттерна SNP эмбриона.

Genomic Prediction, таким образом, говорит, что он может предложить парам, проходящим ЭКО , оценку полигенного риска для каждого эмбриона для различных заболеваний, включая диабет 1 типа, диабет 2 типа, рак груди, рак яичек, рак простаты, базальноклеточную карциному , злокачественная меланома, сердечный приступ, фибрилляция предсердий, ишемическая болезнь сердца, гипертония и высокий уровень холестерина.На данный момент он не предлагает оценок по немедицинским характеристикам, таким как рост или уровень образования. Но ничто не может помешать ему сделать это, если оно того пожелает.

Однако этот подход вызывает беспокойство даже в отношении оценок, значимых с медицинской точки зрения. Одна из проблем – плейотропия – феномен одного и того же фрагмента ДНК , влияющего на несколько явно не связанных между собой черт. Выбор эмбриона с низким риском сердечных заболеваний может случайно повысить, скажем, вероятность развития эпилепсии.Таким образом, целеустремленное увеличение баллов по таким положительным чертам, как интеллект или рост, может увеличить риск генетических нарушений.

Стивен Хсу из Университета штата Мичиган, один из основателей Genomic Prediction, признает теоретический риск этого, но утверждает, что серьезные плейотропные эффекты маловероятны. «Если вы посмотрите на группу детей с IQ, , скажем, 160 или 170, – говорит он, – я сомневаюсь, что вы найдете в них что-то серьезное не так. Они были бы просто кучкой вундеркиндов.Доктор Сюй, который в 2014 году предсказал, что репродуктивные технологии вскоре будут использоваться для отбора более интеллектуального потомства, оценивает, что прирост IQ на баллов составил от 10 до 15 баллов, если бы парам было разрешено выбирать между десятью эмбрионами. Он также думает, что дальнейшие успехи, вероятно, будут накоплены, если люди, выбранные таким образом, продолжат отбирать свое собственное потомство на основе интеллекта.

Это правдоподобно. До 2008 года, когда стали доступны первые чипы SNP для крупного рогатого скота, годовой надой молочных коров в Америке увеличивался примерно на 50 кг в год.После шести лет полигенного отбора на основе чипов темпы прироста удвоились и составили более 100 кг в год. Это говорит о том, что техника мощная – по крайней мере, для крупного рогатого скота. Однако, несмотря на оптимизм доктора Сюй, у этих животных проявился плейотропизм. Они стали менее плодовитыми и имеют более слабую иммунную систему.

В конце концов, как правило, неплохо помнить, что человеческие существа уже были оптимизированы мощным агентом, называемым естественным отбором. Компромиссы между различными частями физиологии, даже у домашних животных, будут выкованы в тигле эволюции и, как правило, будут оптимальными или близкими к нему.Генетическая обработка иногда может улучшить ситуацию. Но далеко не всегда. ■

Эта статья появилась в разделе «Наука и технологии» печатного издания под заголовком «Ну и дела!»

Современная генетика в акушерстве и гинекологии

Эта оценка технологии была разработана Комитетом по генетике Американского колледжа акушеров и гинекологов в сотрудничестве с членами комитета Нитой Л. Вора, доктором медицины, и Стивеном Дж. Ралстоном, доктором медицины.

---

РЕЗЮМЕ: Знания в области генетики человека резко возросли, и акушерам-гинекологам и другим поставщикам медицинских услуг все чаще приходится включать генетику и генетическое тестирование в медицинскую практику. Прогресс в нашем понимании молекулярной основы наследственных заболеваний привел к разработке тестов на основе ДНК, которые можно использовать для пренатальной и послеродовой диагностики, тестирования носителей и скрининга на анеуплоидии.Эти методы позволили диагностировать широкий спектр генетических заболеваний, от анеуплоидий до моногенных нарушений. После того, как конкретный патогенный вариант в гене был идентифицирован, возможно прямое тестирование на этот конкретный вариант; это наиболее точный метод молекулярной диагностики. Консультирование пациентов по поводу генетического тестирования и результатов может быть сложной задачей, поэтому акушерам-гинекологам и женщинам-медикам рекомендуется при необходимости обращаться к специалистам-генетикам и обращаться к ним.Правильная интерпретация молекулярно-генетического диагностического тестирования во многом зависит от точного клинического диагноза, чувствительности теста, этнической изменчивости вариантов и распространенности заболевания, генетической гетерогенности, пониженной пенетрантности и фенотипической изменчивости. Поскольку генетика становится все более неотъемлемой частью повседневной медицинской практики, важно, чтобы акушеры-гинекологи и другие поставщики медицинских услуг были осведомлены о достижениях в понимании генетических заболеваний и фундаментальных принципах генетического скрининга и молекулярного тестирования.Эта оценка технологии была пересмотрена, чтобы отразить достижения в клинической генетике, связанной с акушерством и гинекологией, включая эпигенетику, секвенирование и тестирование.

---

Введение

Генетика – это изучение наследственности и изменчивости унаследованных характеристик. Знания о генетике человека резко возросли, и акушеры-гинекологи и другие поставщики медицинских услуг все чаще призываются к включению генетики и генетического тестирования в медицинскую практику.Проект «Геном человека», первая идентификация и картирование полной последовательности ДНК человека, был завершен в 2003 году. В рамках этого проекта была создана подробная карта генов (участок ДНК, кодирующий полипептидную цепь или белок), маркеры и другие ориентиры вдоль каждой хромосомы. Текущие и потенциальные преимущества проекта «Геном человека» и области геномики человека (изучение взаимодействия генов человека друг с другом и с окружающей средой) включают разработку генетических скрининговых и диагностических тестов, а также новых профилактических методов лечения и технологий. , и стратегии.(См. Раздел «Глоссарий» для определения терминов, используемых в генетике и молекулярном диагностическом тестировании.) Цель этого документа – предоставить акушерам-гинекологам и другим работникам женского здравоохранения широкий обзор генетических концепций и диагностических методов; он был обновлен по сравнению с предыдущей версией с учетом последних инноваций и открытий в области генетики. Консультирование пациентов по поводу генетического тестирования и результатов может быть сложной задачей, поэтому акушерам-гинекологам и женщинам-медикам рекомендуется при необходимости обращаться к специалистам-генетикам и обращаться к ним.Для получения дополнительной информации о генетическом консультировании см. Заключение Комитета ACOG № 693, Консультации по генетическому тестированию и передаче результатов генетических тестов .

---

Организация генома

ДНК в каждом ядре человека включает примерно 25 000–30 000 генов. Если растянуть, то он будет более 2 метров в длину. ДНК компактно обернута вокруг гистонов с образованием нуклеосом, которые затем организуются в соленоидные структуры и обвиваются вокруг негистонового белкового каркаса с образованием хроматина (рис. 1).Когда клетка входит в профазу, хроматин конденсируется, пока не принимает знакомую структуру метафазных хромосом. Каждая хромосома состоит из плотно упакованной нетранскрибированной ДНК около центромеры, называемой гетерохроматином , и менее плотно упакованной транскрибированной ДНК, называемой эухроматином. Рис. 2.

Соленоидные структуры. Иерархические уровни упаковки хроматина в хромосоме человека. (Перепечатано из Nussbaum RL, McInnes RR, Willard HF. Thompson & Thompson Genetics in Medicine.8-е изд. Филадельфия [Пенсильвания]: Эльзевьер; 2016.)

Хроматин. Паттерны свертывания ДНК. ДНК наматывается на гистоны с образованием нуклеосом. Они организованы в соленоиды, которые, в свою очередь, образуют петли хроматина. (Перепечатано из Jorde LB, Carey JC, Bamshad MJ. Medical genetics. 5-е изд. Philadelphia [PA]: Elsevier; 2016.)

Семьдесят пять процентов генома уникальны, имеют единственную копию ДНК, а остальные состоит из различных классов повторяющейся ДНК. Почти никакой повторяющейся ДНК и только небольшая часть однокопийного кода ДНК для распознаваемых белков.Единственная копия ДНК содержит все гены, необходимые для создания и поддержания организма. Повторяющиеся последовательности ДНК, вероятно, важны для регуляторных функций, которые еще не полностью описаны. Эти регионы также содержат уникальные маркеры, которые идентифицируют каждого человека и могут использоваться для изучения генетической изменчивости между людьми.

---

Гены, аллели и полиморфизмы

Ген представляет собой уникальную серию из четырех пуриновых и пиримидиновых оснований, которые в конечном итоге определяют аминокислотную последовательность для полипептидной цепи белка.Основной ген содержит один или несколько кодирующих экзонов , которые представляют собой последовательности ДНК, которые будут транскрибироваться в информационную РНК (мРНК), и интронов , которые являются некодирующими или нетранскрибируемыми промежуточными последовательностями, которые разделяют экзоны. Рис. 3. Примерно 1,5% Геном состоит из экзонов, совокупно называемых экзомом . Области выше и ниже экзонов называются 5′-нетранслируемой областью и 3′-нетранслируемой областью соответственно. Эти области транскрибируются, но не транслируются, и они важны для регуляции генов.

Структура типичного гена. В этом примере ген имеет три экзона (сплошные темные области) и два интрона (белые области), 5′-нетранслируемую область и 3′-нетранслируемую область. Донорный сайт сплайсинга интронов (GT) и акцепторный сайт сплайсинга (AG) определяют, где интроны удаляются при образовании информационной РНК. Область выше (5 ‘) содержит энхансер, тканеспецифические элементы и промоторные элементы, такие как CCAAT-бокс и TATA-бокс, которые регулируют экспрессию. Показаны типичные местоположения сайта инициации трансляции (ATG), кодонов остановки трансляции (TAA, TAG, TGA) и сигнала полиаденилирования (AATAA).(Перепечатано из Gelehrter TD, Collins FS, Ginsburg D. Принципы медицинской генетики. 2-е изд. Baltimore [MD]: Williams & Wilkins; 1998.)

Процессы транскрипции и трансляции более сложны, чем считалось ранее . Для транскрипции ДНК в мРНК требуется энхансерных последовательностей ДНК и сайленсерных (репрессорных) последовательностей ДНК , расположенных выше или ниже гена, которые могут увеличивать или уменьшать транскрипционную активность гена.Транскрипция инициируется, когда фермент РНК-полимераза II связывается с промотором, последовательностью ДНК перед геном. РНК-полимераза перемещается по одной цепи ДНК и образует комплементарную цепь мРНК. Как только мРНК сформирована, к 5′-концу добавляется кэп, химически модифицированный нуклеотид гуанина , , чтобы предотвратить деградацию мРНК, и к цепи добавляется цепь из 100-200 адениновых оснований (поли-A-хвост). конец 3 ′. Прежде чем мРНК покинет ядро, интроны вырезаются в процессе, называемом сплайсингом.Затем зрелая мРНК перемещается в рибосомы для трансляции. Белковый продукт обычно создается в форме предшественника, которая подвергается расщеплению с образованием более мелкого активного белка или объединяется с другими полипептидами с образованием более крупного функционального белка. Белок может быть дополнительно модифицирован в аппарате Гольджи клетки путем гликозилирования. Некоторые гены содержат более одного промотора в разных частях гена или имеют альтернативные сайты сплайсинга, которые позволяют одному и тому же гену кодировать разные белковые продукты.

Экспрессия гена также контролируется другими, так называемыми эпигенетическими механизмами , включая метилирование ДНК и модификацию гистона . Эпигенетические процессы изменяют экспрессию гена без изменения лежащей в его основе последовательности ДНК. Метилирование регуляторной области предотвращает транскрипцию гена и эффективно выключает ген. Этот процесс выполняет важную функцию контроля тканеспецифической активации генов; предотвращается экспрессия генов, которые не являются существенными для определенного типа ткани, в то время как необходимые гены остаются активными.Например, гены глобина метилированы во всех неэритроидных тканях, но не метилированы в ретикулоцитах, что гарантирует, что только красные кровяные тельца продуцируют гемоглобин (Hb). Метилирование также позволяет контролировать экспрессию генов во времени. Аллели , альтернативные формы генов, такие как те, которые могут быть обнаружены в одном и том же месте на каждой из двух унаследованных хромосом, могут демонстрировать разные паттерны метилирования, которые не зависят от ткани, в зависимости от родительского происхождения (см. Также Разделы «Импринтинг» и «Эпигенетика» далее в этом документе).Кроме того, экспрессия генов может быть активирована или подавлена ​​посредством модификации гистонов. Определенные ферменты могут ацетилировать, фосфорилировать, метилировать или убиквитинат гистонов, что, в свою очередь, изменяет экспрессию генов, механизмы репарации ДНК и хромосомную конденсацию.

Аллели – нормальные варианты в популяции Таблица 1. Например, гены, определяющие группу крови и статус резус-фактора (Rh), имеют несколько нормальных аллелей. Напротив, патогенный вариант (ранее называемый мутацией) представляет собой изменение последовательности ДНК, приводящее к изменению структуры или функции белка, что может иметь неблагоприятные последствия.Американский колледж медицинской генетики и геномики разработал новую схему классификации вариантов (патогенные, вероятные патогенные, доброкачественные, вероятные доброкачественные, неопределенное значение), и отныне в этом документе будет использоваться нынешняя терминология 1. Различие между аллелями вариант и патогенный вариант могут быть размыты; многие доброкачественные аллели, вероятно, являются результатом древних вариантов ДНК, которые либо не влияли на выживаемость, либо давали некоторое селективное преимущество. Патогенные варианты могут встречаться в зародышевой линии (например, гаметы) и могут передаваться от одного поколения к другому или могут встречаться только в соматических клетках и быть связаны с раком.Существует множество типов вариантов, таких как замены одиночных пуриновых или пиримидиновых оснований ( missense и усеченных / бессмысленных вариантов ), делеций и вставок одного или нескольких оснований, а также больших делеций и дупликаций хромосом, видимых на метафазном кариотипе. .

Примеры аллелей, вызывающих разные группы крови

Большая часть ДНК (более 99%) идентична у всех людей. Небольшие различия в нашей ДНК называются полиморфизмами и обычно состоят из однонуклеотидных полиморфизмов , вариаций (делеций или дупликаций), которые встречаются каждые 200–500 пар оснований.Некоторые полиморфизмы могут изменять функцию генов, но в большинстве случаев полиморфизмы являются доброкачественными вариантами и не вызывают заболевания. Блок 1. При анализе вновь обнаруженных генов бывает трудно отличить нормальный аллель от полиморфизма или патогенного варианта. Например, было идентифицировано более 100 вариантов гена BRCA 1 , одного из основных генов, связанных с семейным раком груди и яичников. В настоящее время неизвестно, действительно ли все эти варианты являются патогенными или некоторые из них являются доброкачественными полиморфизмами.Когда идентифицированное изменение ДНК не может быть надежно охарактеризовано как доброкачественное или патогенное, оно упоминается как вариант с неопределенной значимостью .

Определение гена, аллеля и полиморфизма

Ген: Единица наследственности, отвечающая за наследование определенного признака, который занимает фиксированный хромосомный участок и соответствует последовательности нуклеотидов в молекуле ДНК.

Аллель: Альтернативная форма гена; единственный аллель для каждого локуса наследуется от каждого родителя.

Полиморфизмы: Встречаемость в одной и той же популяции более чем одного аллеля или генетического маркера в одном и том же локусе.

---

Менделирующие (моногенные) паттерны наследственности

В общем, менделевская черта или болезнь (названная в честь Грегора Менделя, отца современной генетики) определяется одним геном. Заболевания, вызванные исключительно аномалиями одного гена, относительно редки. На фенотип многих одногенных заболеваний влияют модифицирующие гены или независимые действия комбинации дополнительных генов, часто под влиянием окружающей среды.

Аутосомно-доминантный

Все аутосомные гены попарны; одна копия гена присутствует на каждом члене пары хромосом. Влияние каждого гена на определение фенотипа описывается как доминантное или рецессивное. Если один из генов в паре определяет фенотип в большей степени, чем другой ген, этот ген и признак или заболевание, которое он указывает, считаются доминирующими. Человек с доминантным геном, который вызывает аутосомно-доминантный признак или заболевание , имеет 50% шанс передачи пораженного гена при каждой беременности. Рис. 4.Одной из отличительных черт аутосомно-доминантных расстройств является то, что они могут передаваться по наследству любым полом и передается от мужчины к мужчине.

Аутосомно-доминантное наследование. Человек, страдающий аутосомно-доминантным заболеванием, имеет 50% шанс передать мутировавший ген каждому потомству. Вероятность того, что потомство не унаследует мутировавший ген, также составляет 50%. (Перепечатано из Национальной медицинской библиотеки США, Домашний справочник по генетике. Если в моей семье есть генетическое заболевание, каковы шансы, что у моих детей это заболевание? Bethesda [MD]: NLM; 2018.Доступно по адресу: https://ghr.nlm.nih.gov/primer/inheritance/riskassessment. Проверено 22 июня 2018 года.)

Фенотип особи с патогенным вариантом доминантного гена определяется несколькими факторами. Одним из факторов является пенетрантность , который указывает, экспрессируется ли мутантный ген. Если доминантный ген производит узнаваемое фенотипическое выражение у всех носителей его, говорят, что он обладает полной пенетрантностью. Ген, который не полностью выражен у всех людей, имеет неполную пенетрантность.Для отдельных людей пенетрантность – это феномен «все или ничего», но пенетрантность в популяции варьируется и может быть определена количественно. Например, фенотип, который выражен у 80% людей, несущих ген, имеет 80% пенетрантность.

Неполная пенетрантность может быть причиной некоторых аутосомно-доминантных заболеваний, которые, по-видимому, «пропускают» поколения. В качестве альтернативы, индивидуум, несущий патогенный вариант доминантного гена, может иметь легкие фенотипические отклонения, которые не были замечены, заболевание может иметь позднее начало, носитель гена может быть слишком молодым или, возможно, умер до того, как проявились эффекты гена, или фенотипическая экспрессия доминантного гена может потребовать наличия второго мутировавшего гена или определенных эпигенетических явлений.Например, до 85% женщин с патогенным вариантом BRCA 1 заболевают раком груди в течение жизни; следовательно, обнаружение патогенного варианта BRCA 1 указывает на сильную предрасположенность к раку груди, но не указывает, у каких женщин с патогенным вариантом разовьется злокачественное новообразование или в каком возрасте.

Степень экспрессии пенетрантного гена (диапазон фенотипических признаков) называется экспрессивностью . Если не все люди, несущие пораженный ген, имеют одинаковые фенотипы, говорят, что экспрессия этого гена варьируется.Многие такие гены производят ряд фенотипических признаков от легких до тяжелых. Примером заболевания с переменной выраженностью является нейрофиброматоз, при котором у некоторых людей наблюдаются кожные проявления, а у других – опухоли центральной нервной системы.

Аутосомно-рецессивный

Аутосомно-рецессивный признаков или заболеваний возникают только тогда, когда обе копии рассматриваемого гена содержат патогенные варианты Рис. 5. У лиц, имеющих только один аномальный ген (гетерозиготы, также известные как носители), могут быть распознаны некоторые фенотипические изменения на биохимическом или клеточном уровне, но только люди, у которых есть две копии пораженного гена (гомозиготы), имеют заболевание.Многие заболевания, связанные с недостаточностью ферментов, являются аутосомно-рецессивными. Уровень фермента у носителя аномального рецессивного гена будет примерно 50% от нормального уровня, но, поскольку ферментов вырабатывается в большом количестве, этого снижения обычно недостаточно, чтобы вызвать заболевание. Однако пониженный уровень фермента можно использовать в целях генетического скрининга. Например, одним из методов выявления носителей болезни Тея – Сакса является измерение уровней гексозаминидазы А. Носителей рецессивных состояний, которые не вызывают никаких физических или количественных биохимических изменений у гетерозиготного человека, можно идентифицировать только молекулярными методами.

Аутосомно-рецессивное наследование. Два здоровых человека, каждый из которых несет одну копию мутировавшего гена аутосомно-рецессивного заболевания (носители), имеют 25% шанс при каждой беременности иметь потомство, пораженное этим заболеванием. Вероятность рождения здорового потомства, являющегося носителем заболевания, при каждой беременности составляет 50%, а вероятность того, что потомство не будет иметь заболевания и не будет носителем, составляет 25%. (Перепечатано из Национальной медицинской библиотеки США, Домашний справочник по генетике.Если в моей семье есть генетическое заболевание, каковы шансы, что у моих детей это заболевание? Bethesda [MD]: NLM; 2018. Доступно по адресу: https://ghr.nlm.nih.gov/primer/inheritance/riskassessment. Проверено 22 июня 2018 г.)

Носитель гена, вызывающего аутосомно-рецессивное заболевание, может быть обнаружен после рождения больного ребенка, после постановки диагноза затронутому члену семьи или в результате программы генетического скрининга. Пара, чей ребенок страдает аутосомно-рецессивным заболеванием, имеет 25% риск рецидива при каждой беременности.Вероятность того, что здоровый брат или сестра больного ребенка является носителем гена, составляет два из трех (одна четверть всех потомков будет гомозиготной, не затронутой, две четверти будут гетерозиготами / носителями, а одна четверть будет гомозиготной пораженной; таким образом трое из четырех детей будут фенотипически нормальными и двое из этих трех будут носителями). Носители не будут поражать детей, если их партнеры не являются носителями генов или не затронуты. Поскольку гены, которые приводят к редким аутосомно-рецессивным состояниям, имеют низкую распространенность в общей популяции, вероятность того, что неродственный партнер также будет переносить такое же заболевание, мала.Даже в родственных парах, если они не очень близки, этот риск невелик (см. Раздел «Родство»). Человек, унаследовавший два разных мутировавших аллеля одного и того же заболевания, называется составной гетерозиготой . Например, человек, унаследовавший патогенный вариант ΔF508 и W1282X в гене муковисцидоза, будет иметь фенотип муковисцидоза, хотя эти два аллеля не идентичны.

Ко-доминантный

Если гены в генной паре отличаются друг от друга, но оба экспрессируются в фенотипе, они считаются -ко-доминантными .Например, гены, определяющие группу крови, являются содоминантными, потому что человек способен одновременно экспрессировать антигены эритроцитов A и B. Рис. 6. Точно так же гены, ответственные за гемоглобинопатии, являются содоминантными. Человек с одним геном гемоглобина, который управляет выработкой серповидного гемоглобина (Hb S), а другой ген управляет выработкой гемоглобина C (Hb C), будет производить Hb S и Hb C.

Ко-доминантное наследование. В этом паттерне наследования каждый родитель вносит свою версию определенного гена, и обе версии влияют на результирующий генетический признак.Вероятность развития генетического состояния с кодоминантным наследованием и характерные особенности этого состояния основаны на версии генов, которые передаются от родителей к их ребенку. (Перепечатано из Национальной медицинской библиотеки США, Домашний справочник по генетике. Если в моей семье есть генетическое заболевание, каковы шансы, что у моих детей это заболевание? Bethesda [MD]: NLM; 2018. Доступно по адресу: https: // ghr.nlm.nih.gov/primer/inheritance/riskassessment. Проверено 22 июня 2018 г.)

Х-сцепленные

Х-сцепленные заболевания обычно рецессивны и в первую очередь поражают мужчин, поскольку у мужчин есть только одна копия Х-хромосомы. Примерами Х-сцепленных рецессивных заболеваний являются дальтонизм, гемофилия А (классическая гемофилия или дефицит фактора VIII) и мышечная дистрофия Дюшенна. Женщины, несущие рецессивный ген, сцепленный с Х-хромосомой, обычно не страдают, если только Х-хромосома, несущая аномальный ген, не остается активной в большинстве клеток, этот процесс известен как асимметричная X-инактивация .

Когда женщина является носителем гена, вызывающего Х-сцепленное рецессивное состояние, у нее есть 50% шанс передачи этого гена при каждой беременности; у каждого из ее сыновей есть 50% -ный шанс быть пораженным, а каждая из ее дочерей имеет 50% -ный шанс быть носителем. Рис. только Y-хромосома от своего отца), но все его дочери будут носителями (потому что все они получают пораженную X-хромосому от своего отца).Х-сцепленные доминантные расстройства поражают преимущественно женщин, потому что они, как правило, приводят к летальному исходу у потомства мужского пола (например, пигментное недержание мочи).

Х-сцепленное рецессивное наследование. Мужчина с Х-сцепленным рецессивным заболеванием не передаст этот ген какому-либо потомству мужского пола; потомство женского пола будет нести одну копию мутировавшего гена. Женщина, являющаяся носителем, имеет 50-процентный шанс иметь пораженное потомство мужского пола и 50% -ный шанс иметь потомство женского пола, несущего одну копию мутировавшего гена.(Перепечатано из Национальной медицинской библиотеки США, Домашний справочник по генетике. Если в моей семье есть генетическое заболевание, каковы шансы, что у моих детей это заболевание? ghr.nlm.nih.gov/primer/inheritance/riskassessment. Проверено 22 июня 2018 г.)

---

Синдромы дупликации и удаления

Дупликация – это наличие дополнительной копии области хромосомы, тогда как делеция относится к к отсутствующей области хромосомы.Носитель аутосомной делеции является эффективно моносомным для генов в отсутствующем сегменте, тогда как носитель дупликации является трисомным для дублированных генов. Делеции и дупликации обычно описываются их местоположением (например, дупликация 4p) или двумя точками хромосомного разрыва, которые определяют недостающий или лишний сегмент (например, 4p15.2 → p16.1). Если делеция является общей, ее можно определить по эпониму (например, 5p – часто упоминается как синдром кри-дю-чат). Терминальные делеции и дупликации вызваны поломкой хромосомы с потерей или увеличением концевого сегмента хромосомы.Интерстициальные делеции и дупликации возникают во время профазы мейоза, когда гомологичные хромосомы выравниваются и происходят кроссинговеры. Если хромосомы неправильно выровнены во время этого процесса, несовпадающий сегмент может быть удален или дублирован. Рис. 8.

Удаление и дупликация. (Перепечатано из Nussbaum RL, McInnes RR, Willard HF. Thompson & Thompson Genetics in Medicine. 8th ed. Philadelphia [PA]: Elsevier; 2016.)

Когда делеция или дупликация выявляются у плода или ребенка, родители обычно тестируются, чтобы определить, возникла ли делеция или дупликация de novo у потомства, или один из родителей является носителем или имеет транслокацию, которая увеличивает риск дупликации или делеции и может увеличить риск рецидива при будущих беременностях.Делеции и дупликации не менее 5–10Mb могут быть идентифицированы рутинным цитогенетическим анализом или высоким разрешением (традиционное группирование , кариотип ). Микроделеции и дупликации, которые слишком малы для обнаружения традиционными цитогенетическими методами, часто можно распознать с помощью молекулярных методов, таких как флуоресценция in situ гибридизация и микрочипов (см. Раздел «Гибридизация флуоресценции in situ» и мнение комитета ACOG Нет.682, Микроматрицы и технология секвенирования нового поколения: использование передовых инструментов генетической диагностики в акушерстве и гинекологии ).

Хромосомные делеции и дупликации могут приводить к фенотипическим аномалиям с широко варьирующейся патофизиологией, потому что аномалия может охватывать два или более генов, а гены, которые находятся в непосредственной близости друг от друга на хромосоме, могут иметь совершенно несвязанные функции и контролировать независимые признаки. Синдромы делеции обычно вызывают более серьезные фенотипические и функциональные нарушения, чем синдромы дупликации, потому что моносомия обычно имеет более серьезные последствия, чем трисомия.

Синдромы, вызванные микроделецией, которые включают гены, физически расположенные вместе в сегменте хромосомы, называются синдромами делеции смежных генов , и их исследование дало много информации о расположении и функции генов. Хотя делеции могут возникать в любой области любой хромосомы, некоторые делеции происходят чаще, чем можно было бы ожидать случайно. Несколько распространенных синдромов делеции хромосом, такие как синдром ДиДжорджи, который чаще всего возникает в результате микроделеции длинного плеча хромосомы 22 (del 22q11.2), были признаны. Пораженные люди обычно имеют конотрункальные пороки сердца; гипоплазия или аплазия тимуса и паращитовидных желез; атипичные фации, включая короткие глазные щели, микрогнатию с коротким желобком и аномалии уха; и трудности с обучением и речью. Делеции концевых частей коротких плеч хромосом 4 (4p– или синдром Вольфа – Хиршхорна) и 5 ​​(5p– или синдром кри-дю-шат) также происходят чаще, чем можно было бы ожидать по одной простой случайности. Причина наблюдаемого увеличения остается неизвестной.

---

Неменделирующие паттерны наследования

Первый закон Менделя гласит, что гены передаются от родителя к потомству без изменений. Запрещая появление вариантов de novo, этот закон применим ко многим генам или признакам, но не все состояния или заболевания наследуются по классическому менделевскому образцу, описанному выше. Альтернативные пути генетического наследования описаны ниже.

Наследственная нестабильная ДНК: тринуклеотидные повторы

В настоящее время известно, что некоторые гены, такие как ген, ответственный за синдром ломкой Х-хромосомы, чувствительны к расширению , и их размер и, следовательно, их функция могут изменяться, поскольку они передаются от родитель к ребенку.Обычно эти гены содержат область триплетных (тринуклеотидных) повторов, таких как повторы CGG. Число триплетных повторов в гаметах может увеличиваться, когда мейоз завершается до оплодотворения, в процессе, известном как генетическое ожидание , и, как следствие увеличения триплетных повторов , ген может затем стать метилированным и выключиться, что приведет к фенотипическим аномалиям. . Эта область избыточных триплетных повторов известна как наследственная нестабильная ДНК .Некоторые триплетные области могут расширяться только во время женского мейоза (например, Fragile X), а другие могут расширяться во время мужского мейоза (например, болезнь Хантингтона). Некоторые триплетные области передаются от родителя к потомку в течение многих поколений без расширения по неизвестным причинам.

Синдром ломкой Х-хромосомы – наиболее распространенная наследственная форма умственной отсталости. Передающийся как Х-сцепленное заболевание, синдром ломкой Х-хромосомы вызван расширением повторяющегося тринуклеотидного сегмента, что приводит к измененной транскрипции гена ломкой Х-умственной отсталости 1 ( FMR1 ).Количество повторов CGG варьируется среди людей и было разделено на четыре группы Таблица 2. Вероятность передачи вызывающего заболевание расширенного аллеля плоду зависит от пола родителя и количества тринуклеотидных повторов CGG, присутствующих в родительский ген. Другие факторы (такие как прерыватели AGG при синдроме ломкой Х-хромосомы) могут влиять на повторную экспансию. Женщина с премутацией может передавать свой нормальный или расширенный аллель; аллель премутации может расшириться, что приведет к рождению больного ребенка.Чем больше размер предмутационного повтора, тем больше вероятность расширения до полностью развернутого повтора CGG 2.

Полное расширение ломкого X CGG -повтора от материнской премутации Аллель

Другие распространенные расстройства с триплетными повторами включают болезнь Хантингтона (CAG). повтор), миотоническая дистрофия (повтор CTG) и атаксия Фридрейха (повтор GAA). Болезнь Хантингтона и миотоническая дистрофия являются аутосомно-доминантными расстройствами, хотя атаксия Фридрейха является аутосомно-рецессивной.Все эти расстройства имеют одну и ту же характеристику: аллель премутации может оставаться неизменным или расширяться во время мейоза, что приводит к патологии. Рис. 9.

Молекулярная диагностика. Анализ тринуклеотидных повторов с помощью полимеразной цепной реакции и саузерн-блоттинга. Область ДНК, которая содержит повтор CGG, амплифицируется, и продукт анализируется на препарате агарозного геля. Фрагмент ДНК от носителя с премутацией больше, чем от неносителя, из-за увеличенного числа повторов.Иногда расширение настолько велико, что ДНК не может амплифицироваться, и количество повторов не может быть обнаружено с помощью полимеразной цепной реакции. В этом случае выполняется Саузерн-блоттинг (левая панель), и ДНК человека с полной мутацией отображается в виде полосы большего размера. (Перепечатано из Корфа Б. Молекулярная диагностика. N Engl J Med 1995; 332: 1499–502.)

Импринтинг

Функция определенных генов может варьироваться в зависимости от пола родителя, от которого они были унаследованы посредством известного процесса. как отпечаток .Импринтинг – это механизм эпигенетического контроля экспрессии генов; то есть он изменяет фенотип без постоянного изменения генетической структуры. Импринтированный ген может быть унаследован в инактивированном (транскрипционно молчаливом) состоянии в результате метилирования промоторной области. Рисунок 10. Степень импринтинга и, таким образом, степень инактивации определяется полом передающего родителя.

Метилирование ДНК. (Перепечатано из Nussbaum RL, McInnes RR, Willard HF.Генетика Томпсона и Томпсона в медицине. 8-е изд. Филадельфия [Пенсильвания]: Эльзевьер; 2016.)

Когда ген наследуется в импринтированном или инактивированном состоянии, функция гена обязательно полностью управляется активным когеном, унаследованным от другого родителя. Похоже, что импринтинг частично влияет на дозу определенных генов. Некоторые важные гены кажутся моноаллельными: в нормальных условиях функционирует только один член пары генов. Однако большинство генов двуаллельны и имеют две функционирующие копии.Импринтируется только часть человеческих генов, и вероятно, что они будут идентифицироваться с большей частотой по мере получения большей информации о человеческом геноме.

Впервые была обнаружена связь импринтинга с генетическим заболеванием. Два фенотипически различных генетических заболевания были обнаружены в связи с одной и той же делецией хромосомы в 15q11-13. Если материнский сегмент хромосомы 15 удален, результатом является синдром Ангельмана, который характеризуется нормальным ростом и весом, тяжелыми интеллектуальными нарушениями, отсутствием речи, судорожным расстройством, атаксией и резкими движениями рук, а также приступами неуместного смеха.Напротив, если отцовский сегмент 15 хромосомы удален, результатом будет ожирение; гиперфагия; невысокий рост; маленькие руки, ноги и наружные гениталии; и легкая умственная отсталость – признаки, в совокупности описывающие синдром Прадера – Вилли. Хотя описанные делеции являются одной из причин этих нарушений, делеция не требуется для создания фенотипа. Если у человека есть две нормальные неповрежденные копии хромосомы 15, но обе унаследованы от отца (см. Раздел «Однородительская дисомия»), фенотип согласуется с синдромом Ангельмана, поскольку материнский вклад отсутствует.Сходным образом две полные копии хромосомы 15 материнского происхождения вызывают синдром Прадера-Вилли. Рис. 11. Исследования паттернов метилирования у индивидуумов с делецией 15q11-13 показали, что дифференциальное метилирование (импринтинг) отвечает за эти наблюдаемые фенотипические различия.

Синдром Прадера-Вилли из двух полных копий 15 хромосомы материнского происхождения. (Перепечатано из Jorde LB, Carey JC, Bamshad MJ. Медицинская генетика. 5-е изд. Филадельфия [PA]: Elsevier; 2016.)

Несколько клинических примеров из акушерства иллюстрируют важность импринтинга для развития. Полная пузырно-пузырчатая родинка, имеющая исключительно отцовский набор диплоидных хромосом, характеризуется обильным разрастанием плацентарной ткани, но отсутствием структур плода. Напротив, полный диплоидный хромосомный набор исключительно материнского происхождения приводит к доброкачественной кистозной тератоме яичника, опухоли эмбриональной или эмбриональной ткани без плаценты 3. Триплоидия, характеризующаяся беременностью с тремя полными гаплоидными наборами хромосом (69 хромосом), также имеет два различных фенотипа, основанные на родителях происхождения дополнительного набора хромосом.Если дополнительный гаплоидный хромосомный набор является отцовским, это приведет к частичному пузырному заносу, а плацента будет большой и кистозной. Если дополнительный хромосомный набор получен по материнской линии, плод будет аномальным, а плацента будет чрезвычайно маленькой. Эти наблюдения подтверждают, что отцовские и материнские импринтированные гены должны присутствовать для нормального развития плода и плаценты.

Однородительская дисомия

Однородительская дисомия возникает, когда оба члена хромосомной пары унаследованы от одного и того же родителя Рис. 12.Каждый ген на обеих рассматриваемых хромосомах обязательно должен происходить только от одного родителя. Однородительская дисомия обычно возникает в результате «исправления» трисомной зиготы утратой хромосомы. Когда трисомная беременность теряет одну из трех копий хромосомы, она может случайно сохранить две хромосомы, переданные одним и тем же родителем; это приводит к гомологичной гетеродисомии (наследование двух разных гомологичных хромосом от одного родителя). Реже «спасение» моносомной беременности, имеющей только одну хромосому, может происходить путем дупликации хромосомы во время митоза; это даст клетку с двумя копиями одной и той же хромосомы или униородительскую изодисомию .Обе формы униродительской дисомии могут привести к болезненным состояниям, как описано в разделе «Отпечаток».

Однородительская дисомия. (Перепечатано из Jorde LB, Carey JC, Bamshad MJ. Медицинская генетика. 5-е изд. Филадельфия [PA]: Elsevier; 2016.)

Митохондриальное наследование

Наследование митохондрий включает наследование генома, закодированного в митохондриях. Митохондриальные заболевания представляют собой клинически неоднородную группу редких заболеваний, которые возникают в результате дисфункции дыхательной цепи митохондрий.Некоторые митохондриальные нарушения влияют на один орган (например, наследственная оптическая нейропатия Лебера), тогда как другие затрагивают несколько систем органов. Митохондрии необходимы для аэробного дыхания, поэтому митохондриальные заболевания обычно поражают ткани с высокими энергетическими потребностями, включая центральную нервную систему (проблемы со слухом и зрением, судороги, энцефалопатия и приступы, похожие на инсульт), сердце (кардиомиопатия) и мышцы. (миопатия и затрудненное дыхание). Начало митохондриальных нарушений может варьироваться от младенчества до взрослого возраста.

Митохондрия содержит собственный геном и связанные с ним системы репликации. Он делится митотическим образом; у этой ДНК нет мейоза даже в половых клетках и, следовательно, нет возможности для рекомбинации. Каждый человеческий ооцит содержит около 100 000 митохондрий в ядерной цитоплазме. Напротив, сперматозоид содержит всего около 100 митохондрий, и они выборочно удаляются во время оплодотворения, и, таким образом, все митохондрии наследуются по материнской линии.

Хотя митохондрии имеют собственный геном, нормальная функция митохондрий также зависит от ДНК из ядра.Генетические дефекты в любом из комплементов ДНК могут привести к заболеванию, но характер наследования зависит от источника ДНК. Дефекты ядерных митохондриальных генов наследуются по обычным аутосомно-рецессивным или доминантным паттернам. Однако наследование дефектов митохондриальной ДНК (мтДНК) более сложное.

Если в мтДНК происходит мутация, она может сегрегировать в дочернюю клетку во время деления клетки и, таким образом, распространяться в будущих поколениях этой клеточной линии. Митохондриальная гетероплазмия – это наличие в одной клетке нормальных митохондрий и аномальных митохондрий.Соотношение нормальной и мутированной мтДНК (т. Е. Мутантная нагрузка) может варьироваться в разных тканях и даже может меняться со временем, влияя на экспрессию и тяжесть заболевания. Таким образом, если оплодотворение ооцита, содержащего в основном мутантную митохондриальную ДНК, может вызвать у рожденного ребенка митохондриальное заболевание, в зависимости от возможной мутантной нагрузки в его различных тканях. Более того, женщина с гетероплазматической мутацией мтДНК может передавать различное количество мутированной мтДНК каждому из своих потомков, что приводит к значительной клинической вариабельности даже среди братьев и сестер в одной семье 4.

Мозаицизм зародышевой линии

В редких случаях у некоторых фенотипически нормальных людей наблюдается мозаицизм , наличие двух или более популяций клеток с разными генетическими характеристиками в одном органе или ткани. Мозаицизм зародышевой линии, также называемый мозаицизмом гонад, может возникать в результате митотической ошибки, которая возникает в зиготических клетках, которым суждено стать гонадой. Поскольку сперматогонии и оогонии продолжают делиться на протяжении всего внутриутробного развития, гонадный мозаицизм также может возникать в результате премейотической ошибки в делящихся половых клетках эмбриона.Мозаицизм зародышевой линии может объяснить возникновение «новой» (ранее не встречающейся в семье) аутосомно-доминантной мутации, вызывающей заболевание, такое как ахондроплазия или несовершенный остеогенез, или новое Х-сцепленное заболевание, такое как мышечная дистрофия Дюшенна. Кроме того, это объясняет рецидивы таких заболеваний более чем у одного потомка в семье, которая ранее не страдала. Из-за возможности мозаицизма зародышевой линии эмпирический риск рецидива после рождения ребенка с заболеванием, вызванным новой мутацией, может быть выше, чем ожидалось в общей популяции.В настоящее время тестирование для определения наличия мозаицизма зародышевой линии недоступно.

Полигенное и многофакторное наследование

Полигенные признаки являются результатом комбинированного воздействия многих генов; многофакторные признаки определяются генетическими факторами и факторами окружающей среды. Сейчас считается, что большинство наследуемых признаков многофакторно или полигенно. Признаки, определяемые отдельными генами и передаваемые строгим менделевским наследованием без вклада генов-модификаторов, вероятно, относительно редки.Врожденные дефекты, вызванные многофакторным наследованием или полигенное наследование распознаются по их тенденции повторяться в семьях, но не в соответствии с менделевской моделью наследования. Вставка 2. При консультировании пар относительно риска их потомства в отношении семейного многофакторного признака (например, врожденного сердца) дефекты, волчья пасть и дефекты нервной трубки), важно учитывать степень родства пострадавшего родственника с плодом, а не с родителями. Риск рецидива для родственников первой степени родства (затронуты родители или братья и сестры плода) обычно оценивается как 2–3%, но этот риск экспоненциально снижается по мере того, как отношения становятся все более отдаленными.Как правило, многофакторные черты попадают в одну из следующих трех категорий: 1) непрерывно изменяющихся черт , 2) пороговых черт или 3) сложных расстройств взрослой жизни.

Характеристики многофакторного наследования

• Расстройство является семейным, но характер наследования не очевиден.

• Риск для родственников первой степени родства – это квадратный корень из популяционного риска.

• Риск значительно снижается для родственников второй степени родства.

• Риск рецидива увеличивается, если затронуты более одного члена семьи.

• Риск увеличивается, если дефект более серьезен (т. Е. Риск рецидива при двусторонней заячьей губе выше, чем при односторонней заячьей губе).

• Если дефект чаще встречается у одного пола, чем у другого, риск рецидива выше, если пораженный человек относится к менее часто поражаемому полу.

Непрерывно изменяющиеся признаки

Непрерывно изменяющиеся признаки имеют нормальное распределение в общей популяции.Примеры включают рост и размер головы. По соглашению аномалия определяется как признак или показатель, превышающий или ниже среднего значения популяции более чем на два стандартных отклонения. Как правило, это измеримые или количественные признаки, которые, как полагают, являются результатом небольшого индивидуального воздействия многих генов в сочетании с факторами окружающей среды. Такие черты, как правило, менее выражены у потомков пораженных особей.

Пороговые черты

Пороговые черты не появляются до тех пор, пока не будет превышен определенный порог ответственности.Предполагается, что факторы, создающие предрасположенность к порокам развития, постоянно распространяются среди населения; только индивиды, находящиеся на пределе этого распределения, превышают порог и имеют признак или дефект. Таким образом, фенотипическая аномалия – это феномен “все или ничего”. У людей из семей с высоким уровнем риска достаточно аномальных генов или факторов окружающей среды, поэтому их ответственность приближается к пороговому значению. По пока неизвестным причинам, некоторые факторы могут привести к тому, что определенные члены семьи пересекут пороговое значение, что приведет к дефекту.Расщелина губы и неба и стеноз привратника – примеры пороговых признаков.

Определенные пороговые черты благоприятствуют одному полу, что указывает на то, что у мужчин и женщин разный порог ответственности. Когда в семье есть больной человек, который является менее часто поражаемым полом, это указывает на то, что присутствует даже больше аномальных генов или влияний окружающей среды, чем необходимо для развития болезни, и у больного человека (и, возможно, семьи) наблюдается более серьезное заболевание. положение в нормальном распределении предрасполагающих факторов.Родственники первой степени (например, братья и сестры) пострадавшего несут повышенную ответственность за эту конкретную черту. Например, стеноз привратника чаще встречается у мужчин, чем у женщин. Если девочка рождается со стенозом привратника, это указывает на то, что у нее или ее родителей еще больше аномальных генов или предрасполагающих факторов, чем обычно необходимо для развития стеноза привратника. После рождения девочки со стенозом привратника риск рецидива для ее братьев и сестер или для ее будущих детей будет выше, чем если бы ребенок со стенозом привратника был мужского пола; братья и сестры мужского пола или потомки будут нести наибольшую ответственность, потому что они подвержены влиянию пола.

Риск рецидива пороговых признаков также выше, если дефект серьезный, что опять же указывает на присутствие большего количества аномальных генов или влияний. Например, риск рецидива после рождения ребенка с двусторонней расщелиной губы и неба составляет 8% по сравнению с 4% после односторонней расщелины губы без волчьей пасти.

Сложные расстройства взрослой жизни

Сложные расстройства взрослой жизни – это черты, по которым многие гены определяют восприимчивость человека к факторам окружающей среды, причем заболевание возникает в результате наиболее неблагоприятного сочетания.В эту категорию входят распространенные заболевания взрослых, такие как гипертония и сахарный диабет 2 типа. Эти расстройства обычно являются семейными и проявляются как пороговые черты, но с очень сильным влиянием окружающей среды. Генетические механизмы многих распространенных заболеваний взрослых еще не выяснены, хотя были идентифицированы несколько связанных генов.

---

Другие важные генетические концепции

Эпигенетика

Традиционное учение о генетической наследственности состоит в том, что, за исключением мутации в самой последовательности ДНК, гены передаются от родителей к потомству без нарушения их структуры и функций.Эпигенетика описывает процесс, с помощью которого гены могут быть изменены биохимически и влиять на экспрессию генов без изменения фактической последовательности ДНК. Эпигенетические механизмы – это то, что позволяет плюрипотентным стволовым клеткам развиваться в такие разрозненно функционирующие клетки, как гепатоциты и лейкоциты, даже если оба используют один и тот же набор ДНК. Было идентифицировано несколько механизмов, которые изменяют экспрессию генов, изменяя то, как гены становятся доступными для ферментов транскрипции и трансляции в клетках (см. Раздел «Гены» для получения дополнительной информации о метилировании, модификациях гистонов и некодирующих фрагментах РНК).Кроме того, многие болезненные состояния человека, такие как ожирение, астма и диабет, по-видимому, имеют эпигенетическое происхождение, часто начинающееся в период внутриутробного развития плода или в детстве. Рис. 13. Наиболее важным аспектом эпигенетического происхождения заболевания является то, что некоторые из этих модификаций в ДНК выражение может быть предотвратимым или даже обратимым. Также становится все более очевидным, что некоторые приобретенные эпигенетические изменения, предрасполагающие к заболеванию, могут передаваться через зародышевую линию от родителей к ребенку.

Эпигенетика.(Перепечатано из Национального института здоровья. Научная иллюстрация того, как эпигенетические механизмы могут влиять на здоровье. Bethesda [MD]: NIH; 2018. Доступно по адресу: https://commonfund.nih.gov/epigenomics/figure. Проверено 22 июня 2018 г. .)

Родство

Родство обычно определяется как союз двух троюродных братьев или близких родственников. Другими словами, кровное родство относится к степени родства или генетического обмена между биологическими родителями; чем более тесно связаны два родителя по крови, тем выше вероятность передачи общих рецессивных генов потомству.Подробная семейная родословная обычно выявляет наличие значительного кровного родства. Как показывает практика, пары, имеющие менее близкое родство, чем троюродные братья и сестры (т. Е. Пары, у которых есть прабабушка и дедушка), будут иметь риски, схожие с обычным населением. Тем не менее, сложные генеалогические деревья, возможно, потребуется интерпретировать профессиональным генетикам, и существуют формулы для расчета степени родства между парами и их риска ненормального потомства. Однако следует отметить, что даже двоюродные братья и сестры имеют лишь небольшой (2–3%) повышенный риск врожденных дефектов по сравнению с населением в целом 5.

---

Молекулярно-диагностическое тестирование

Прогресс в нашем понимании молекулярных основ наследственных заболеваний привел к разработке тестов на основе ДНК, которые можно использовать для пренатальной и послеродовой диагностики, тестирования носителей и скрининга на анеуплоидии. Эти методы позволили диагностировать широкий спектр генетических заболеваний, от анеуплоидий до нарушений единственного гена.

ДНК для молекулярного тестирования можно получить из любой клетки с ядром.Источниками могут быть кровь, кожа, волосы, мазки со слизистой оболочки рта и тканевые блоки из хранящихся образцов патологии. Большинство диагностических лабораторий предпочитают образцы крови или буккальные мазки из-за высокого выхода генетического материала для тестирования ДНК. Культивированные амниоциты, ворсинки хориона и кровь плода используются для пренатального тестирования ДНК плода. Преимплантационная генетическая диагностика эмбрионов, созданных путем экстракорпорального оплодотворения, также может выполняться цитогенетическими или молекулярными методами.

Обнаружение вариантов

После идентификации конкретного патогенного варианта в гене возможно прямое тестирование на этот конкретный вариант; это наиболее точный метод молекулярной диагностики.Молекулярно-генетическое тестирование обычно проводится для выявления распространенных патогенных вариантов, которые хорошо охарактеризованы и составляют большинство случаев. В некоторых случаях патогенные варианты уникальны для определенной этнической группы. Например, два конкретных патогенных варианта в гене аспартоацилазы составляют 97% вариантов, вызывающих болезнь Канавана у еврейского населения ашкенази. Для некоторых генетических нарушений варианты уникальны для отдельной семьи. Тем не менее, эти варианты все еще могут быть идентифицированы коммерческими лабораториями или лабораториями академических больниц.Полезные ссылки на информацию о молекулярном тестировании, коммерчески доступную или основанную на исследованиях, предоставляет GeneTests, веб-сайт генетического тестирования, доступный по адресу http://www.genetests.org.

Для обнаружения патогенных вариантов доступны различные методы. Методология обычно определяется характером конкретного варианта, и доступен постоянно расширяющийся набор методов. В этом документе будут подробно описаны лишь некоторые из наиболее часто используемых методов.Молекулярные инструменты, такие как Саузерн-блот-анализ и полимеразная цепная реакция (ПЦР), являются одними из опор молекулярно-генетического тестирования и часто используются для обнаружения делеций генов, связанных с нарушениями, такими как мышечная дистрофия Дюшенна и спинальная мышечная атрофия. Когда интересующая область включает большие делеции или большие повторяющиеся последовательности, как при синдроме ломкой Х-хромосомы и альфа-талассемии, ПЦР менее надежна, и эти большие делеции или нарушения с расширенными триплетными повторами легче визуализировать с помощью саузерн-блот-анализа.

Полимеразная цепная реакция

Полимеразная цепная реакция позволяет экспоненциально амплифицировать целевой ген или последовательность ДНК. Он может применяться во многих клинических сценариях, включая скрининг носителей, доимплантационную генетическую диагностику и тестирование на инфекционные заболевания. Для ПЦР необходимы минимальные количества ДНК, обычно 0,1–1 мкг. ДНК можно амплифицировать с использованием очень небольшого количества клеток из легкодоступных жидкостей организма, таких как моча и слюна, или даже одной клетки, например, при доимплантационном генетическом тестировании.Одним из важных предварительных условий ПЦР является то, что должна быть известна последовательность гена или, по крайней мере, границы области ДНК, которая должна быть амплифицирована.

Процедура ПЦР состоит из трех этапов Рис. 14: 1) ДНК денатурируется путем нагревания для превращения ее в одноцепочечные, 2) праймеры ПЦР (короткие фрагменты ДНК, точно комплементарные концам каждого фрагмента двухцепочечной ДНК для быть амплифицированы) отжигаются с их комплементарными участками ДНК, и 3) синтез комплементарной цепи ДНК происходит в присутствии Taq-полимеразы и нуклеотидтрифосфатов (dATP, dCTP, dGTP и dTTP).Цикл реакции денатурации, отжига и синтеза повторяется 25–30 раз с образованием миллионов копий ДНК за короткий период.

Полимеразная цепная реакция (ПЦР). (Перепечатано из Национального института исследования генома человека. Полимеразная цепная реакция [ПЦР]. Говорящий глоссарий генетических терминов. Доступно по адресу: https://www.genome.gov/glossary/?id=159. Проверено 22 июня 2018 г.)

Саузерн-блот-анализ

Саузерн-блот-анализ предоставляет средства для изучения генетических нарушений на уровне ДНК.Эта процедура, названная в честь ее изобретателя Э. М. Саузерна, разделяет фрагменты ДНК по размеру и позволяет идентифицировать конкретные фрагменты ДНК с использованием меченых ДНК-зондов.

Этапы подготовки Саузерн-блоттинга показаны на рисунке 15. Сначала ДНК извлекается из ядерных клеток (лейкоцитов, трофобластов или амниоцитов) или ткани и расщепляется на мелкие кусочки рестрикционным ферментом. Затем ДНК загружается в агарозный гель, подается электрический ток, и фрагменты ДНК перемещаются вниз по гелю в соответствии с размером (более мелкие фрагменты перемещаются быстрее).ДНК, содержащаяся в агарозном геле, все еще является двухцепочечной и должна быть денатурирована щелочной обработкой на одноцепочечные фрагменты, а затем перенесена на нитроцеллюлозную или нейлоновую мембрану. Мембрана содержит многие тысячи фиксированных фрагментов ДНК. Конкретные фрагменты ДНК могут быть обнаружены с помощью меченого ДНК-зонда, такого как комплементарный ДНК-зонд , геномная ДНК (экзоны, интроны или регуляторные области) или короткие фрагменты одноцепочечной ДНК ( олигонуклеотидных праймеров ), которые обычно имеют размер от 20 до 50 пар оснований.ДНК-зонд будет гибридизоваться только с фрагментами ДНК на блоте, которые являются комплементарными. Фрагмент ДНК визуализируется различными методами.

---

Секвенирование ДНК

Доступность быстрого секвенирования ДНК сыграла решающую роль в продвижении проекта «Геном человека» и сыграла важную роль в судебной медицине, открытии лекарств и диагностике. Знание полной последовательности гена имеет много преимуществ, особенно когда это важно для прогнозирования заболевания, как в тестах BRCA 1 и BRCA 2 .В таких случаях секвенирование обеих цепей двойной спирали ДНК необходимо для обнаружения и подтверждения гетерозиготности. Секвенирование также используется при сильном подозрении на заболевание, но рутинное молекулярное тестирование не позволяет идентифицировать ни один из общепризнанных патогенных вариантов. Часто панели вариантов ориентированы на конкретные группы населения и могут не обнаруживать патогенные варианты у лиц этнического происхождения, у которых данное расстройство встречается редко; В таких случаях может быть полезно секвенирование ДНК. Преимущества секвенирования следует сравнивать с важными ограничениями, такими как обнаружение вариантов с неопределенной значимостью.Кроме того, в случаях делеции или дупликации в одном аллеле секвенирование не позволяет легко обнаружить эти изменения, и важные патогенные варианты числа копий могут быть пропущены.

Недавние разработки высокопроизводительного секвенирования (также известного как секвенирование следующего поколения) привели к быстрому снижению затрат и расширению применения секвенирования ДНК. Хотя было разработано несколько методов, большинство из них делает процесс секвенирования параллельным, создавая тысячи или миллионы последовательностей одновременно.Такое секвенирование следующего поколения позволило, среди прочего, разработать бесклеточный ДНК-скрининг на анеуплоидию плода.

Молекулярные цитогенетические методы

Хромосомы все чаще изучаются с помощью молекулярных методов. Такие стратегии имеют преимущество в обнаружении более мелких хромосомных аберраций, достаточно больших, чтобы иметь фенотипические последствия, но часто слишком малых, чтобы их можно было увидеть при рутинном кариотипировании. Обычно используемые методы включают флуоресцентную гибридизацию in situ и микроматрицы полиморфизма одиночных нуклеотидов.

Флуоресцентная гибридизация in situ

Флуоресцентная гибридизация in situ выполняется либо на препаратах метафазных хромосом из культивируемых лимфоцитов, амниоцитов или ворсинок хориона, либо на интерфазных ядрах из крови, ткани, ворсинок хориона или околоплодных вод Рис. 16. После хромосом или ядра фиксируются на предметном стекле микроскопа, они гибридизуются с меченным флуорохромом ДНК-зондом, специфичным для определенного участка хромосомы. Зонд гибридизуется с комплементарными последовательностями ДНК, которые затем можно визуализировать с помощью флуоресцентного микроскопа.Флуоресцентная гибридизация метафазных хромосом in situ используется в качестве дополнения к рутинному цитогенетическому анализу для обнаружения субмикроскопических делеций и дупликаций хромосом, слишком малых для того, чтобы их можно было обнаружить с помощью традиционной цитогенетики. ДНК-зонды были разработаны для распространенных синдромов делеции и дупликации. Флуоресцентная гибридизация in situ также может использоваться для идентификации или подтверждения наличия тонкой хромосомной перестройки (например, транслокации) или для определения происхождения дополнительной структурно аномальной хромосомы (например, хромосомы-маркера).Флуоресцентная гибридизация интерфазных ядер in situ используется пренатально для обнаружения распространенных анеуплоидий, таких как трисомия 21, когда желательна быстрая оценка. Флуоресцентная гибридизация in situ также используется для преимплантационной генетической диагностики, когда для анализа доступны только одна-две клетки и требуется быстрое тестирование.

Флуоресцентная гибридизация in situ. (Перепечатано из Национального института исследования генома человека. Флуоресцентная гибридизация in situ [FISH]. Глоссарий генетических терминов.Доступно по адресу: https://www.genome.gov/glossary/index.cfm?id=65. Проверено 22 июня 2018 г.)

Microarray Technology

В отличие от обычного кариотипа, который может обнаруживать генетические аномалии, возникающие в результате изменений количества или структуры хромосом, анализ микроматриц может предоставить информацию на субмикроскопическом уровне, демонстрируя дупликации и делеции ДНК по всему геному человека Рис. 17. Технология микрочипов ДНК – это молекулярный метод, используемый для изучения экспрессии генов.Дублированные или удаленные участки ДНК известны как вариантов числа копий ; Высокое разрешение анализа хромосомных микрочипов позволяет обнаруживать варианты числа копий, размер которых составляет 1/100 от размера, идентифицируемого с помощью современного традиционного кариотипирования с G-полосой. Его можно использовать для идентификации цитогенетических изменений в опухолях, для характеристики тонких несбалансированных транслокаций, для определения происхождения маркерных или дополнительных хромосом, а также для обнаружения внутрихромосомных дупликаций или делеций.Для получения дополнительной информации о микрочипах см. Заключение комитета ACOG № 682, Микроматрицы и технология секвенирования нового поколения: использование передовых инструментов генетической диагностики в акушерстве и гинекологии .

Диагностические возможности пренатальных генетических тестов. (Перепечатано из Hardisty E, Vora N. Достижения в области генетической пренатальной диагностики и скрининга. Current Opinion in Pediatrics. 2014; 26 [6]: 6348.)

---

Целостное и целое геномное секвенирование

Современное секвенирование технологии применяются в педиатрической и взрослой генетической практике, что значительно увеличивает диагностическую ценность.Секвенирование всего генома относится к секвенированию всего генома, как некодирующих областей (интронов), так и кодирующих областей (экзонов). Однако в настоящее время возможность интерпретировать интронные области ограничена, и полногеномное секвенирование обычно не выполняется в клинической практике. Тем не менее, секвенирование всего экзома, которое включает в себя секвенирование только экзонов или кодирующих белок областей генома, чаще используется в клинической генетике. Менделирующих наследственных расстройств получено в результате исследований вариантов в экзоме, который составляет только 1% генома человека.Учитывая, что стандартное генетическое тестирование на основе амниоцентеза или биопсии ворсин хориона может не дать диагноза в 20-30% случаев, секвенирование всего экзома в качестве пренатального теста может быть целесообразным в определенных обстоятельствах, например, у плодов с множественными аномалиями или в некоторых случаях. рецидивирующих фенотипов плода без диагноза с помощью стандартного генетического тестирования (например, кариотипа или микроматрицы) 8. Американский колледж медицинской генетики и геномики рекомендует рассмотреть возможность секвенирования всего экзома, когда определенные генетические тесты, доступные для фенотипа, включая тесты целевого секвенирования, не дали результатов поставить диагноз у плода с множественными врожденными аномалиями, указывающими на генетическое заболевание 9.

Секвенирование всего экзома осуществляется с помощью ряда высокопроизводительных технологий секвенирования. После выделения ДНК из образца ткани устройства для секвенирования одновременно определяют расположение пар оснований многих различных цепей ДНК. Учитывая чрезвычайно большой объем информации, полученной при секвенировании всего экзома, последующий анализ может быть трудным и трудоемким; таким образом, часто бывает целесообразно протестировать обоих родителей и плод одновременно (также известное как трио-секвенирование ).Трио-секвенирование позволяет отфильтровать большое количество неинформативных вариантов. Тем не менее, даже при использовании трехкомпонентного секвенирования и сложных биоинформатических протоколов время обработки и трудности с интерпретацией вариантов могут снизить клиническую применимость секвенирования всего экзома в пренатальном периоде. 10. Еще одна проблема с трио-секвенированием – это возможность найти медицинский метод. случайная находка в родительских экзомах. Например, у родителя может быть обнаружен унаследованный вариант гена рака, который является патогенным, но не связан с результатами ультразвукового исследования плода.Любые варианты, которые считаются патогенными или вероятными патогенными, также должны быть подтверждены с помощью традиционного секвенирования по Сэнгеру, поскольку при секвенировании всего экзома могут возникать ложноположительные результаты.

Другие ограничения секвенирования всего экзома включают его неспособность идентифицировать тринуклеотидные повторы, анеуплоидию, микроделеции или дупликации и структурные варианты, такие как транслокации и инверсии , а также его неспособность секвенировать весь экзом (скрининг всего экзома). платформы покрывают 85–90% экзонов), что может привести к ложноотрицательным результатам теста.Кроме того, это тестирование вызывает ряд этических проблем, таких как проблемы с обеспечением равного доступа (с учетом высокой стоимости тестирования) и проблемы, касающиеся раскрытия информации (например, возможность выявления отсутствия отцовства, кровного родства и случайных находок, требующих принятия медицинских мер). Клинические сложности использования этих методов обсуждаются в Заключении Комитета ACOG № 682.

Проведение и ограничения молекулярного тестирования

Правильная интерпретация молекулярно-генетического диагностического тестирования во многом зависит от точного клинического диагноза, чувствительности теста, этнической изменчивости варианты и распространенность заболевания, генетическая гетерогенность , пониженная пенетрантность и фенотипическая изменчивость.Точность тестирования на конкретный вариант и на подозрение на генетическое заболевание может быть снижена, если затронутый родственник недоступен для определения наличия обнаруживаемого варианта, если медицинские записи недоступны для подтверждения диагноза или если отцовство находится под вопросом. .

Чувствительность молекулярного скрининга и диагностического тестирования варьируется из-за ряда факторов, влияющих на способность обнаруживать патогенные варианты. Генетические расстройства часто возникают в результате множества генетических изменений.Например, было зарегистрировано более 1000 различных вариантов для BRCA 1 и BRCA 2 . Кроме того, частота выявления вариантов для многих генетических нарушений, включая нейрофиброматоз, муковисцидоз и гемофилию, составляет менее 100%. Таким образом, отсутствие идентифицируемого патогенного варианта не исключает возможности того, что человек может быть носителем или поражен данным заболеванием. Кроме того, часто существуют этнические различия в показателях выявления; например, чувствительность скринингового теста на муковисцидоз варьируется в зависимости от этнических групп, от менее 50% у лиц азиатского происхождения до 94% у еврейского населения ашкенази.Заболеваемость и риск носительства некоторых генетических нарушений также зависят от этнической принадлежности и привели к рекомендациям по скринингу носителей конкретных генетических нарушений, которые могут варьироваться в зависимости от этнической принадлежности. Различия в чувствительности тестов и распространенности патогенных вариантов в разных этнических группах следует учитывать для каждого отдельного генетического заболевания и обсуждать с пациентом перед тестированием. При рекомендации тестирования носителей на молекулярной основе следует учитывать распространенность заболевания и чувствительность теста.

Еще одно ограничение молекулярного тестирования – генетическая гетерогенность. В некоторых случаях более одного гена или хромосомного локуса могут быть ответственны за генетическое нарушение, тип генетической гетерогенности, известный как гетерогенность локуса. Например, по крайней мере, два гена на двух разных хромосомах были идентифицированы как вызывающие туберозный склероз, аутосомно-доминантное заболевание.

---

Резюме

Генетика человека и молекулярные исследования приобретают все большее значение в медицине, включая акушерство и гинекологию.Поскольку генетика становится все более неотъемлемой частью повседневной медицинской практики, важно, чтобы акушеры-гинекологи и другие поставщики медицинских услуг были осведомлены о достижениях в понимании генетических заболеваний и фундаментальных принципах генетического скрининга и молекулярного тестирования. По мере того как генетическая основа репродуктивных нарушений, распространенных заболеваний и рака выясняется с помощью усовершенствованной молекулярной технологии, возможности генетического тестирования расширяются и влияют на варианты лечения и стратегии профилактики.

---

Дополнительная информация

Американский колледж акушеров и гинекологов обнаружил дополнительные ресурсы по темам, связанным с этим документом, которые могут быть полезны акушерам-гинекологам, другим поставщикам медицинских услуг и пациентам. Вы можете просмотреть эти ресурсы на сайте www.acog.org/Genetics.

Эти ресурсы предназначены только для информационных целей и не могут быть исчерпывающими. Обращение к этим ресурсам не означает одобрения Американским колледжем акушеров и гинекологов организации, веб-сайта организации или содержания ресурса.Ресурсы могут быть изменены без предварительного уведомления.

---

Глоссарий

Аллель: Альтернативная форма гена; единственный аллель для каждого локуса наследуется от каждого родителя.

Аутосомный доминант: Аллель, расположенный на аутосоме (неполовая хромосома), который фенотипически экспрессируется в присутствии того же или другого аллеля (т. Е. В гомозиготном или гетерозиготном состоянии).

Аутосомно-рецессивный: Аллель, расположенный на аутосоме, который не проявляет себя фенотипически в присутствии доминантного аллеля (т.е. в гетерозиготном состоянии) и фенотипически экспрессируется только в гомозиготном состоянии.

Носитель: Человек, у которого нет никаких симптомов определенного генетического заболевания, но может иметь один аномальный аллель гена, связанного с этим заболеванием.

Хроматин: Внутриядерный и внутрихромосомный комплекс, состоящий из ДНК, гистонов и негистоновых белков, которые конденсируются с образованием хромосом во время деления клеток.

Со-доминант: Аллели, которые отличаются друг от друга, но оба экспрессируются в фенотипе.

Зонд комплементарной ДНК: Синтетическая последовательность ДНК, которая точно комплементарна информационной РНК, без интронов и регуляторных областей.

Сложные расстройства взрослой жизни: Сложные расстройства взрослой жизни – это черты, по которым многие гены определяют восприимчивость человека к факторам окружающей среды, а болезнь возникает в результате наиболее неблагоприятного сочетания.

Составная гетерозигота: Два разных мутировавших рецессивных аллеля одного и того же заболевания.

Родство: Союз между двумя людьми, являющимися троюродными братьями или близкими по семейным отношениям.

Синдром непрерывной делеции генов: Синдром, вызванный делецией, которая включает гены, которые физически расположены вместе в сегменте хромосомы.

Непрерывно изменяющиеся признаки: Измеримые или количественные признаки, которые имеют нормальное распределение в общей популяции и являются результатом небольшого индивидуального воздействия многих генов в сочетании с факторами окружающей среды.

Варианты количества копий: Дублированные или удаленные участки ДНК размером не менее 1000 пар оснований, которые отличаются от репрезентативного эталонного генома. Варианты количества копий можно квалифицировать как патогенные или доброкачественные, чтобы прояснить клиническую значимость.

Удаление: Вариант с числом копий, который создается путем удаления последовательности ДНК с объединенными областями с обеих сторон.

Метилирование ДНК: Процесс контроля тканеспецифической экспрессии генов.Метилирование «выключает» регуляторную область гена, тем самым предотвращая транскрипцию ДНК.

Последовательности ДНК-энхансера: последовательностей ДНК, расположенных выше или ниже гена, которые могут увеличивать транскрипционную активность гена.

Эпигенетический: Унаследованные изменения фенотипа или экспрессии генов, которые вызваны механизмами, отличными от изменений в основной последовательности ДНК (например, метилированием).

Экзом: Часть генома, состоящая из экзонов.

Экзон: Область гена, состоящая из последовательностей ДНК, которые будут транскрибироваться в информационную РНК.

Расширение: (см. Наследственная нестабильная ДНК).

Экспрессивность: Степень, в которой генотип выражен в фенотипе (диапазон фенотипических признаков).

Флуоресценция in situ Гибридизация: Процедура обнаружения конкретных последовательностей нуклеиновых кислот в морфологически сохраненных хромосомах, клетках и тканевых срезах с использованием флуоресцентно меченных олигонуклеотидных зондов.

Ген: Единица наследственности, отвечающая за наследование определенного признака, который занимает фиксированный участок хромосомы и соответствует последовательности нуклеотидов в молекуле ДНК.

Генетическое ожидание: Когда возраст начала генетического заболевания наступает раньше и его особенности становятся более серьезными с последующими поколениями. Ожидание связано с нарушениями расширения триплетных повторов.

Генетическая неоднородность: Когда генетическое состояние или фенотип вызвано одним из многих возможных вариантов аллеля или локуса.Аллельная гетерогенность относится к множеству различных вариантов в одном локусе гена, которые вызывают один и тот же фенотип или состояние. Гетерогенность локуса относится к вариантам в разных локусах генов, которые вызывают один и тот же фенотип или состояние.

Геном: Полный набор генетического материала в наборе хромосом.

Genomics: Изучение взаимодействия генов человека друг с другом и с окружающей средой.

Мозаицизм зародышевой линии (гонадный мозаицизм): Состояние, при котором в клетках зародышевой линии развиваются патогенные варианты во время эмбрионального роста, которых нет в соматических клетках.Патогенные варианты зародышевой линии могут привести к заболеванию потомства, но родитель не страдает и не имеет патогенного варианта в его или ее соматических клетках.

Наследственная нестабильная ДНК (расширение триплетных повторов): Гены, содержащие область триплетных кодоновых повторов, например (CGG) n. Во время мейоза количество триплетных повторов может увеличиваться. Если количество повторов достигает критического значения, ген метилируется и выключается, что приводит к фенотипическим отклонениям.

Гетерохроматин: Хроматин, который остается конденсированным на протяжении всей интерфазы. Он содержит генетически неактивную ДНК, которая реплицируется в конце S-фазы клеточного цикла.

Модификация гистонов: Модификация гистоновых белков после трансляции, которая может изменять экспрессию гена, например, посредством ацетилирования, фосфорилирования, метилирования и убиквитинирования.

Гибридизация: Полуколичественный метод оценки относительного количества последовательностей нуклеиновых кислот в смеси или степени сходства между гомологичными последовательностями.

Imprinting: Феномен, при котором определенные гены экспрессируются специфическим для родителей способом. Отпечатанные гены неактивны, поэтому экспрессируется только ген, унаследованный от другого родителя.

Интрон: Область гена, состоящая из некодирующих последовательностей ДНК и расположенная между экзонами.

Вставка: Вариант числа копий, вызванный присутствием дополнительной последовательности нуклеотидных пар в ДНК.

Инверсия: Вариант числа копий, включающий удаление последовательности ДНК, ее поворот на 180 градусов и повторную вставку в то же место.

Кариотип: Хромосомный состав человека.

Метилирование: (см. Метилирование ДНК).

Missense Variant: Вариант, который изменяет кодон так, что он кодирует другую аминокислоту.

Митохондриальная гетероплазмия: Наличие нескольких вариантов митохондриальной ДНК в клетке или индивидууме.

Митохондриальное наследование: Наследование признака, закодированного в митохондриальном геноме.Поскольку митохондрии наследуются исключительно от матери, митохондрии наследуются исключительно по материнской линии.

Мозаицизм: Наличие двух или более популяций клеток с разными характеристиками в одном органе или ткани.

Многофакторное наследование: Наследование признаков, которые определяются сочетанием генетических факторов и факторов окружающей среды.

Нонсенс или усекающий вариант: Вариант, который приводит к укороченному белку.

Нуклеотид: Компонент молекулы ДНК или РНК, состоящий из азотистого основания, одного сахара дезоксирибозы или рибозы и одной фосфатной группы. В ДНК аденин соединяется с тимином, а гуанин – с цитозином. В РНК урацил заменяет тимин.

Олигонуклеотидный праймер: Короткая последовательность нуклеотидов, которая гибридизуется с цепью ДНК или РНК с использованием ферментов ДНК-полимеразы или обратной транскриптазы.

Penetrance: Способность мутантного гена экспрессироваться у индивидуума, несущего этот ген.

Фенотип: Наблюдаемые физические характеристики организма, являющиеся результатом экспрессии генотипа и его взаимодействия с окружающей средой.

Полигенное наследование: Наследование признаков, которые определяются комбинированным действием многих генов.

Полимеразная цепная реакция (ПЦР): Способ ферментативной амплификации короткой последовательности ДНК посредством повторяющихся циклов денатурации, связывания с олигонуклеотидным праймером и удлинения праймеров с помощью ДНК-полимеразы.

Полиморфизмы: Встречаемость в одной и той же популяции более чем одного аллеля или генетического маркера в одном и том же локусе.

Глушитель (репрессор) ДНК: последовательностей ДНК, расположенных выше или ниже гена, которые могут снижать транскрипционную активность гена.

Полиморфизм одиночных нуклеотидов: вариаций последовательности ДНК, которые возникают при изменении одного нуклеотида (A, T, C или G) в последовательности генома.

Скошенная инактивация Х-хромосомы: Скошенная инактивация Х-хромосомы происходит, когда инактивация одной Х-хромосомы предпочтительнее другой, что приводит к неравномерному количеству клеток с каждой инактивированной хромосомой.

Саузерн-блот-анализ: Метод, используемый для обнаружения конкретных последовательностей ДНК путем разделения фрагментов ДНК, расщепленных рестрикционным ферментом, на геле для электрофореза, переноса (блоттинга) этих фрагментов из геля на мембрану или нитроцеллюлозный фильтр с последующей гибридизацией с меченым зонд на конкретную последовательность ДНК.

Пороговые черты: Черты, которые не проявляются до тех пор, пока не будет превышен определенный порог ответственности.

Перевод: Процесс синтеза белка, в котором РНК кодирует определенные аминокислотные последовательности.

Транскрипция: Процесс синтеза РНК из матрицы ДНК, управляемый РНК-полимеразой.

Трио секвенирование: Целостное секвенирование плода и его биологических родителей.

Расширение тройного повтора: (см. Наследственная нестабильная ДНК).

Однородительская дисомия: Наследование двух копий части или всей хромосомы от одного родителя и отсутствие копии от другого родителя.

Однородительская гетеродизомия: Наследование двух гомологичных хромосом от одного родителя.

Однородительская изодисомия: Наследование двух идентичных хромосом от одного родителя.

Вариант: Изменение последовательностей ДНК в гене, которое приводит к наследуемому изменению структуры или функции белка, которое часто имеет неблагоприятные последствия.

Вариант неопределенной значимости: Также известен под аббревиатурой VUS или VOUS или как варианты с неопределенной клинической значимостью (VUCS). Варианты неопределенной значимости – это идентифицированные изменения ДНК, которые нельзя надежно охарактеризовать как доброкачественные или патогенные на момент исследования из-за ограниченности данных, описывающих исходы в связи с изменениями, или которые связаны с вариабельным фенотипом (из-за неполной пенетрантности или вариабельности выразительность).

Х-инактивация: Процесс, при котором одна из Х-хромосом в каждой соматической клетке самок становится неактивной. Это приводит к балансу в экспрессии генов между Х-хромосомными и аутосомными генами, что необходимо, потому что у мужчин есть только одна Х-хромосома.

Х-сцеплено: Аллель признака или нарушения, который расположен на Х-хромосоме и может быть доминантным или рецессивным.

Опубликовано онлайн 22 августа 2018 г.

Авторские права 2018 г., Американский колледж акушеров и гинекологов. Все права защищены. Никакая часть данной публикации не может быть воспроизведена, сохранена в поисковой системе, размещена в Интернете или передана в любой форме и любыми средствами, электронными, механическими, путем фотокопирования, записи или иными способами, без предварительного письменного разрешения издателя.

Запросы на разрешение на изготовление фотокопий следует направлять в Центр защиты авторских прав, 222 Rosewood Drive, Danvers, MA 01923, (978) 750-8400.

Американский колледж акушеров и гинекологов 409 12th Street, SW, PO Box 96920, Вашингтон, округ Колумбия 20090-6920

Современная генетика в акушерстве и гинекологии. Оценка технологий ACOG в акушерстве и гинекологии № 14. Американский колледж акушеров и гинекологов. Obstet Gynecol 2018; 132: e143–68.

Эта информация разработана как образовательный ресурс, чтобы помочь клиницистам в оказании акушерской и гинекологической помощи, и использование этой информации является добровольным.Эта информация не должна рассматриваться как включающая все надлежащие методы лечения или методы ухода или как изложение стандарта ухода. Он не предназначен для замены независимого профессионального суждения лечащего врача. Вариации на практике могут быть оправданы, когда, по разумному мнению лечащего врача, такой курс действий определяется состоянием пациента, ограниченностью доступных ресурсов или достижениями в знаниях или технологиях. Американский колледж акушеров и гинекологов регулярно проверяет свои публикации; однако его публикации могут не отражать самые последние свидетельства.Любые обновления этого документа можно найти на сайте www.acog.org или позвонив в ресурсный центр ACOG.

Несмотря на то, что ACOG прилагает все усилия для предоставления точной и надежной информации, данная публикация предоставляется «как есть», без каких-либо явных или подразумеваемых гарантий точности, надежности или иным образом. ACOG не гарантирует, не гарантирует и не поддерживает продукты или услуги какой-либо фирмы, организации или лица. Ни ACOG, ни его должностные лица, директора, члены, сотрудники или агенты не несут ответственности за любые убытки, ущерб или претензии в отношении любых обязательств, включая прямые, особые, косвенные или косвенные убытки, понесенные в связи с этой публикацией или доверием. по представленной информации.

Все члены и авторы комитета ACOG подали заявление о раскрытии конфликта интересов в отношении этого опубликованного продукта. Любые потенциальные конфликты были рассмотрены и урегулированы в соответствии с Политикой раскрытия информации о конфликте интересов ACOG. Политики ACOG можно найти на acog.org. Для продуктов, разработанных совместно с другими организациями, раскрытие информации о конфликте интересов представителями других организаций осуществляется этими организациями.Американский колледж акушеров и гинекологов не запрашивал и не принимал какое-либо коммерческое участие в разработке содержания этого опубликованного продукта.

Mendelian Vs. Современная генетика | Sciencing

Менделирующая генетика и современная генетика на самом деле являются частями одного и того же. Грегор Мендель лег в основу современной генетики. Позже ученые опирались на его идеи и законы, развивая их. Ничто в современной генетике не противоречит интерпретации генетики Менделем, но были обнаружены случаи, когда генетика более сложна, чем версия, которую он открыл.

Mendelian Genetics

Грегор Мендель провел свои знаменитые эксперименты на растениях гороха. Наблюдая за результатом скрещивания разных растений гороха, Мендель смог выяснить, что оба родителя передали аллель своим детенышам. Аллели – это разновидности, которые может иметь унаследованный признак (поэтому «прямолистный» и «курчавый» могут быть двумя аллелями характеристики «листовой формы»). Мендель выяснил, что некоторые аллели, называемые доминантными аллелями, будут маскировать присутствие других аллелей, называемых рецессивными аллелями.Используя вероятность и понимание этих законов генетики, Мендель мог предсказать результат совместного скрещивания разных растений гороха. По мере развития понимания генетики стало ясно, что аллели обычно представляют собой разные версии генов.

Полигенные признаки

В некоторых случаях картина сложнее, чем основная менделевская генетика. Например, иногда несколько аллелей взаимодействуют друг с другом. Методы Менделя отлично подходят для небольшого количества аллелей.Но иногда многие гены взаимодействуют, создавая признак. Признаки, на которые влияют несколько генов, называются «полигенными признаками». Рост часто используется в качестве примера полигенного признака, поскольку он не соответствует основным менделевским образцам. Однако каждый отдельный ген, влияющий на рост, действительно следует этим шаблонам. Рост, по-видимому, противоречит менделевской генетике только потому, что вносят свой вклад многие разные гены.

Признаки, связанные с полом

Признаки, связанные с полом, – это особая область менделевской генетики.У человека пол определяется двумя парными хромосомами, называемыми половыми хромосомами. У женщин есть две X-образные половые хромосомы с одинаковыми генами, но часто с разными аллелями. У мужчин одна Х-хромосома и одна в форме буквы «Y». Y-хромосома не имеет большинства генов, обнаруженных на X-хромосоме. Таким образом, у мужчин-мужчин некоторые черты, такие как облысение и наиболее распространенная форма дальтонизма, имеют особые закономерности. Например, у мужчин больше шансов развить дальтонизм, поскольку они получают только одну копию аллеля (от своей матери), а отец не может передать копию гена.Большинство связанных с полом черт следует нормальным менделевским образцам у женщин.

Хромосомы, гены и ДНК

Большое различие между современной наукой генетикой и основными законами Менделя состоит в том, что современные ученые имеют гораздо более четкое понимание механизмов, лежащих в основе наблюдаемых Менделем закономерностей. Например, в 1950-х и 1960-х годах несколько исследователей, в том числе такие деятели, как доктора Джеймс Уотсон и Фрэнсис Крик из Кембриджского университета, расшифровали структуру ДНК. Ученые теперь знают, что гены / аллели закодированы в ДНК, которую организм распределяет по хромосомам при делении клеток.Понимание механизмов, лежащих в основе генетики, позволило ученым продолжить работу Менделя. Ничто в современной генетике не противоречит работе Менделя, это просто объясняет, почему законы Менделя работают, и объясняет несколько ситуаций, когда они кажутся неприменимыми.

Парадигма социального, этического и политического анализа

Введение

Представьте себе будущее, в котором любой человек, мужчина или женщина, сможет создать ребенка как генетическую копию себя самого.Или будущее, в котором ребенок может быть биологическим слиянием генов двух мужчин или двух женщин. Или будущее, в котором каждый человек может с достаточной уверенностью знать, какими болезнями он будет страдать в ближайшие месяцы, годы или даже десятилетия. Будет ли этот новый генетический век лучшим или искаженным миром? Торжество современной цивилизации или осознание темной стороны современности?

Имея такой обширный и глубокий предмет, как современная генетика, мы с самого начала сталкиваемся с серьезным вопросом о том, как к нему подойти.Мы могли бы применить научный подход, изучив использование информационных технологий в геномных исследованиях, или последние достижения в идентификации определенных генетических мутаций, или использование генетических знаний в разработке медицинских технологий. Мы можем использовать социально-научный подход, стремясь понять экономические стимулы, которые определяют повестку дня генетических исследований, или проанализировать отношение общественности к генетическому тестированию, или задокументировать использование репродуктивной генетической технологии в соответствии с социально-экономическим классом.Мы могли бы использовать подход общественной безопасности, рассматривая различные генетические тесты и методы лечения на предмет безопасности и эффективности с целью определения нормативных процедур для защиты и информирования уязвимых пациентов, проходящих испытания генной терапии. Когда мы думаем о генетическом будущем, все эти подходы ценны. Однако есть еще более фундаментальные вопросы, которые необходимо решить. Они касаются человеческого значения нашей растущей власти над геномом человека.

Причина, по которой современная генетика беспокоит, возбуждает и завораживает воображение, заключается в том, что мы чувствуем, что эта область науки повлияет или даже изменит основные переживания человека, такие как то, как мы рожаем детей, как мы переживаем свободу и как мы смотрим болезнь и смерть.Как никакая другая область современной науки и техники, генетика с одинаковой страстью вдохновляет как мечты, так и кошмары о человеческом будущем: мечта об идеальных младенцах, кошмар генетической тирании. Но сон и кошмар – не лучшие руководства к пониманию того, как генетика бросит вызов нашему моральному самопониманию и нашей социальной структуре. Нам нужен более трезвый подход – тот, который противостоит реальным этическим и социальным дилеммам, с которыми мы сталкиваемся, не создавая такой чудовищный образ будущего, что наши самые серьезные предупреждения игнорируются, как мальчик из биоэтики, который кричал волк.

Какую роль играет конституционное решение в решении этих дилемм? Одним словом, эту роль следует ограничить. Безусловно, американские конституционные принципы и институты обеспечивают рамки и форумы для демократического обсуждения биоэтических и других важных моральных вопросов, но в большинстве случаев невозможно решить их, ссылаясь на нормы, которые справедливо можно назвать обнаруживаемыми в текст, логика, структура или историческое понимание Конституции.Разумные люди доброй воли, которые расходятся во мнениях по этим вопросам, могут быть в равной степени привержены конституционным принципам надлежащей правовой процедуры, равной защиты и тому подобному; и было бы в высшей степени неправильно – глубоко антиконституционным – для людей по обе стороны спорного вопроса, не урегулированного Конституцией, манипулировать конституционными концепциями или формулировками в надежде побудить судей под предлогом толкования Конституции передать их победы, которых они не смогли достичь на форумах демократического обсуждения, установленных самой Конституцией.Для нашего государства было бы трагедией, если бы биоэтика стала следующей областью, в которой чрезмерно влиятельные судьи, отвечающие за защиту верховенства закона, подрывают конституционное разделение властей, узурпируя власть, возложенную на нее в соответствии с Конституцией, у людей, действующих самостоятельно. по инициативе (как это разрешено законодательством некоторых штатов) или через своих избранных представителей.

Наука спешит на помощь? Как современная генетика может помочь спасти мир от коронавируса

У человечества действительно есть только два варианта противостоять пандемии коронавируса, которая в настоящее время охватила планету.Во-первых, развернуть непрерывную программу блокировок и других радикальных стратегий социального дистанцирования для сдерживания темпов вирусной эпидемии с целью постепенного создания естественного коллективного иммунитета среди населения.

Эта стратегия, особенно в сочетании с успешным лечением противовирусными препаратами и масштабными усилиями по тестированию, должна принести некоторое облегчение. Но это может произойти ценой многих миллионов смертей и неисчислимого мирового экономического ущерба, особенно сильно ударив по странам с низкой устойчивостью и ограниченной инфраструктурой здравоохранения.

Второй подход – разработать вакцину и сделать это как можно быстрее. Полностью эффективная вакцина не только приручила бы COVID-19, но, возможно, полностью искоренила бы его – как мир успешно справился с оспой и находится на грани того, чтобы сделать это с полиомиелитом (одновременно с вирусными заболеваниями).

Эти два подхода, скорее всего, будут параллельны: первый выиграет нам время, а второй предоставит стратегию выхода из постоянной схемы повторяющихся блокировок и ограничений на поездки, которые в противном случае могли бы длиться годами.

Учитывая, что текущее общее количество подтвержденных случаев заболевания быстро приближается к одному миллиону во всем мире, истинная картина, скорее всего, заключается в том, что многие десятки миллионов людей уже заразились COVID-19. Поэтому самая отчаянная задача человечества – найти эффективную вакцину.

Первые испытания вакцины уже начаты

К счастью, наука уже набирает обороты. История была сделана 16 марта, когда добровольцу первого клинического испытания ввели экспериментальную вакцину от коронавируса в Вашингтонском научно-исследовательском институте здравоохранения имени Кайзера Перманенте в Сиэтле.

Волонтером была мать двоих детей Дженнифер Халлер, 43-летняя жительница Сиэтла, которая сказала Национальному общественному радио, что «хотела что-то сделать, потому что так много американцев не имеют тех же привилегий, что и я. дано.”

Вакцинация была произведена Moderna, первая партия была доставлена ​​в Национальный институт здравоохранения США через 42 дня после того, как вирусный геном был впервые секвенирован в Китае.

Джен Хеллер, изображенная здесь со своей собакой Ринго, вызвалась участвовать в испытании вакцины против COVID-19.

Это испытание фазы 1 еще не проверяет эффективность вакцины против COVID-19. Он проводится в течение шести недель с участием группы из 45 здоровых взрослых добровольцев в возрасте от 18 до 55 лет. Он проверяет базовую безопасность предлагаемой вакцины и ее способность стимулировать иммунный ответ в организме человека.

Хотя испытание Фазы 1 будет продолжаться с наблюдением за новобранцами из Сиэтла в течение всего года, безотлагательность глобальной ситуации означает, что сотрудники, вероятно, сразу же перейдут к Фазе 2, проверяя способность вакцины предотвращать заражение новым коронавирусом SARS-CoV-2, вызывающим COVID-19.

Испытание вакцины Moderna – это первое в мире испытание вакцины не только для конкретной цели заболевания, но и потому, что это одна из совершенно нового потенциального класса вакцин, в которых используется информационная РНК (мРНК) для программирования человеческих клеток на производство вирусных белков, вызывающих иммунный ответ. вместо того, чтобы напрямую вводить белки или вирусные частицы, как это делалось в большинстве предыдущих вакцин.

Эта естественная роль мРНК – вот почему подход Moderna так быстр. Нормальные вакцины должны производиться из реальных вирусов, которые выращиваются в куриных яйцах, а затем очищаются до достаточных количеств для непосредственного введения – после ослабления или уничтожения – в организм человека.Это занимает как минимум месяцы, и его сложно быстро масштабировать.

Для подхода с использованием мРНК все, что было необходимо, – это правильная вирусная генетическая последовательность, которая в случае SARS-CoV-2 кодирует белки-шипы, которые позволяют вирусу проникать в респираторные клетки человека. Затем эту генетическую последовательность вирусного белка можно закодировать в мРНК, синтетически созданную в лаборатории – быстрый процесс, который легко масштабировать.

Это хорошие новости. Плохая новость заключается в том, что подход с использованием мРНК, хотя он, несомненно, быстрый и универсальный, настолько нов, что его еще предстоит полностью испытать в вакцинах для людей или животных.Некоторые тесты показали эффективность, например, против бешенства, но другие показали слабый иммунный ответ.

Таким образом, подход с использованием мРНК – это скорее лунный выстрел, чем марафон. Тем не менее, Moderna достаточно оптимистична, чтобы уже этой осенью строить планы по производству миллионов доз, первоначально предназначенных для медицинских работников.

Другие вакцины против мРНК коронавируса

Другие компании и партнерства также стремятся разработать вакцину с использованием того же подхода к мРНК.Одна из них, немецкая фирма CureVac, вызвала такой интерес, что президент Трамп, как сообщается, попытался приобрести ее, чтобы в первую очередь обеспечить доступность любой потенциальной вакцины для американцев.

Как и Moderna, усилия CureVac финансируются CEPI – международной коалицией за инновации в обеспечении готовности к эпидемиям, которая привлекла более 700 миллионов долларов от правительств всего мира и благотворительных фондов, таких как Фонд Билла и Мелинды Гейтс (который также поддерживает Корнельский альянс за науку). ) и Wellcome.

В то время как Moderna смогла перезапустить проекты вакцины, первоначально предназначенные для MERS и SARS, CureVac уже добилась определенных успехов с вакциной на основе мРНК против вируса бешенства у людей. В январе оно сообщило, что в испытании Фазы 1 даже одной миллионной грамма мРНК-вакцины было достаточно для полной защиты людей от бешенства.

Такие малые дозы открывают большие перспективы для иммунизации огромного числа людей, если CureVac сможет достичь того же успеха с SARS-CoV-2, что и с бешенством, и быстро перейдет в фазу 2 испытаний, чтобы еще больше продемонстрировать реальную эффективность.

Также в Германии BioNTech и Pfizer спешат перевести свою работу с мРНК-вакцинами с гриппа на SARS-CoV-2 и намерены начать клинические испытания уже в апреле. В рамках более широкого сотрудничества BioNTech уже продемонстрировала, что мРНК-вакцина защищает мышей и нечеловеческих приматов от вируса Зика, что вселяет надежды на аналогичную эффективность против COVID-19.

ДНК-вакцины Двунитевой родственник

РНК, ДНК, также используется в новой, но не менее многообещающей системе вакцины против коронавируса.Подход связан, но вместо того, чтобы вводить мРНК непосредственно в клетки, чтобы она могла продуцировать вирусные белки, вставляется ДНК, которая, в свою очередь, производит мРНК внутри клеток для выполнения той же работы.

Эта ДНК не предназначена для интеграции в геном клетки-мишени у человека – действительно, если это произойдет, могут произойти повреждающие мутации. Вместо этого ДНК превращается в кольцевые плазмиды, которые действуют отдельно от целостного генетического материала внутри ядра клетки. Однако, как и геномная ДНК, эти плазмиды считываются и транскрибируются с помощью мРНК в вирусные белки, которые затем могут подготовить иммунную систему организма к более позднему вторжению реального вируса.

Американская компания Inovio Pharmaceuticals 12 марта объявила, что получила грант в размере 5 миллионов долларов от Фонда Билла и Мелинды Гейтс на ускорение тестирования ДНК-вакцины против COVID-19 с целью начала клинических испытаний фазы 1 в Апреля.

Inovio имеет еще одно преимущество: ее ДНК-вакцина INO-4700 была единственной вакциной-кандидатом против MERS, которая перешла к испытаниям фазы 2, демонстрируя, по крайней мере, на начальном этапе потенциальную осуществимость ДНК-подхода.Министерство обороны США, стремясь защитить своих военнослужащих во всем мире от COVID-19, вложило еще 11,9 миллиона долларов в INO-4800. Компания также продемонстрировала защиту в ходе ранних испытаний, используя свою ДНК-вакцину против вирусов чикунгунья, Зика и гриппа.

Роль генетической инженерии Однако

CEPI не кладет все яйца в одну корзину. Помимо систем ДНК и РНК, еще одним многообещающим подходом к вакцине COVID-19 является использование генно-инженерной противокоревой вакцины – стратегия, поддерживаемая грантом CEPI в размере 5 миллионов долларов, разделенным между сотрудничающими учреждениями Themis в Вене, Institut Pasteur во Франции и университетом. Центра исследований вакцин Питтсбурга.

Здесь используется живая аттенуированная вакцина против кори – вакцина с долгой историей безопасного использования, которая использовалась для иммунизации миллиардов детей за последние 40 лет – и используется технология обратной генетики для вставки новых генов, кодирующих белки, экспрессируемые другими вирусами. . Затем они вызывают иммунный ответ против нового вируса, генетический материал которого был введен.

Исследовательская группа стремится подготовить вакцину-кандидат от COVID-19 для испытаний на животных к апрелю, а к концу года – на добровольцах.

Вирус кори – не единственный кандидат на применение векторного подхода. Китайские ученые сообщили, что они собираются приступить к фазе I испытаний на людях вакцины-кандидата, начиная с эпицентра пандемии в Ухане. Ученые с помощью генной инженерии создали дефектный по репликации аденовирус типа 5 (Ad5) в качестве вектора для экспрессии белка-шипа SARS-CoV-2, получив вакцину-кандидат, названную Ad5-nCoV.

Это, пожалуй, самый простой подход, поскольку все, что должно произойти, – это чтобы сконструированный безвредный аденовирус заразил пациентов, чтобы вызвать выработку антител, которые также должны быть эффективны против вторжения нового коронавируса.Китайская компания CanSion Biologics успешно продемонстрировала этот подход с другой полностью завершенной вакциной против лихорадки Эбола, Ad5-EBOV, которая уже представлена ​​на рынке Китая.

Растения-хозяева и генно-инженерные насекомые

Более испытанный подход – уже широко используемый для производства вакцин против гриппа – заключается в прямом выращивании вирусных белков: затем они вводятся в качестве вакцины пациентам-людям, так что иммунная система уже настроена против настоящего патогена, когда он пытается заразить тело.Обычно используются куриные яйца, но для ускорения работы линии клеток насекомых становятся предпочтительным вариантом при пандемии коронавируса.

Такие растения, как benthamiana, родственник табака, можно использовать для производства рекомбинантных вирусных белков для исследования вакцин.

Здесь генетика снова является важным компонентом: компания Novavax использует бакуловирусный вектор для генной инженерии линии клеток насекомых, первоначально выделенных несколько десятилетий назад из яичников осенней совки. Бакуловирус переносит гены в клетки насекомых, которые программируют их на производство правильно свернутых и биологически активных вирусных белков, что более надежно позволяет иммунной системе человека вырабатывать антитела против них.

Согласно Novavax, полученные наночастицы рекомбинантного белка затем самоорганизуются в структуру, которая приближается к фактическому вирусу, помогая усилить иммунный ответ. Он утверждает, что уже протестировал эту систему на вирусе RSV, устойчивом патогене, который до сих пор сопротивлялся попыткам вакцины. Этот подход выглядит достаточно многообещающим, поэтому CEPI пока вложила 4 миллиона долларов в план проведения испытаний Фазы I к концу весны 2020 года.

Аналогичным образом компания Sanofi берет фрагмент генетического кода SARS-CoV-2 и встраивает его – также через бакуловирус – в линии клеток насекомых.Его преимущество, сделанное в виде предложения правительству США, которое привело к крупному вливанию денег, состоит в том, что у него уже есть одобренный FDA объект, который может производить 600 миллионов доз в год любой полученной вакцины.

Можно также сконструировать растения для производства вирусных белков. С этой целью компания Medicago работает с Nicotiana benthamiana , близким родственником табака, произрастающего в диком виде в австралийской глубинке. Чтобы ускорить процесс, вместо добавления новых генов в ядро ​​клеток и регенерации целых растений из этих отдельных клеток (как это происходит с традиционной генной инженерией растений) он использует вектор Agrobacterium в вакууме для переноса рекомбинантной ДНК непосредственно в ядро ​​клетки. полностью выросшие листовые клетки.Эта ДНК позволяет производить желаемые вирусные белки без интеграции в геном, что позволяет собирать белки из временно трансформированных листьев в течение нескольких дней.

Используя эту систему, Medicago утверждает, что произвела вирусоподобную частицу коронавируса всего за 20 дней после того, как стала доступной генетическая последовательность SARS-CoV-2. В результате правительство Канады быстро вложило миллионы долларов в эти усилия.

Требуется больше денег

Как ни удивительно, учитывая, что пандемия коронавируса теперь угрожает опустошить общества и экономики по всей планете в масштабе, уступающем только мировой войне, на эти усилия по-прежнему не хватает денежных средств.CEPI обратился с настоятельным призывом о финансировании, стремясь собрать 2 миллиарда долларов: по его словам, всего 375 миллиардов долларов к концу марта позволят четырем-шести вакцинам-кандидатам быстро перейти к испытаниям фазы 2/3.

Ученые также отчаянно надеются, что SARS-CoV-2 не будет быстро мутировать, как это делают вирусы гриппа, что, вероятно, снизило бы эффективность любой отдельной вакцины. Пока что, по мнению исследователей, изучающих 1000 образцов вируса со всего мира, это, похоже, не так.

Это означает, что гонка за вакцину и за то, что она сделает это за достаточное время, чтобы спасти ситуацию до того, как мир погрузится в экономическую депрессию и миллионы людей умрут, имеет приличные шансы на успех – и что любая успешная вакцина, скорее всего, дарят длительный иммунитет.

Тем временем все человечество ждет. И если ученым удастся решить эту неотложную задачу, скорее всего, это произойдет благодаря современной генетике. Хотя «генная инженерия» когда-то была грязным словом, теперь она могла буквально помочь спасти мир.