В николаеве токарь: Услуги Николаев: оказание услуг – объявления OLX.ua Николаев

Услуги Николаев: оказание услуг – объявления OLX.ua Николаев

4 745 грн. Договорная Николаев, Ингульский Сегодня 13:29

Николаев, Центральный Сегодня 13:28

Николаев, Ингульский Сегодня 13:23

Николаев, Центральный Сегодня 13:21

ᐈ Частный Токарь Николаев — Расценки 2021, Цены на Услуги

Сервис заказа услуг Kabanchik.

ua на канале 1+1

Всеукраинский телеканал в программе “Завтрак с 1+1” в прямом эфире взял интервью у основателя проекта Kabanchik.ua Романа Киригетова о том, как работает сервис и как безопасно заказывать услуги частных специалистов в Украине.

Расценки на Частный токарь в городе Николаев 2021

Проточка наружного диаметра	Цена, грн.
съем металла до 5 мм	от 10 грн.
съем металла до 10 мм	от 15 грн.
съем металла до 20 мм	от 20 грн.
Подрезка торца	от 1 грн.
Снятие фаски	от 1 грн.
Отверстие	Цена, грн.
диаметр до 10 мм	от 5 грн.
диаметр до 20 мм	от 10 грн.
диаметр до 30 мм	от 15 грн.
Нарезка внутренней резьбы	Цена, грн.
до 8 мм (метчик)	от 5 грн.
до 20 мм (метчик)	от 10 грн.
до 30 мм (метчик)	от 15 грн.
от 20 мм (резец)	от 15 грн.
до 20 мм (резец)	от 20 грн.
Нарезка внутренней резьбы	Цена, грн.
до 8 мм (плашка)	от 5 грн.
до 20 мм (плашка)	от 10 грн.
до 8 мм (резец)	от 15 грн.
от 8 мм (резец)	от 20 грн.
Пазы и канавки наружные	Цена, грн.
Простые	от 5 грн.
Обычные	от 10 грн.
Точные	от 15 грн.
Сверхточные	от 20 грн.
Пазы и канавки внутренние	Цена, грн.
Простые	от 10 грн.
Обычные	от 20 грн.
Точные	от 30 грн.
Сверхточные	от 50 грн.
Шпоночные пазы	Цена, грн.
От 6 до 8 мм	от 20 грн.
От 8 до 10 мм	от 30 грн.
От 10 до 12 мм	от 40 грн.
Отрезка	Цена, грн.
Отрезка резцом до 20 мм	от 5 грн.
Отрезка резцом до 50 мм	от 10 грн.
Отрезка резцом до 70 мм	от 20 грн.

*Цена актуальная на Ноябрь 2021

Часто задаваемые вопросы про Частный токарь

Как заказать услуги специалистов?

Переходите по ссылке и нажимайте “Вызвать мастера”.

Какой прайс на Частный токарь в Николаев?

Подрезка торца – от 20 грн

Снятие фаски – от 10 грн

Пазы и канавки внутренние – от 25 грн

Отрезка – от 30 грн

Сколько стоит выезд мастера?

Если вы воспользуетесь услугами мастера, то стоимость выезда составит 0 грн, если же мастер проконсультирует вас, но не будет выполнять работу, стоимость выезда составит 150 грн.

Какие гарантии предоставляет сервис?

Все наши специалисты проходят проверку паспортных данных. Если вы столкнулись с недобросовестным специалистом, обратитесь в службу поддержки для компенсации до 1 000 грн.

Свежие вакансии %d0%a2%d0%be%d0%ba%d0%b0%d1%80%d1%8c %d0%9d%d0%b8%d0%ba%d0%be%d0%bb%d0%b0%d0%b5%d0%b2 от работодателей. На поисковике работы UArabota

Робота в місті %d0%9d%d0%b8%d0%ba%d0%be%d0%bb%d0%b0%d0%b5%d0%b2 – важливий сайт з резюме і вакансіями по місту %d0%9d%d0%b8%d0%ba%d0%be%d0%bb%d0%b0%d0%b5%d0%b2

Вас цікавлять вакансії %d0%a2%d0%be%d0%ba%d0%b0%d1%80%d1%8c в місті %d0%9d%d0%b8%d0%ba%d0%be%d0%bb%d0%b0%d0%b5%d0%b2?
Тоді ви там де і потрібно!
Наш портал UArabota.com.ua допоможе вам задовольнити всі потреби в пошуку роботи. Робота %d0%a2%d0%be%d0%ba%d0%b0%d1%80%d1%8c в місті %d0%9d%d0%b8%d0%ba%d0%be%d0%bb%d0%b0%d0%b5%d0%b2. – Це реальна можливість легко, безкоштовно і максимально швидко знайти цікаву та високооплачувану роботу %d0%a2%d0%be%d0%ba%d0%b0%d1%80%d1%8c в %d0%9d%d0%b8%d0%ba%d0%be%d0%bb%d0%b0%d0%b5%d0%b2

У Мережі є безліч сайтів, готових допомогти у працевлаштуванні. Однак ви вибрали нас, адже ми забезпечуємо:

• максимальне число вакансій в %d0%9d%d0%b8%d0%ba%d0%be%d0%bb%d0%b0%d0%b5%d0%b2 завдяки об єднанню різних джерел інформації;
• щосекундне оновлення бази вакансій в місті %d0%9d%d0%b8%d0%ba%d0%be%d0%bb%d0%b0%d0%b5%d0%b2;
• простоту інтерфейсу та юзабіті;
• інтуїтивно зрозумілу навігацію;
• підписку на нові вакансії email;
• повністю безкоштовні послуги;
• виключно актуальні, в т.ч. «Гарячі» вакансії %d0%a2%d0%be%d0%ba%d0%b0%d1%80%d1%8c в місті %d0%9d%d0%b8%d0%ba%d0%be%d0%bb%d0%b0%d0%b5%d0%b2.

События, происходящие на Украине в течение последних нескольких лет, привели к коренным изменениям в самосознании нашего народа, повышению гражданской ответственности. Жители страны все активнее проявляют патриотические настроения – носят вышиванки, патриотические футболки, многие украшают одежду голубыми и желтыми лентами, значками, на машинах развиваются национальные флаги, проводятся флешмобы за единую Украину, а на подъездах многоэтажных домов появляются граффити с подсолнечниками.

Иван Николаев, токарь-универсал . Дневник детской памяти. Это и моя война

Я родился под Вязьмой, в деревне Реутово. На мое детство пришлась оккупация – с октября 41-го по март 43-го. Вяземский «котел», как известно, был самым многочисленным – это сотни и сотни тысяч наших окруженцев. Шли они и через нашу деревню, их покормят, с собой что-то дадут, они отдохнут и снова идут, да только немец-то был на колесах…

В общем, у Вязьмы трагическая история: дважды в 42-м наши пытались освободить и оба раза неудачно, с большими потерями. А это путь на Москву через нас. Много лет об этом молчали, да и сейчас мало говорят…

* * *

И вот как жить среди военного хаоса мирным людям? Никак невозможно! И это надо учесть, что у нас в Реброве враг не зверствовал. Но, конечно, начал с того, что скот, птицу истребил, запасы забрал, и это значит, для нас наступил голод. Отлично помню – «матка, млеко, яйки». А в 43-м при отступлении враг сжег деревню. Нас выгоняли из домов и поджигали, ну чтобы наступающим негде было голову приклонить.

До оккупации Реброво было большим селом – 45 домов, а уцелело 12 или 13. В одном из них потом сделали школу. Остальной народ рыл землянки. А кто их рыл? Голодная ребятня, женщины да старики. В нашей округе много деревень полностью сгорело, как Бекасово. Там, говорили, и брата с сестрой повесили как партизан…

До войны мы жили большой семьей – 9 человек. Мама, отец, нас пятеро детей и дед с бабушкой. Бабушка была неродной матерью отца, родная умерла, но мы этого даже долго не знали. Я восстанавливал историю семьи для себя, для детей. Дед и прадед были крестьянами-единоличниками. Жили хорошо по старым меркам – свое небольшое хозяйство. Зимой, когда работы в поле не было, запрягали лошадь в сани и ездили по деревням, шили одежду верхнюю – тулупы и прочее. Без этого прожить было труднее. И отец с мамой тоже ездили. Тогда-то мама и начала шить с 18 лет, после войны она будет шитьем спасать семью от голода. А деда потом все равно принудили вступить в колхоз, иначе – высылка…

Отца нашего – главного кормильца Григория Николаевича Николаева призвали на фронт, определили ездовым. Ему было 38 лет. После первого ранения он выживет на Курской дуге, где, по его словам, небо было черным от самолетов, но в конце войны будет ранен тяжело, долго будет лечиться по госпиталям, в 46-м вернется инвалидом, и я его не сразу признаю. Помню, я тогда уже ходил в московскую школу и вместе с мальчишками бегал во дворе. И тут какой-то солдат с медалями, на костылях хромает к нам, спрашивает, не знаем ли мы, где тут живут Николаевы. Я даже не понял, что это мой отец, глаз не мог оторвать от его красных американских ботинок с обмотками вместо сапог. И вдруг наша бабушка, его мачеха, как закричит: «Гриша-а!»

Вот так отец нас разыскал в Москве, на Дмитровке! Уходил на фронт – оставалась семья, дом, двор, полный живности. А вернулся – ни деревни, ни кола ни двора, и уже нет отца и старшей дочки. Война семью раскидала. Хорошо, что уцелели в оккупации остальные, и хорошо, что комната есть у мамы в рабочем общежитии, куда мы потом стали к ней собираться. Помню, вещмешок отцовский, там были такие гостинцы – 2 плавленых сырка и в махорке несколько кусочков сахара…

* * *

Нам всего недоговаривали, но потом мы узнали, что дядя Боря, мамин брат, спасая младшую сестру – нашу маму, сумел как-то переправить ее на паровозе без документов из Вязьмы в Павшино под Москву, устроил уборщицей, ей дали место в общежитии и рабочие карточки. А нас мал мала раздали по родственникам. Алешу с Галей, восьми и десяти лет, отдали тете в Можайск. Нину 13 лет – в соседнее Алферово. Меня, младшего – 4 года, передали в Реброво в семью дяди Бори. Он был каким-то небольшим начальником на железной дороге, на фронт его не призвали, а перевели в железнодорожные войска. Под крылом тети Веры, его жены, я и пережил оккупацию. Поручили меня 15-летней Маше, а старшую, Нюру 19 лет, угнали в Германию. Через какое-то время она с подружкой вернулась домой. Их эшелон разбомбили по дороге, и они с подружкой сбежали, только Нюра стала заикаться и так до конца дней.

Дом у дяди был большой, и его заняли немцы. У дверей появился часовой. Одни немцы уезжали, другие приезжали. Нас не выгоняли, но проживать пришлось в основном на печке. Женщины иногда что-то готовили им, хотя у них была своя кухня. Иногда мне кидали на печку конфеты, длинные, как карандаши, в обертке. Губная гармошка играла постоянно, и топот сапог помню, когда отплясывали. До сих пор в ушах стоит их музыка, много я ее наслушался…

Помню, за домом они собирались по вечерам у кострища, конину готовили, и я убегал к ним – мне тоже давали поесть. Маша сильно ругалась, когда оттуда меня вытаскивала. Трудно стало и у них с продовольствием. Все в деревне уже съели давно. Помню, сушили грибы на окне, и много мухоморов было, лечились, наверное…

Это в самом начале они, довольные, въезжали на мотоциклах, а потом у них и гармошки грустно заиграли. А когда началось наше наступление, они стали жечь хаты. Жгли другие немцы, не те, что стояли в деревне. Я помню, как наш дом поджигали. Дом не хотел гореть, а когда они уехали, мы кинулись тушить. Дом спасли, а крыша сгорела. Соломенные были крыши. Я, шестилетка, тоже с хворостиной бегал, тушил…

* * *

Скажу про нашу старшую, Шуру, самую способную. Хотя, если бы не война, кто знает, сколько способных было бы у нас – у Николаевых? Шура в 41-м поступила в московский институт и осенью со студенческим ополчением уехала копать противотанковые рвы. При налете ее контузило, и спустя пять лет в 46-м она умерла. Мне было 9 лет, и я помню, как у нас на 4-м этаже вдоль длинного коридора стояли студенты с траурными повязками на рукавах в почетном карауле…

Нам учиться уже не пришлось. Очень уж голодно было после войны. Сначала Нина пошла в ФЗО (фабрично-заводское обучение). А потом и мы повторили этот путь – из школы в ФЗО и работать…

Отец поступил в артель инвалидов. Мама шила и фактически стала главным кормильцем. Могла за ночь сшить платье из штапеля. Помню, у нее рядом с машинкой лежала стопка модных журналов, очень красивых. Это привез мой двоюродный брат Коля, капитан, подарок из Германии. А три дяди погибли, один из них – дядя Яша прямо в день Победы в Берлине.

Помню, как я однажды принес домой с улицы деньги, красные тридцатки, целую пачку нашел, сколько счастья было! А мама сказала – это теперь бумага, а не деньги. Реформа в 47-м денежная прошла…

Помню колонны пленных немцев с котелками, они недалеко от нас строили дома двух– и трехэтажные.

* * *

Помню, как-то потерял я продовольственные карточки, скорее всего у меня их вытащили. Я плачу, боюсь домой идти. А мама меня не стала даже ругать. Говорят, без слез на меня нельзя было взглянуть, такой пугливый, такой забитый! Привезли меня к маме в галошах, бечевкой подвязанных, на радио кидался от испуга: кто там чужой говорит? Сам этого не помню, а вот помню мою первую обувь – маленькие лапти, которые сплел еще дед Алексей, чтобы по жнивью ходить. А те папины американские ботинки мама в 47-м продала на Перовском рынке, чтобы купить еды…

Помню, что из всех детей нашего дома – нас человек 30 было – только у меня и еще у двух пацанов отцы вернулись, а остальные – безотцовщина!

* * *

Еще помню, в День Победы меня не пустили из дома, чтобы я в Москве не потерялся. Но в окно нашей коммунальной кухни, которая выходила на улицу, я смотрел на салют, слушал эти мощные орудийные залпы!

Нет, война не уходит и не уходила никогда от меня. Представьте себе, что я иногда иду по Москве, и вдруг явление – впереди фигура немца с ружьем, ходит туда-сюда часовой! Помню, как зимой он заскочит погреться и опять на улицу, туда-сюда вокруг дома…

Или на Дмитровке есть дом 8-а, где мы раньше жили, там сквозь краску можно рассмотреть большие буквы «бомбоубежище». Я когда там прохожу, всегда смотрю, видны буквы еще или нет, я их вижу. А уж губную гармошку мне напоминает иногда просто любая музыка.

Жена моя Татьяна Дмитриевна тоже войну забыть не может. Она из-под Рязани, деревня Каменка. До них немец не дошел, но в бомбежки насиделась в окопе, потому что там близко железнодорожный узел, который постоянно бомбили. Таня тоже одна из пяти детей. Старший брат Евгений погиб под Ленинградом. Отец прошел всю войну, танкист, вернулся с простреленным легким, кашлял кровью и быстро умер. Наголодалась она в детстве, колхозы строго все отдавали государству. Теперь ее не остановишь – заготовки каждую осень – банки с овощами, ягодами в обязательном порядке. Это страх голода. Она даже после детского дома кулинарное училище выбрала – голода не будет, если ты повар!

Дополнение от самой Татьяны Дмитриевны.

Каково было маме в одиночку нас четырех поднимать, сегодня трудно даже представить. В деревне без мужчин обречен на нищету. Помню, налог с каждого двора был такой, что семье оставались крохи, на которые прожить нельзя. А на палочки-трудодни не выживешь. Лебеда горькая и корешки для многих были нормой в черные дни. Летом грибы и ягоды выручали, но мама столько работала в колхозе! А мы по хозяйству ей помогали. Крестьянские дети-труженики все умеют – печку топить, воду носить, полоть, пасти, друг дружку нянчить, колхозу помогать…

Вот помню, один налог на мясо чего стоил! Такая печаль была для мамы! Каждый год обязан сдать столько-то мяса! Однажды ночью к нам приехали забрать овец. Овцы – это последнее, что было у нас. Мама защищала их, просила детям оставить хоть одну овцу. Семь овец – погодки, и ягнята были. Мы с печки видели, как маму оттолкнули и забрали всех овец, ягнята погибли. Еще помню, как машинку «зингер» забрали в счет налога. Мама ездила жаловаться куда-то, ведь детей одеть не во что – все нам матери сами шили и перешивали. Машинку вернули…

Колхоз был у нас большой. Поля все засеяны и сад тоже большой. Все строго охранялось и все уходило вагонами. Чтобы заработать рубли, кроме трудодней, которые оплачивались рожью или другой натурой, мамочка наша Александра Васильевна нанялась грузить вагоны. Без денег ведь ничего не купишь! Что делать, война отняла ее мужчин – мужа и сына! И вот однажды у нее в галошах нашли зерно – детям на лепешки. Ее осудили. Так я оказалась в Рязанском детском доме в Дашково-Песочне, где была, наконец, сыта и одета! А после семи классов я совершенно сознательно выбирала профессию повара-кулинара, чтобы защитить себя от голода.

Курсы повар, электрик, маляр, сварщик, бетонщик, токарь

Опис пропозиції:

Форма обучения заочная, экстернат с применением современных дистанционных технологий!

Акция №1 на обучение 1друг+1друг=3друга. Обучение экстернат.

Акция №2 на обучение три профессии за ценой двух профессий. Обучение экстернат.

Акция №1 на обучение две профессии по цене одной! Обучение заочное.

Акция №2 на обучение за каждого приведенного друга на курсы скидка 500 гр Вам и вашему другу. Обучение заочное.

В настоящее время очень много разных курсов, но только мы предлагаем Вам высокое качество обучения и это сделает Вас профессионалом в выбранной Вами специальности!

Программа обучения, что используется сложена по всем условиям рынка труда и имеет высокий рейтинг по оценкам работодателей.

Цена и срок обучения зависят от формы обучения.

Курсы парикмахер, маникюр и педикюр, вимиджмейкер изажист, стилист, наращивание ресниц, тату, маркетинг, логистика, коррекция бровей ресниц, пиццеоли, плотник, токарь, кроя и шитья, телемастер, автослесарь, слесарь ремонтник, слесарь инструментальщик, слесарь монтажник, слесарь зборщик, автоколорист, каменщик, аниматор, груминг, шугаринг, татуаж, зборщик мебели, супервайзер, облицовщик плиточник, бухгалтер, администратор ресторанного бизнеса, администратор гостиничного бизнеса, секретарь, дизайнер мебели интерьера, ландшафтнвй дизайнер, слесарь сантехник, акумуляторщик, асфальтобетонщик, холодильщик, гипсокортонщик, стропальщик, фотограф, диэтолог, пилорамщик, прогаммист, бармен, озеленитель, жестянщик, шлифувальщик, плодоофощевод, гончар, официант, мерчендайзер, часовщик, ораторское мастерство, туроператор, охранник, повар, пекарь, барист, продавец, флорист, сушист, обувщик, обвальщик мяса, декоратор, кинолог, пескоструйщик, фрезеровщик, газорезчик, зуборезчик, психолг, кондитер, массажист, ювелир, косметолог, электрик, электрослесарь, арматурщик, маляр, штукатур, электрогазосварщик, электромонтажник, кровельщик и др.

После окончания курса обучения выдаем два вида дипломом . Пластиковый диплом европейского образца на государственном языке, и диплом пластиковый международного образца на английском языке.

Закончив наши курсы, Вы сможете найти себе такую работу, которая будет приносить высокий доход и улутшит Вашу жизнь.

Малый, Михаил Александрович

Михаил Александрович Малый (род. 3 ноября 1931, Николаев) — передовик производства, токарь Черноморского судостроительного завода Министерства судостроительной промышленности СССР, город Николаев, Украинская ССР. Герой Социалистического Труда (1974). Лауреат Премии Совета министров СССР (1983). Депутат Верховного Совета УССР 10 и 11 созывов. Член Президиума Верховного Совета УССР (1985—1990).

Биография

Родился 3 ноября 1931 года в семье потомственного рыбака в селе Широкая Балка (ныне в черте г. Николаев). Окончил семилетнюю школу, после чего обучался в Николаевском ремесленном училище, которое окончил в 1948 году.

С 1948 по 1951 год — токарь 5-го разряда в главном механическом цехе № 13 Николаевского судостроительного завода имени Марти. В 1951—1955 годах служил на Северном флоте.

С 1955 по 1974 год — токарь Николаевского судостроительного завода имени Носенко (сегодня — Черноморский судостроительный завод). Получил 6-й разряд.

С 1964 года работал на токарном станке «Шкода», на котором обрабатывал металлические валы до 48 тонн. В 1963 году получил среднее образование, окончив в возрасте 32 лет вечернюю школу рабочей молодёжи. В 1967 году вступил в КПСС.

В январе 1974 году удостоен звания Героя Социалистического Труда «за выдающиеся успехи в выполнении и перевыполнении планов 1973 года и принятых социалистических обязательств». В этом же году назначен бригадиром токарей и в 1975 году — бригадиром комплексной бригады станочников Черноморского судостроительного завода. Имел собственное клеймо. Руководил бригадой до выхода на пенсию.

Избирался делегатом XXVI съезда КПСС, депутатом Верховного Совета УССР (1980, 1985) и членом Президиума Верховного Совета УССР.

После выхода на пенсию проживает в Николаеве.

Награды

• Герой Социалистического Труда — указом Президиума Верховного Совета СССР от 16 января 1974 года
• Орден Ленина
• Орден «Знак Почёта» (1966)
• Орден Трудового Красного Знамени (1971)
• Орден Октябрьской Революции (1979)
• Заслуженный машиностроитель УССР (2.11.1981)
• Премия Совета Министров СССР (16.04.1983)
• Почётный гражданин Николаева (1989)

Владимир Токарь – биография, образование, семья, карьера, компромат

Украинский политик, председатель Сумского областного совета. Женат. 

Дата рождения: 15.08.1956 г.

Родной город: Берлин (Германия)

Владимир Токарь родился в семье военнослужащего. Еще в подростковом возрасте Володя вернулся в Украину и поселился в Сумах. Там парень поступил в местное техническое училище №1. За высшим образованием Владимир подался в Сумское отделение Харьковского политехнического института.

Свою карьеру будущий политик начал в 1976-м году. Тогда он работал на позициях механика и электрослесаря. Через год Владимир Токарь перешел на должность водителя. В таком качестве он трудился 5 лет, а после начал свою карьеру на автозаправке.

В 1998-м году Владимир Токарь стал заместителем директора на «Сумском заводе продтоваров». На этой должности Владимир трудился 11 лет.

В 2006-м году он получил мандат депутата Сумского облсовета.

Спустя 3 года Токарь стал его председателем. В 2010-м году ему пришлось покинуть эту должность. Вновь возглавить облсовет Владимиру удалось в 2016-м году.

Личная жизнь

Владимир Токарь женат. Его супругу зовут Ольга.

Скандалы

В 2001-м году против Токаря было возбуждено уголовное дело. Довольно скоро оно было закрыто.

Позже в общении с журналистами Владимир Токарь отметил, что слухи о его связях с криминалом — не более, чем бред. По словам политика, уголовное производство было возбуждено с подачи бизнес-конкурентов, которые хотели присвоить его предприятие.

Также ходят слухи о том, что Владимир Токарь причастен к коррупционным схемам и грязным бизнес-махинациям.

Состояние

За 2017-й год Владимир Токарь задекларировал зарплату в размере 407954 грн. 45350 грн составила его пенсия. Еще 150 грн он выиграл на некоем мероприятии. От аренды имущества политик получил 3877 грн. В наличных средствах Токарь хранит 730000 USD.

Владимиру принадлежат 4 земельных участка. Также он владеет двумя частными домами (403,5 м2 и 344,3 м2) и квартирой в Сумах (37,8 м2). На его супругу записаны апартаменты в Ялте, а также земельный участок в Николаевке площадью 20 тыс. м2.

Кроме того, Ольге принадлежат акции в двух компаниях на сумму 850000 грн и 1055000 грн.

Областной председатель также задекларировал наручные часы «PERRELET» и смартфон премиум-класса «VERTU».

Владимир Токарь ездит на элитных автомобилях «MERCEDES-BENZ GLE 250D 4 MATIC» и «MERCEDES-BENZ GLE 400 4 MATIC».

Фото и видео

Николаев, Turner top Lopey Awards

Сюжетные ссылки

• Фотогалерея 2018 Lopey Awards

На одну ночь все студенты-спортсмены Гранд-Каньона разделили игровое поле, но отказались от формы.

Напольное покрытие GCU Arena было превращено в вечер понедельника для церемонии вручения наград Lopes Awards с гламурно освещенной сценой и 49 обеденными столами, заполненными гламурно одетыми студентами-спортсменами.

«Мы добились огромного успеха, и это очень много значит для университета», – сказал студентам-спортсменам президент GCU Брайан Мюллер. «Вы очень хорошо представляли нас на спортивных площадках. Мы выиграли много игр. Мы добились больших успехов. Мы выигрываем всевозможные награды в классе и с академической точки зрения.Это не остается незамеченным. Мы чрезвычайно благодарны вам за ваши усилия ».

В рамках программы были вручены следующие награды:

Команда года: бейсбол

Бейсбольная команда 2017 года пошла со счетом 20: 4 в игре Western Athletic Conference, чтобы получить лучший процент побед в WAC с 2003 года. GCU выигрывал каждую из своих восьми серий конференций, включая четыре трехматчевых зачистки. Награды WAC «Тренер года» и «Игрок года» достались «Лопесу» , Энди Станкевичу и Гаррисону Шварцу соответственно.

Другие номинанты: женский теннис, мужская легкая атлетика и женская легкая атлетика.

Спортсмен года: пловец Марк Николаев

Старший Марк Николаев финишировал 10 ^-м на чемпионате NCAA в беге на 100 ярдов на спине после того, как был назван лучшим пловцом года по версии WAC. Он получил первые Всеамериканские награды программы GCU в качестве почетного упоминания. Он показал третье лучшее время в дивизионе I в регулярном сезоне.

«Я думал, что предыдущий год был очень хорошим, но этот был даже лучше», – сказал Николаев. «Мы улучшились как команда, и я стал лучше».

Другие номинанты: Алессандро Левер (баскетбол), Скотт Маршалл (легкая атлетика), Матье Раджаона (теннис) и Джейк Вонг (бейсбол).

Женщина-спортсменка года: игрок в пляжный волейбол Молли Тернер

Старшая Молли Тернер была названа Всеамериканской спортсменкой 2017 года в составе национальной сборной по пляжному волейболу No.1 пара в прошлом сезоне и продолжает играть эту роль в этом сезоне.

«Я очень скромен, чтобы получить эту награду», – сказал Тернер по видео во время соревнований в Калифорнии. «Я просто хотел поблагодарить своих товарищей по команде и тренеров, особенно моих тренеров Кристен (Рор) и ее мужа Джо. Эти двое научили меня жизни больше, чем кто-либо из моих знакомых, и они настойчиво помогали мне расти как личность, а не только как спортсмен. и я очень благодарен за это “.

Другие номинанты: Маккензи Кук (футбол), Эстела Дэвис Ортис (плавание), Дина Сальватори (гольф) и Сьерра Смит (софтбол).

Игра года: мужской волейбол против Пеппердайна

Мужская волейбольная команда проиграла первые два сета Пеппердину № 11 8 февраля, но сплотилась для своей первой в истории игры Mountain Pacific Sports Federation, выиграв три финала. подходы 25-14, 25-20 и 15-9. Лопес перешел на 11-2 с победой перед 806 фанатами в Antelope Gymnasium.

Другие номинанты: мужчины, плавание, Северо-запад, женский теннис, Сан-Диего, женский чемпионат WAC в помещении.

Возвращение Спортсмен года: мужской баскетболист Мэтт Джексон

Младший форвард Мэтт Джексон пропустил мужской баскетбольный сезон 2016-17 гг. Из-за пяти операций, прежде чем вернуться в этом сезоне к ключевой роли ротации, которая выросла по мере того, как GCU выиграл сезон с 22 победами прогрессировал.

Другие номинанты: Пэден Джексон (легкая атлетика), Марвин Мэгг (легкая атлетика) и Амер Сасиваревич (футбол).

Самый вдохновляющий спортсмен: легкоатлет Тимми Джонсон

Старший десятиборец Тимми Джонсон перенес операцию на сердце, чтобы исправить дефект, и обеспечивает духовное и конкурентоспособное лидерство для легкоатлетической команды Лопес.

Другие номинанты: Менна Элмидани (дайвинг), Кама Лей Сантьяго (софтбол) и Скотт Маршалл (легкая атлетика).

Спортсмен года-прорыв: мужской волейболист Пуна Канихо

Старший сеттер Пуна Канихо заработал стартовую роль в этом сезоне и вошел в топ-15 национальных по результативным передачам за сет. Он вошел в пятерку лучших сеттеров в конференциях и был награжден Национальным сеттером месяца за январь.

Другие номинанты: Келли Айверсон (пляжный волейбол), Тейлор Кэй (софтбол) и Кайли Ващук (теннис).

Новичок года: мужской баскетболист Алессандро Левер

Первокурсник Алессандро Левер стал первокурсником года по версии WAC в мужском баскетболе, а также вошел в первую команду All-WAC. Он возглавил «Лопес» по количеству очков за игру (12,2), записав девять игр с 20 очками после перехода в стартовый состав в декабре.

Другие номинанты: Алекса Кунс (софтбол), Тиган ДеФалко (волейбол) и Даниэль Флорес (бег по пересеченной местности).

Стипендии Кевина и Греты Уоррен для аспирантов по легкой атлетике: игрок в софтбол Бьянка Болинг и легкоатлет Исаак Алланарем

Пенсионеры Бьянка Болинг (софтбол) и Исаак Алланарем (легкая атлетика) получили стипендии Кевина и Греты Уоррен в аспирантуре. .Каждый студент-спортсмен получит стипендию в размере 10 000 долларов для продолжения обучения в аспирантуре.

Кевин Уоррен – бывший баскетболист GCU, который в настоящее время является главным операционным директором Minnesota Vikings. Он является членом Зала славы и Совета директоров GCU.

«Для нас большая честь и честь иметь возможность благословить двух студентов-спортсменов GCU, поскольку они продолжают готовиться к тому, чтобы сделать мир лучше», – говорится в заявлении Уоррена. «GCU близок и дорог нашему сердцу, и мы желаем студентам-спортсменам успехов в учебе в аспирантуре.«

Награды старшего ученого-спортсмена Роланда Л. Бека: мужской баскетболист Джошуа Браун и софтболистка Бьянка Боллинг

Старший Джошуа Браун был удостоен чести третьей команды Академической Всеамериканской академии, его третья награда Академической Всеамериканской команды в баскетболе GCU . Браун получает степень магистра делового администрирования со средним баллом 3,60. Он был выбран второй командой All-WAC, что дало ему награду All-WAC третий сезон подряд. Его 1714 очков за карьеру занимают второе место в истории GCU, и он является рекордсменом Лопеса по количеству трехочковых с 257.

Старшая Бьянка Болинг имеет средний балл в 3,95 балла по специальности «Психология», когда она начинала с первой базы в команде по софтболу. Болинг поступил в докторантуру по психологии. В этом учебном году она также выполнила 55,5 часов общественных работ, включая планирование поездки в Мексику для своей команды, чтобы построить дом для малообеспеченной семьи.

Другие номинанты: Эстела Дэвис Ортис (плавание), Келли Айверсон (пляжный волейбол), Пуна Канихо (волейбол) и Тимми Джонсон (легкая атлетика).

Лучший командный GPA: софтбол, мужской теннис и мужское плавание и прыжки в воду

Команда по софтболу зафиксировала наивысший средний спортивный балл среди женщин – 3,78, в то время как лучший мужской спортивный средний балл был равен баллу между командой по плаванию и прыжкам в воду и теннисом. Команда по софтболу также выиграла первый L.O.P.E.S. Кубок за лидерство, владение, цель, мастерство и службу.

Следуйте за Paul Coro в Twitter: @paulcoro.

Симфонический Хор | Winston-Salem Symphony

Симфонический хор | Симфония Уинстона-Салема

Симфонический хор

Кристофер Гиллиам, хормейстер
Нэнси Джонстон, концертмейстер

Сопрано

Клара Райтц, Pro Core
Карен Йоак Льюис, руководитель секции
Джилл Агияр
Кэтрин Альфин
Кэролин Карпентер
Кэрол Дэвис
Ян Эдвардс
Марджори Джон
Гейл Кеттлер
Ли Лешли
Сюзанна Мартин Макэти
Ребекка
Элейн Сапп
Беверли Рудольф Шоу
Эйвери Тернер
Роза Вен
Барбара Спехт Уайлдер
Лесли Янг

Теноры

Крис Хекман, Pro Core
Бранден Николсон, Pro Core
Брайан Горелик, руководитель секции
Мэтью Авара
Ларри Бай
Джек Кэмпбелл
Джонатан Кроули
Барри Фостер
Керри Гаррет
Фредерик Росс Капер
Джон Куай Алекс Николаев
Джей Парсонс
Дэвид Прутт
Томас Таволара

Альтос

Джинджер Холт, руководитель секции
Ирма Аларкон
Лорен Андерсон
Элла Брюэр-Дженсен
Эмили Кэссиди
Барбара Герхард
Элизабет Галли
Сара Хагивара
Эмили Хардинг
Александра Хоскинс
Джойа М. Джонсон
Шелия Кин
Сьюзан Кернер
Мэри Элен Коллман
Барбара Лоуренс
Кимберли Линетт МакКлауд
Элизабет Морган
Эви Москеда-Гарсиа
Кэти Ост
Криста Палмер
Бэм Пёрселл
Дженнифер Родда
Робин Родригес
Юлия
Лидия Джонсон Уитт

Басы

Will Munster, руководитель секции
Ken Carpenter
Leon Corpening
Max DeMarco
William Frisch
Hal Garrison
Lyle Jaffe
Alan Keely
Daniel Malotky
Aine Pierre
Lew Saphar, Jr.
Джек Скраггс
Джоэл Стегал
Пол Титус
Уэйн Янси

О симфоническом хоре

Симфонический хор Уинстон-Салема берет свое начало в 1940-х годах, когда в Уинстон-Салеме существовало три отдельных хоровых ансамбля. В 1960 году три ансамбля объединились в Гильдию певцов. В последующие годы после их союза Гильдия певцов часто сотрудничала с Симфоническим оркестром, а осенью 1971 года объединилась с Симфоническим оркестром и стала известна как Симфонический хорал Уинстона-Салема. В 2018 году организация стала называться Симфонический хор Уинстон-Салема. Симфонический хор был направлен Дэвидом Партингтоном, Норманом Джонсоном, Питером Перретом, Дональдом Армитеджем, Джеймсом Олбриттеном и доктором Кэрол Дж. Отт, а в настоящее время им руководит доктор Кристофер Гиллиам. Хор – это прошедший прослушивание симфонический хор, состоящий из певцов-добровольцев, многие из которых имеют профессиональную подготовку и которые также профессионально поют в регионе и за его пределами. Симфонический и Симфонический хор ежегодно объединяются для исполнения крупных хоровых шедевров, в число которых в последние сезоны вошли « Creation » Гайдна, «Кармина Бурана » Орфа и мессы Реквиема Берлиоза, Брамса, Моцарта и Верди.Хор также присоединяется к Симфонии в более ранних произведениях меньшего масштаба, таких как «Страсти Баха» и ежегодной постановке «Мессии » Генделя. Кроме того, Симфонический хор Уинстон-Салема дает отдельные концерты на местных площадках, помимо концертного зала «Симфония», ежегодно доставляя публике интимные и трогательные хоровые впечатления.

---

прослушивания хора

Присоединяйтесь к нам! С началом сезона 2021–22 певцы, желающие присоединиться к группе, должны написать нам по электронной почте chorus @ wssymphony.org, чтобы устроить прослушивание.

Часто задаваемые вопросы…

---

Подписывайтесь на нас!

Свяжитесь с Симфоническим хором по электронной почте [email protected].

---

Симфонический хор Совет

Стул : Кен Карпентер
Избранный председатель: Уилл Манстер
Администратор : В настоящее время вакантная должность
Библиотекарь : Эмили Кэссиди
Казначей : Элизабет Морган
Координатор по логистике : Лью Сафар-младший
Координатор социальных сетей : Ян Эдвардс
Социальный председатель : Гейл Кеттелер

Вход для участников хора

© 2021 Winston-Salem Symphony.
Все права защищены.

границ | Синтез, отчет о компьютерной фармакокинетике, концептуальные расчеты на основе DFT и антиацетилхолинэстеразная активность наночастиц гидроксиапатита, полученных из экстракта растения Acorus Calamus

1 Введение

Наиболее частой формой деменции является болезнь Альцгеймера.От него страдают миллионы людей по всему миру, и их число быстро растет. Было обнаружено, что болезнь Альцгеймера оказывает социальное и финансовое влияние на жизнь пострадавших (Wang et al., 2016). Согласно амилоидной гипотезе, неправильная укладка внеклеточного белка, собранного в сенильных бляшках, и внутриклеточное отложение неправильно свернутого тау-белка в нейрофибриллярных клубках вызывают потерю памяти и дезориентацию, а также индивидуальное и когнитивное снижение с течением времени (Förstl and Kurz 1999).По оценкам, более 24 миллионов человек во всем мире страдают деменцией, при этом на болезнь Альцгеймера приходится большая часть случаев (Mayeux and Stern 2012). В результате исследования болезни Альцгеймера, которая представляет собой огромную проблему для общественного здравоохранения, должны стать приоритетными. Доступные методы лечения направлены на облегчение симптомов болезни Альцгеймера, что подразумевает необходимость лучшего понимания патофизиологии болезни, чтобы найти / разработать методы лечения, которые могут уменьшить симптомы или устранить уже нанесенный вред (Solfrizzi et al.2011). Наиболее важным компонентом в фокусировке терапевтических усилий является интеграция как фармацевтических, так и психосоциальных систем поддержки для ранней диагностики и дальнейшего изучения болезни.

Отсутствие лечения болезни Альцгеймера и деменции стало серьезной проблемой общественного здравоохранения. Болезнь Альцгеймера – неврологическое заболевание, которое со временем ухудшается. Heneka et al. (2015). Терапевтические препараты, используемые для лечения болезни Альцгеймера, должны либо лечить, либо замедлять течение болезни. Для лечения БА доступно несколько препаратов первого ряда, которые действуют как ингибиторы ацетилхолинэстеразы и одобрены FDA в США. Wilson et al.(2011). Однако, поскольку ни одно из методов лечения не предназначено для улучшения работы нервной системы, ни одно из них не может полностью излечить болезнь или улучшить когнитивные способности или навыки памяти пациента. В результате существует потребность в альтернативных лекарствах для лечения болезни Альцгеймера. Blennow et al. (2006). Гипотеза амилоида, представленная в 1991 г., утверждала, что AD вызывается накоплением белков Aβ. Ген APP (предшественник амилоида β -протеена), который продуцирует белок Aβ, обнаружен на 21-й хромосоме, и люди с синдромом Дауна (трисомия 21) имеют дополнительную копию этого гена, что приводит к появлению самого раннего зарегистрированного симптома (-ов). ) болезни Альцгеймера в возрасте 40 лет Уоринг и Розенберг (2008).APOE4 (аполипопротеин E4) долгое время считался ключевым фактором риска болезни Альцгеймера, поскольку он способствует расщеплению белков Aβ. Однако некоторые изоформы APOE4 неэффективны, что приводит к накоплению амилоида в мозге Selkoe (1999). Кроме того, фермент ацетилхолинэстераза участвует в холинергической нейротрансмиссии. Он разлагает ацетилхолин, останавливая процесс нейротрансмиссии. Анализ активности AChE можно использовать для подтверждения эффективности различных тестируемых веществ, таких как растительные экстракты или наночастицы, полученные из растительных экстрактов, с точки зрения лечения Kim (2018).

Аюрведа – это древняя лекарственная система, в которой используются различные травы и растения для эффективного лечения широкого спектра заболеваний. Strittmatter et al. (1993). Лечебные травы из растений содержат смесь фитосоединений с различной фармако-биологической значимостью и могут лечить множество заболеваний. Фактически, растения долгое время были основным источником лекарств в различных терапевтических традициях. Mahley et al. (2006). Фармакологическая активность растения, такая как антиамилоидогенные, противовоспалительные, антиоксидантные и антихолинэстеразные свойства, обусловлена ​​фитохимическими компонентами, такими как полифенолы, алкалоиды, тритерпены, дубильные вещества, лигнины, стерины и флавоноиды Francis et al. (1999). Acorus calamus , член семейства Acoraceae , произрастает в Индии. В Аюрведе это растение почитается за его восстанавливающее действие на неврологическую систему, мозг и пищеварительную систему. Алкалоиды, летучие масла, стероиды, дубильные вещества, сесквитерпены, полифенолы, сапонин, лигнин, слизь, монотерпены, флавоноиды и химические вещества гликозидов входят в число фитосоставляющих, обнаруженных в Ayurveda Martorana et al. (2010). A. calamus обладает антимикробным, противоязвенным, противодиабетическим, инсектицидным, нейропротекторным, противоаллергическим, противовоспалительным, кардиозащитным, пестицидным, противораковым и антиоксидантным действием.Ferreira-Vieira et al. (2016).

Наномедицины (НМ) обладают рядом уникальных качеств, которые позволяют им проводить терапию против БА в определенных участках мозга. Spuch et al. (2012). НМ обладают меньшими размерами и повышенной биосовместимостью, благодаря чему терапевтические химические вещества легче проникают в мозг. Fakhoury et al. (2015). НМ, которые имеют небольшие размеры (примерно в 100–10 000 раз меньше, чем человеческая клетка), могут легко взаимодействовать с белками и химическими веществами на поверхности клетки и внутри клетки.Основные структуры ядра НМ-функционализированных НМ обеспечивают инкапсуляцию или конъюгацию лекарств, а также защиту и устойчивое кровообращение. Leszek et al. (2017). NM могут также нацеливаться на клетки или даже внутриклеточный компартмент, такой как Aβ, в клетках, что позволяет доставлять лекарство в заранее определенной дозировке прямо к пораженному месту. Kim et al. (2012). НМ могут снизить дозу и частоту лечения, что приведет к лучшему соблюдению пациентом режима лечения Altinoglu and Adali (2020). Наномедицины обладают потенциальными преимуществами по сравнению с другими традиционными способами доставки лекарств в мозг для лечения БА, такими как благоприятное воздействие на мозг, большая стабильность, биосовместимость и биоразлагаемость, защита от ферментативного разложения, увеличенный период полувыведения, улучшенная биодоступность и контролируемое высвобождение, несмотря на то, что некоторые клинические проблемы Knop et al. (2010).

Гидроксиапатит (Ca ₁₀ (PO ₄ ) ₆ (OH) ₂ ) состоит из 70% апатитового фосфата кальция и оставшихся 30% природных материалов Gopi et al. (2013). В результате он часто используется в биомедицинских приложениях, включая наполнители для деформаций костей, каркасы для тканевой инженерии, покрытия на металлических имплантатах для повышения биосовместимости и носители для доставки лекарств / белков Youness et al. (2017). С другой стороны, зеленый синтез наночастиц с использованием экстрактов листьев растений открыл новую эру в исследованиях.

Довольно распространенным методом предсказания ориентации небольшой молекулы, когда она связана с молекулой-мишенью для создания стабильного комплекса, является подход in silico для молекулярной стыковки Davies (1999). Прогнозирование силы ассоциации или сродства связывания между двумя молекулами требует знания предпочтительной ориентации. Изучение того, как две или более молекулярные структуры сочетаются друг с другом, называется молекулярным стыковкой. В результате молекулярный докинг можно использовать для прогнозирования силы, которая будет создана между молекулами Polvikoski et al.(1995). Связывающие поведенческие исследования помогли понять фундаментальные биологические процессы, которые помогают в рациональных методах открытия лекарств. Lacor et al. (2007). Исследование Rational Drug Discovery (RDD) должно было найти ингибитор, который связывает и останавливает действие некоторых токсичных белков, вырабатываемых в организме человека. RDD позволяет исследователям прогнозировать, как крошечные молекулы, такие как лиганды, связываются в целевом участке рецептора. Одной из наиболее часто используемых стратегий при разработке лекарств на основе структуры является молекулярный стыковка. Nikolaev et al.(2009). В настоящем исследовании исследуется ингибирующая активность in silico и AChE чистых HApNP и Ac-HApNP, полученных с использованием водного экстракта корневища Acorus calamus против белков AD.

2 Материалы и методы

Все химические вещества и реагенты были закуплены у Loba Chemicals (Бангалор, Индия). Деминерализованную воду собирали из системы обратного осмоса ELGA и использовали во время экспериментов (Elga Veolia, Lane End, United Kingdom). Кристаллические фазы регистрировали на рентгеновском дифрактометре Bruker в диапазоне сканирования 20–70 ° со скоростью сканирования 2 ° / мин с использованием Cu Kα (1.5406 Å) излучения (Bruker, Карлсруэ, Германия). Морфологию и элементный состав изучали с использованием сканирующей электронной микроскопии (SEM) и энергодисперсионного рентгеновского картирования (EDX), соответственно, которые регистрировали на микроскопе Zeiss (Carl Zeiss, White Plains, NY, США). Изображения просвечивающей электронной микроскопии (ПЭМ) и картины дифракции электронов в выбранной области (SAED) были записаны на приборе JEOL 2100F FEG, работающем при 200 кВ, после заливки капли материала образца для диспергирования в этаноле на сетку из меди (JEOL, Акишима, Токио, США). Япония).

2.1 Сбор растительного материала

Созревшие корневища выращенного растения Acorus calamus были собраны в районе Мисуру, Карнатака, Индия. Собранные корневища промывали однодистиллированной водой и 0,5% -ным раствором гипохлорита натрия и, наконец, бидистиллированной водой для удаления микроскопических образований и других частиц пыли, а затем корневища сушили в тени в течение 45 дней при комнатной температуре (28 ± 5 ° C) Тернера. и другие. (2003). Затем высушенные материалы измельчали ​​с помощью блендера и превращали в мелкий порошок.

2.2 Получение водного экстракта корневища

Порошкообразный образец экстрагировали с использованием аппарата Сокслета. Около 60 г образца добавляли в гильзу для экстракции с использованием воды в качестве растворителя в течение 8 часов (24 цикла). Полученные экстракты сушили на воздухе и хранили при 4 ° C. Кроме того, он был подвергнут качественному и количественному фитохимическому анализу для количественной оценки присутствия различных фитохимических веществ, присутствующих в экстракте корневища, Mudher and Lovestone (2002). Далее приготовленный экстракт отправляли на ГХ-МС (газовая хроматография-масс-спектрометрия) анализ для выявления важных фитохимических компонентов и функциональных групп Goedert et al. (1991).

2.3 Получение наночастиц гидроапатита (НЧ AC-HAp)

1 M CaCl ₂ и 0,6 M Na ₂ HPO ₄ получали с использованием экстракта листьев в качестве растворителя и отдельно повышали до pH 10,0 с помощью 0,8 M NaOH. раствор для синтеза наносфер ГАП. Раствор CaCl ₂ затем интенсивно перемешивали при комнатной температуре с помощью магнитной мешалки, а затем добавляли раствор Na ₂ HPO ₄ по капле для образования гелеобразного осадка.Образование осадка HAp описывается следующим образом:

10 CaCl ₂ + 6 Na ₂ HPO ₄ + 8 NaOH → Ca ₁₀ (PO ₄ ) ₆ (OH) ₂ + 20 NaCl + 6 H ₂ O

Образовавшийся осадок центрифугировали для удаления побочных продуктов перед сушкой в ​​сушильном шкафу с горячим воздухом при 130 ° C в течение 6 часов, в результате чего получился сухой осадок, который был измельчен с образованием порошка Iqbal et al. al. (2005). Кроме того, для сравнения был приготовлен HAp без экстракта корневища, названный контролем (чистый HAp).

2.4 Анализ ингибирования анти-ацетилхолинэстеразы

Метод Эллмана был немного изменен для измерения ингибирования AChE. Вкратце, 150 мкл 0,1 М натрий-фосфатного буфера (pH 8,0), 10 мкл исследуемого химического раствора и 20 мкл раствора фермента AChE (0,1 ед. / Мл) объединяли и инкубировали при 25 ° C в течение 15 мин. После этого добавляли 10 мкл DTNB (10 мМ) (5,5-дитио-бис- (2-нитробензойная кислота)), и реакцию запускали добавлением субстрата (10 мкл ATCI (йодид ацетилтиохолина), 14 мМ решение).Образование окрашенного продукта, аниона 5-тио-2-нитробензоата, образующегося в результате реакции DTNB и тиохолина, который высвобождается при гидролизе ATCI, можно использовать для определения гидролиза фермента. Через 10 мин окрашенный продукт детектировали при длине волны 410 нм. Такрин использовался в качестве положительного контроля Kametani and Hasegawa (2018). Ингибирование (%) оценивали по следующему уравнению:

Активность ингибирования (%) = 1 – Поглощение образца Поглощение контроля × 100

2,5 In Silico Bioinformatics Studies

2.5.1 Оптимизация свинца

Анализ ГХ-МС – один из быстрых, лучших и точных методов, используемых для обнаружения различных соединений, включая органические кислоты, длинноцепочечные углеводороды, спирты, стероиды, аминокислоты, нитросоединения, алкалоиды и сложные эфиры Pradeep et al. (2020). Анализ ГХ-МС водного экстракта корневищ аира Acorus calamus обнаружил присутствие 110 соединений, среди которых была создана библиотека из 20 молекул на основе обзора литературы Singh et al.(2010). Впоследствии все 20 молекул были проанализированы на предмет их биоактивности посредством исследований молекулярного докинга in silico.

2D химическая структура всех 20 молекул была зарисована с использованием программного обеспечения ChemSketch Tian et al. (2010). Эти файлы были затем преобразованы в трехмерные структуры (формат pdb) с использованием программного обеспечения OpenBabel GUI2. 4.1 Obulesu and Rao (2011). Перед проведением исследований молекулярного докинга геометрия всех структур была очищена с помощью программы ArgusLab Jaiswal et al.(2011).

2.5.2 Белковый препарат

Белки / ферменты, которые в основном участвуют в амилоидной гипотезе БА, представляют собой BNDF (нейротофический фактор головного мозга), APOE4, PKC-γ (протеинкиназа c), BACE1 и γ-секретаза. Изменяя синаптическую пластичность, BDNF играет фундаментальную роль в познании, обучении и формировании памяти, что делает его важной молекулой при деменции и нейродегенеративных заболеваниях. Prasad et al. (2021 г.). Самый большой генетический фактор риска болезни Альцгеймера – APOE4.Он важен для метаболизма липидов, таких как холестерин, и для восстановления повреждений нейронов мозга Kollur et al. (2021 г.). Изоформы PKC выполняют важные функции как тау-киназы в дополнение к их роли в формировании памяти. PKC-γ участвует в поддержании синаптической пластичности Prasad et al. (2020c). BACE1 (β-секретаза 1) катализирует начальное расщепление белка-предшественника амилоида с образованием белков Aβ. В результате ингибирование активности BACE1 может предотвратить одно из самых ранних патогенных событий при болезни Альцгеймера Ankegowda et al.(2020). γ-Секретаза представляет собой комплекс протеаз, который разрезает трансмембранный домен АРР с образованием амилоидного β-белка (Aβ), продукта, склонного к агрегации, который накапливается в головном мозге пациентов с болезнью Альцгеймера Desikan et al. (2009). Вышеупомянутый белок играет очень важную роль в функциях памяти и познания, поэтому все 5 ферментов были отобраны для исследований ингибирования in silico , чтобы сопоставить отобранные фитосоединения против них.

Трехмерные структуры BNDF, APOE4, PKC-γ, BACE1 и γ-секретазы с соответствующими идентификаторами PDB, такими как 1B8M, 1GS9, 3PFQ, 4L7G и 5A63, необходимые для исследований in silico. были получены из Protein Data Банк (PDB) [https: // www.rcsb.org/], база данных структурных белков Tiraboschi et al. (2004). Перед началом стыковочного анализа все белковые структуры были уточнены и оптимизированы по энергии Mendez (2006). Очистка белков была достигнута путем обработки неполных остатков атомами водорода. Внешние лиганды и второстепенные ионы были удалены из структуры белка Waldemar et al. (2007).

2.5.3 Проверка структуры белка

Использование модуля PROCHECK сервера PDBSum [https: // servicesn.mbi.ucla.edu/PROCHECK/], стереохимическая стабильность предсказанных моделей была дополнительно проверена с использованием различных параметров, основанных на качестве белка, таких как процент остатков, лежащих в предпочтительных и разрешенных областях, количество остатков глицина и пролина и ориентация диэдра. углы, включая phi (ϕ) и psi (ψ), а также конформацию позвоночника Schroeter et al. (2009).

2.5.4 Прогнозирование сайта связывания

Остатки в белке, взаимодействующем с лигандом, называют сайтом связывания этого белка.Этот сайт связывания был предсказан с помощью сервера CASTp 3.0 (http://sts.bioe.uic.edu/castp/index.html?4jii), который расшифровывается как Computed Atlas of Surface Topography of Protein (Вычисленный атлас топографии поверхности белков). Поверхностные карманы и внутренние полости идентифицированы и измерены CASTp Jain et al. (2021 г.). Смоделированный белок используется для прогнозирования сайтов связывания лиганда, а сервер идентифицирует аминокислоты, которые имеют отношение к взаимодействиям связывания.

2.5.5 Исследования молекулярного докинга

MD – это метод изучения молекулярного поведения белков-мишеней при их связывании.Это инструмент, широко используемый при разработке лекарств. PyRx 0.8 [https://pyrx.sourceforge.io/], инструмент виртуального скрининга был использован для выполнения молекулярной стыковки. Prasad et al. (2020a). Генетический алгоритм – это эффективный подход к глобальному поиску стыкованного конформера. Это также допускает существование популяции решений, которые могут развиваться посредством таких процессов, как «разведение» и «мутация» Prasad et al. (2020b). Плохие решения исключаются, а хорошие передаются будущим поколениям.Через несколько десятков поколений такие алгоритмы обычно могут получить отличный ответ Uppar et al. (2021 г.). Результаты МД были проанализированы на предмет их связанных и несвязанных взаимодействий с использованием программного обеспечения для визуализации Discovery Studio 3.1 (Accelrys, Сан-Диего, США) Avinash et al. (2021 г.). Весь процесс изображен на Рисунке 1

РИСУНОК 1 . Графическое представление анализа i n silico , проведенного в настоящем исследовании, и трехмерной структуры выбранных белков.

2.6 Компьютерный анализ фармакокинетики

Очень важно узнать о фармакокинетике или судьбе молекулы в организме при создании нового терапевтического лекарства. Для этого обычно используются индивидуальные индексы, известные как факторы абсорбции, распределения, метаболизма, экскреции и токсичности (ADMET). В качестве альтернативы использованию экспериментальных подходов для определения этих параметров обычно используются компьютерные модели. Chemicalize, программное обеспечение, разработанное ChemAxon [http: // www.Chemaxon.com] и доступная в Интернете программа SwissADME использовались для оценки некоторых параметров ADME в этом исследовании. Daina et al. (2017). Дополнительная информация о параметрах фармакокинетики и свойствах ADMET была получена путем обращения к pkCSM Pires et al. (2015), программное обеспечение для прогнозирования фармакокинетических свойств малых молекул с использованием SMILES [https://biosig.unimelb.edu.au/pkcsm/] (по состоянию на июнь 2021 г.). Бесплатное программное обеспечение Molinspiration Cheminoformatics [https: // www.molinspiration.com/] (по состоянию на июнь 2021 г.) использовался для проведения поисков сходства в химическом пространстве соединений с молекулярными структурами, сопоставимыми с исследуемыми, и для прогнозирования оценок биоактивности для различных фармакологических целей. Веб-инструмент SwissTargetPrediction для эффективного прогнозирования белковых мишеней малых молекул использовался для определения потенциальной биоактивности пяти лигандов, рассмотренных в этом исследовании Daina et al. (2019). Соответствующий веб-сайт позволяет оценить наиболее вероятные макромолекулярные мишени небольшой молекулы, которая считается биоактивной.

2.7 Концептуальные исследования методом DFT

Молекулярная энергия, электронная плотность и орбитальная энергия конкретной системы, включая самую высокую занятую молекулярную орбиталь (HOMO) и самую низкую незанятую молекулярную орбиталь (LUMO), были определены с использованием метода Кон-Шэма (KS ) подойти к Льюарсу (2003); Янг (2001); Дженсен (2007); Крамер (2004) при использовании методологии концептуального ДПФ (CDFT) Парр и Янг (1989); Черметте (1999); Geerlings et al. (2003, 2020); Торо-Лаббе (2007); Чаттарадж (2009 г.); Чакраборти и Чаттарадж (2021 г.).Конформеры соединений, исследованных в этой работе, были определены с помощью MarvinView 17.15 от ChemAxon [http://www.chemaxon.com] с использованием всего силового поля MMFF94 для выполнения расчетов молекулярной механики Halgren (1996a, b, 1999); Халгрен и Нахбар (1996); Халгрен (1996c). За этим последовали оптимизация геометрии и вычисление частоты с помощью методологии Density Functional Tight Binding (DFTBA) Frisch et al. (2016). Этот последний шаг был необходим для проверки отсутствия мнимых частот в качестве проверки стабильности оптимизированных структур как минимума в энергетическом ландшафте.Электронные свойства и дескрипторы химической реакционной способности исследуемых молекул включали использование модельной химии MN12SX / Def2TZVP / h3O Peverati and Truhlar (2012); Weigend и Ahlrichs (2005); Weigend (2006) об оптимизированных молекулярных структурах благодаря способности проверить протокол «Купманса в DFT» (KID) Флорес-Холгуин и др. (2019b); Флорес-Ольгин и др. (2019d); Фрау и Глоссман-Митник (2018а); Фрау и Глоссман-Митник (2018b); Фрау и Глоссман-Митник (2018c); Фрау и Глоссман-Митник (2018d); Фрау и Глоссман-Митник (2018e); Фрау и Глоссман-Митник (2018f); Флорес-Ольгин и др.(2019a); Frau et al. (2019); Флорес-Ольгин и др. (2019c), Флорес-Ольгин и др. (2020c); Флорес-Ольгин и др. (2020a); Флорес-Ольгин и др. (2020b); Флорес-Ольгин и др. (2021) с использованием Gaussian 16 Frisch et al. (2016) и SMD-модель для моделирования растворителя Marenich et al. (2009). Эта модельная химия рассматривает функционал плотности экранированного обмена MN12SX Peverati и Truhlar (2012) вместе с базисным набором Def2TZVP Weigend and Ahlrichs (2005); Weigend (2006), и во всех случаях заряд молекул равен нулю, в то время как анион-радикал и катион рассматриваются в дублетном спиновом состоянии.

3 Результаты

3.1 Анализ SEM

Морфология поверхности готовых НЧ AC-HAp показала частицы сферической формы, которые сильно агломерированы. Средний размер частиц составлял от 30 до 50 нм (рис. 2). Кроме того, был проведен анализ EDAX для изучения состава НЧ AC-HAp. На Фигуре 3 представлены EDX-спектры полученных НЧ AC-HAp, показывающие характерные пики Ca, P и O с атомными и массовыми процентными содержаниями элементарных частиц, обеспечивающими среднее относительное отношение кальция к фосфату, которое было установлено равным 1.68, что довольно близко к соотношению Са / Р человеческой кости.

РИСУНОК 2 . СЭМ-изображения НЧ HAp, полученных из экстракта корневища A. calamus .

РИСУНОК 3 . Спектры EDX, показывающие элементы, присутствующие в готовых НЧ HAp.

3.2 Рентгеноструктурный анализ

Кристаллические фазы полученных НЧ AC-HAp определяли с использованием дифрактограммы XRD (рис. 4). Положение наблюдаемых дифракционных пиков хорошо согласуется с JCPDS (89-6438).Пики, наблюдаемые при 2θ = 27,8 °, 30,1 °, 33,3 °, 35,1 °, 36,2 °, 45,8 °, 49,8 ° и 60,2 °, соответствуют (hkl): (002), (210), (211), ( 112), (212), (400), (222) и (323), что точно соответствует гексагональной системе с примитивной решеткой. Кроме того, средний размер частиц свежеприготовленных НЧ AC-HAp составлял 36 мм, что было рассчитано (с использованием FWHM) формулой Шеррера D = k λ / β cosθ Ankegowda et al. (2020).

РИСУНОК 4 . Дифрактограмма рентгеновских лучей свежеприготовленных НЧ AC-HAp.

3.3 Анализ ПЭМ

Структуру и морфологию полученных НЧ AC-HAp определяли с помощью просвечивающей электронной микроскопии (ПЭМ). Изображения ПЭМ, показанные на рисунке 5, показывают, что средние размеры составляли от 30 до 40 нм. Сферический характер НЧ AC-HAp очевиден из изображения ПЭМ. Более того, агрегатные блоки с пористой структурой материала можно увидеть на ПЭМ-изображении. Кроме того, изображение HR-TEM показало, что расстояние между плоскостями между двумя полосами решетки равно 0.342 нм (рис. 5B), что соответствует плоскости решетки (102) НЧ AC-HAp, и то же самое было подтверждено шаблоном SAED, который показывает кристаллическую структуру свежеприготовленных НЧ AC-HAp (рис. 5C).

РИСУНОК 5 . (А) ТЕМ; Модель (B) HR-TEM и (C) SAED для свежеприготовленных NP AC-HAp.

3.4 Ингибирование AChE

Ингибируя AChE холинергического синапса, ингибиторы AChE повышают уровень ацетилхолина, ингибируя AChE холинергического синапса, таким образом усиливая функцию и облегчая симптомы неврологических заболеваний, включая болезнь Альцгеймера. В дополнение к химическим веществам на основе алкалоидов, которые являются наиболее известными природными ингибиторами AChE, растительный экстракт также является основным источником ингибиторов AChE. Было продемонстрировано, что НЧ HAp из корневища A. calamus ингибируют AChE. В результате было обнаружено, что НЧ AC-HAp корневища A. calamus обладают ингибирующим действием на AChE.

Неожиданно оказалось, что активность против AChE была явно выше у AC-HAp NP по сравнению с такрином положительного контроля и чистыми HAp NP со значением IC50 около 22.39 мкг / мл (Фигура 6).

РИСУНОК 6 . Анти-ацетилхолинэстеразная активность НЧ НАР, полученных из A. calalmus , чистых НЧ НАП и такрина в качестве положительного контроля.

3.5 MD взаимодействия

Сродство взаимодействия описывает силу связывания белок-лиганд. Аффинность связывания определяется силой силы притяжения между белком и лигандом. Были проанализированы и визуализированы лучшие позы с молекулярной стыковкой. Процедура стыковки была подтверждена перед скринингом лигандов.Исследованы оптимальные ориентации комплекса лиганд-белок. Оценка стыковки использовалась для определения отличной формы стыковки. Аффинность связывания конкретного комплекса белок-лиганд с известной трехмерной структурой рассчитывается с использованием показателя энергии связывания. Ван-дер-Ваальсовы взаимодействия, водородные связи и гидрофобные эффекты включены в энергию связи (таблица 1). Трехмерные и двумерные взаимодействия между всеми комплексами белок-апиин были проанализированы, и их изображения были получены с помощью Discovery Studio 3.1 программное обеспечение для визуализации с рисунков 7–11.

ТАБЛИЦА 1 . Энергия связывания и детали взаимодействия белково-лигандного комплекса.

РИСУНОК 7 . Анализ молекулярного стыковочного взаимодействия белков 1B8M, (A), : 3D-взаимодействия и (B) : 2D-взаимодействия были представлены между комплексными структурами 1B8M-Apiin.

РИСУНОК 8 . Анализ молекулярного стыковочного взаимодействия белка 1GS9, (A), : 3D-взаимодействия и (B) : 2D-взаимодействия были представлены между комплексными структурами 1GS9-Apiin.

РИСУНОК 9 . Анализ молекулярного стыковочного взаимодействия белка 3PFQ, (A), : 3D-взаимодействия и (B) : 2D-взаимодействия были представлены между комплексными структурами 3PFQ-Apiin.

РИСУНОК 10 . Анализ молекулярного стыковочного взаимодействия белков 5A63, (A), : 3D-взаимодействия и (B) : 2D-взаимодействия были представлены между комплексными структурами 5A63-Apiin.

РИСУНОК 11 . Анализ молекулярного стыковочного взаимодействия белков 4L7G, (A), : 3D-взаимодействия и (B) : 2D-взаимодействия были представлены между комплексными структурами 4L7G-Apiin.

Исследования MD показали, что только 5 молекул из 20 обладают способностью связываться с активным сайтом с выбранными мишенями, образуя большую аффинность связывания и наименьшую энергию связывания с мишенями. Кроме того, все 25 комплексов белок-лиганд были способны образовывать очень хорошее количество связанного и несвязанного взаимодействия между собой. Таким образом, все пять фитокомпонентов, полученных в результате анализа водных экстрактов A. calamus с помощью ГХ-МС, были способны к тесному взаимодействию со всеми 5 выбранными мишенями и, таким образом, показали ингибирующую активность in silico против AD.

3.6 Отчет о компьютерной фармакокинетике

Показатели биоактивности, которые являются мерой способности молекул вести себя или взаимодействовать с различными рецепторами, для пяти лигандов представлены в Таблице 2

ТАБЛИЦА 2 . Показатели биоактивности исследуемых молекул рассчитываются на основе взаимодействий лиганда GPCR, модулятора ионного канала, лиганда ядерного рецептора, ингибитора киназы, ингибитора протеазы и ингибитора фермента.

Предполагается, что химическое вещество с показателем биоактивности более 0 будет обладать значительной биологической активностью, а значения – между -0. 50 и 0.00 умеренно активны. Молекулярная система считается неактивной, если показатель биоактивности меньше -0,50. Полученные данные ясно показывают, что физиологическая активность комплексов лекарственных средств может быть опосредована многими путями, включая взаимодействия с лигандами GPCR, ингибиторами протеаз и другими ферментами. Результаты из таблицы 2 показывают, что S-аденозилгомоцистеин в основном действует как лиганд GPCR, ингибитор фермента и ингибитор протеазы. В случае карбенициллина основное взаимодействие будет происходить как ингибитор протеазы и фермента.Наконец, учитывая моноглюкоронидные лиганды апиина, рутина и хлорамфеникола, их можно рассматривать как ингибиторы ферментов и, за исключением рутина, также как ингибиторы протеаз.

Исследование ADMET – это оценка фармакокинетики лекарственного средства, которая обозначает абсорбцию, распределение, метаболизм, выведение и токсичность. Предсказание судьбы лекарства и эффектов, вызываемых лекарством в организме, например, сколько лекарства всасывается при пероральном введении и сколько всасывается в желудочно-кишечном тракте, является неотъемлемой частью открытия лекарств. Аналогичным образом, если всасывание плохое, это повлияет на его распределение и метаболизм, что может привести к нейротоксичности и нефротоксичности.

Рассчитанные свойства ADMET пяти исследованных лигандов представлены в таблице 3.

ТАБЛИЦА 3 . ADMET свойства пяти изученных лигандов.

Химическое вещество может попасть в ткань, если его ввести в кровоток. Прежде чем попасть в клетки-мишени, лекарство обычно вводится через слизистые поверхности, такие как пищеварительный тракт, т.е.е. кишечная абсорбция. Всасывание лекарственного средства ограничено после перорального введения из-за плохой растворимости вещества, времени прохождения через кишечник, времени опорожнения желудка, трудности проникновения через стенку кишечника и химической нестабильности в желудке. Абсорбция важна, потому что она влияет на биодоступность химического вещества. Для лекарств с низкой абсорбцией пероральная доставка, такая как ингаляция или внутривенно, менее желательна. Jujjavarapu et al. (2019); Пирес и др. (2015). Для прогнозируемых значений> 0.90, считается, что вещество обладает высокой проницаемостью Caco-2 через слизистую оболочку кишечника человека, а апиин со значением 0,737 является единственным лекарством, которое можно рассматривать в этом отношении. В большинстве случаев кишечник является основным местом всасывания лекарства из раствора, вводимого перорально. Кишечная абсорбция прогнозирует процент вещества, которое будет всасываться через кишечник человека, при этом менее 30% считается плохо абсорбируемым. Опять же, согласно Таблице 3, Апиин – единственный препарат, который удовлетворяет этому требованию.Модель предсказывает, будет ли конкретное вещество субстратом Р-гликопротеина. Это проверено для всех молекул, рассмотренных в данном исследовании. Модуляция опосредованного P-гликопротеином транспорта имеет значительные фармакокинетические последствия для субстратов P-гликопротеина, которые могут иметь терапевтические преимущества или создавать противопоказания. В результате это исследование показывает, что ни одна из молекул не будет ингибировать P-гликопротеин I и II, за исключением S-аденозилгомоцистеина, который будет ингибитором P-гликопротеина I.Кроме того, можно предсказать, будет ли определенное вещество проницаемым для кожи. Если химическое вещество имеет log Kp> -2,5, считается, что оно имеет низкую проницаемость кожи, а это означает, что все пять лекарственных средств могут быть полезны при разработке трансдермального введения лекарств. Pires et al. (2015). Общая доза препарата требует, чтобы определенный объем равномерно распределился в плазме крови, известный как VDss. При более высоком VDss препарат будет больше распределяться в тканях, чем в плазме. Из таблицы 3 обнаружены низкие значения VDss для пяти препаратов.На эффективность данного лекарственного средства может влиять степень его связывания с белками в крови. Несвязанная фракция предсказывает долю, которая будет несвязана в плазме, что дает значения, показанные в таблице 3. Способность лекарства проникать в мозг является важным дескриптором, поскольку он может способствовать снижению токсичности и побочных эффектов, а также оценивается с помощью параметра проницаемости для мозга. Для данного потенциального терапевтического препарата значение logBBB> -0,3, по оценкам, легко преодолевает гематоэнцефалический барьер, в то время как молекулы с logBBB> -1 будут плохо распределяться в головном мозге.Проницаемость ЦНС – это еще одно измерение с низкими значениями, которое указывает на то, что эти препараты не могут проникнуть в центральную нервную систему (ЦНС) Pires et al. (2015). Цитохром P450 является важным детоксикационным ферментом в организме, в основном присутствующим в печени, поскольку он окисляет ксенобиотики, усиливая выведение. Pires et al. (2015). Таблица 3 показывает, что ни одна из изученных молекул не будет ингибитором или субстратом какой-либо изоформы цитохрома Р450. Клиренс лекарства происходит как комбинация почечного и печеночного клиренса и связан с биодоступностью; следовательно, это важно для определения дозировки. В тесте на токсичность AMES используются микробы для определения потенциала мутагенеза соединения. Положительный тест показывает, что вещество мутагенное; следовательно, это может привести к раку. Прогнозы отрицательны для всех молекул, за исключением Рутина. Основными причинами синдрома удлиненного интервала QT являются блокирование калиевых каналов, кодируемых hERG (человеческий ген, связанный с Ether-a-go-go), что приводит к фатальной желудочковой аритмии. Прогнозы показывают, что ни одна из молекул не будет ингибитором hERG, но апиин и рутин будут ингибиторами hERG II.Значение летальной дозы (LD50) можно оценить с помощью параметров ORAT (острая токсичность для пероральной крысы) и ORCT (хроническая токсичность для пероральной крысы). Поражение печени, вызванное лекарственными препаратами, является серьезной проблемой безопасности при разработке лекарств и важной причиной их истощения. Таким образом, гепатотоксичность связана с нарушением нормальной функции печени, и прогнозы для апиина, рутина и хлорамфеникола моноглюкуронида отрицательны. Сенсибилизация кожи во всех случаях считается отрицательной. T. Pyriformis – простейшие бактерии, токсичность которых часто используется в качестве конечной точки токсичности.Прогнозируемое значение> −0,5 для данного соединения считается токсичным. Pires et al. (2015).

3.7 Концептуальные исследования DFT

Рассчитанные глобальные дескрипторы реактивности: электроотрицательность ( χ ), твердость ( η ), электрофильность ( ω ) (все в эВ), мягкость (S), нуклеофильность (N), Электродонирующая мощность ( ω, ^– ), Электропринимающая мощность ( ω, ⁺ ) и чистая электрофильность (Δ ω ^± ) Парр и Янг (1989); Черметте (1999); Geerlings et al.(2003, 2020); Торо-Лаббе (2007); Чаттарадж (2009 г.); Chakraborty and Chattaraj (2021), оцененные в соответствии с методологией, представленной в подразделе 2.7, вместе с разработанным собственными силами программным средством CDFT, показаны в Таблице 4

ТАБЛИЦА 4 . Глобальные дескрипторы реактивности пяти изученных лигандов: электроотрицательность ( χ ), твердость ( η ), электрофильность ( ω ) (все в эВ), мягкость (S) (в эВ ⁻¹ ), нуклеофильность ( N), Электродонирующая мощность ( ω, ^– ), Электропринимающая мощность ( ω, ⁺ ) и чистая электрофильность (Δ ω, ^± ) (также в эВ).

Поскольку общую твердость η можно рассматривать как прямую меру деформации электронной плотности и химической реакционной способности, связанной с зазором HOMO-LUMO, можно видеть, что карбенициллин будет менее реакционноспособным лигандом. остальные очень похожи по своей реакционной способности. Электродонирующая способность ω ^– более важна, чем его электропринимающая способность ω ⁺ для всех лигандов из-за их молекулярной структуры.Однако после сравнения значений ω ^– и ω ⁺ для каждой молекулы можно сделать вывод, что реакционная способность моноглюкоронида хлорамфеникола будет сильно отличаться от других лигандов. Индекс электрофильности ω охватывает равновесие между тенденцией электрофила приобретать дополнительную электронную плотность и сопротивлением молекулы обмену электронной плотностью с окружающей средой Domingo et al. (2016). Изучая электрофильность ряда реагентов, участвующих в реакциях Дильса-Альдера, Domingo et al.(2002); Доминго и Саес (2009); Pérez et al. (2003) была предложена шкала электрофильности ω для классификации органических молекул как сильных, умеренных или маргинальных электрофилов: ω > 1,5 эВ для первого случая, 0,8 < ω <1,5 эВ для второго случая и ω <0,8 эВ для последнего случая Domingo et al. (2002); Доминго и Саес (2009); Pérez et al. (2003). Изучив таблицу 4, можно сказать, что за исключением карбенициллина все лиганды можно рассматривать как сильные электрофилы.

Помимо глобальных дескрипторов реактивности, были разработаны их локальные аналоги, чтобы получить представление о различиях в химической реактивности между атомами внутри молекулы. Среди этих локальных дескрипторов реактивности – функции Фукуи Parr and Yang (1989); Черметте (1999); Geerlings et al. (2003) и Двойной дескриптор Торо-Лаббе (2007); Morell et al. (2005, 2006); Мартинес-Арайя (2012а); Мартинес-Арая (2012b); Мартинес-Арая (2015), которые были определены как: Нуклеофильная функция Фукуи (NFF) = f ⁺ ( r ) = ρ _{N +1} ( r ) – ρ _N ( r ), электрофильная функция Фукуи (EFF) = f ^– ( r ) = ρ _N ( r ) – ρ _{N -1} ( r ), и Двойной дескриптор (DD) = Δ f ( r ) = ∂f (r) / ∂Nυ (r), связывая электронные плотности нейтрального, положительного и отрицательный вид.

NFF, f ⁺ ( r ), связан с сайтами в молекулярной системе, которые склонны к нуклеофильным атакам, в то время как EFF, f ^– ( r ) описывает те сайты, более подверженные электрофильным атакам. Хотя NFF и EFF успешно использовались для идентификации реактивных сайтов, было показано, что двойной дескриптор Δ f ( r ) или DD однозначно описывает нуклеофильные и электрофильные сайты в молекуле Martínez-Araya (2015). ).Графические представления DD для пяти изученных лигандов показаны на фиг. 12, где показаны зоны, где DD> 0 и DD <0:

РИСУНОК 12 . Графические изображения двойного дескриптора DD пяти исследованных лигандов. Слева: DD <0, справа: DD <0.

Хотя существует некоторое перекрытие между различными областями внутри лигандов, эти графические представления позволяют четко различать области внутри молекул, где двойной дескриптор будет больше или меньше нуля. , что подразумевает различия в их химической активности.

4 Обсуждение

Болезнь Альцгеймера (БА) – хроническое нейродегенеративное заболевание, характеризующееся прогрессирующим ухудшением памяти, познания и поведения, которое обычно проявляется медленно, прежде чем со временем ухудшится и в конечном итоге приведет к смерти. Причины AD плохо изучены, хотя несколько этиологических факторов, таких как генетические аномалии, история травм головы, факторы окружающей среды, общий образ жизни, депрессия или гипертония, отложение внеклеточного ß -амилоидного белка (Aβ) и тау-белка, связанного с микротрубочками. в головном мозге и холинергическая дисфункция связаны с БА.В настоящее время нет доступных лекарств, способных вылечить болезнь Альцгеймера или любой из других распространенных типов деменции, но были разработаны два концептуальных подхода к лечению БА. В настоящее время только три ингибитора холинэстеразы, такие как донепезил, галантамин и ривазигмин, одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для лечения БА. К сожалению, они действуют только в течение короткого периода времени, в основном на ранних стадиях болезни, чтобы помочь пациентам максимально отсрочить потерю когнитивных функций.

В этом исследовании наночастицы HAp были выбраны в качестве системы доставки лекарств с точным нацеливанием. В целом наночастицы делятся на два типа: неорганические (металлические, оксиды металлов и керамические частицы) и органические (органические, оксиды металлов и керамические частицы) (липидные и полимерные частицы). Металлические НЧ имеют некоторые ограничения по сравнению с органическими НЧ из-за присутствия металлов, но сообщается, что некоторые металлические НЧ, такие как НЧ золота, селена и церия, проявляют значительные анти-АД свойства.Недавно в исследовании было показано, что твердые липидные НЧ обладают значительным ингибирующим действием против агрегации амилоида Sathya et al. (2020). Было замечено, что НЧ на основе селена снижают уровень АФК в головном мозге, что является ключевой стратегией для облегчения БА из-за присутствия многих микроэлементов, таких как селенит натрия (VI), селенит натрия (IV) и селенит селена (II) Фернандес. и Гандин (2015). В модели мышей с БА НЧ церия, соединенные с трифенилфосфонием (ТФФ), локализуются в митохондриях, предотвращая гибель нейронов. Kwon et al.(2016). В другом исследовании НЧ золота (AuNP) показали значительные результаты в уменьшении симптомов БА путем модуляции митохондриальных функций dos Santos Tramontin et al. (2019).

По сравнению с вышеупомянутыми наночастицами НЧ AC-HAp являются не только биоактивными, но также нетоксичными и неиммуногенными и не содержат каких-либо токсичных элементов Yasukawa et al. (1994). НЧ AC-HAp демонстрируют улучшенное уплотнение и лучшую биоактивность, чем чистые НЧ HAp. Ни один из вышеупомянутых NPs не был проверен на их ингибирующую активность AChE, но в нашем настоящем исследовании A.Корневище аира с восстанавливающими неврологическими свойствами было использовано для производства HAp NP, и была оценена их ингибирующая активность в отношении AChE, которая показала многообещающее ингибирующее действие в отношении AChE.

Ингибирование AChE, ключевого фермента в расщеплении ацетилхолина, считается одной из стратегий лечения болезни Альцгеймера. Растения традиционно использовались для улучшения когнитивных функций и облегчения других симптомов, связанных в настоящее время с болезнью Альцгеймера.НЧ AC-HAp резко усиливают ингибирующее действие AChE даже при очень низких концентрациях по сравнению с чистыми НЧ HAp. Значения IC50 206,31 и 22,39 мкг / мл были зарегистрированы с НЧ HAp и НЧ AC-HAp (рис. 6). Такрин использовали в качестве положительного контроля, который показал IC50 96,43 мкг / мл. Неожиданно, значительные результаты активности ингибирования AChE наблюдались в , опосредованных A. calamus HAp, что позволяет предположить, что получение HAp NP из экстракта корневища A. calamus усиливает ингибирование AChE.Аналогичные наблюдения были сделаны Uddin et al. (2021), где экстракты Blumea lacera , Cyclea barbata , Smilax guianensis и Byttneria Pilosa ингибировали АХЭ со значениями IC50 150 ± 11, 176 ± 14, 205 ± 31 и 221 ± 2 мкг. / мл соответственно Uddin et al. (2021 г.). Они также доказали, что экстракты растений, выбранные в их исследовании, показали многообещающий эффект в ингибировании активности AChE, при этом настоящее исследование показало улучшение биологической активности лекарственных растений в сочетании с наночастицами.

В исследованиях молекулярного докинга сила связывания комплекса белок-лиганд хорошо известна как сродство связывания. Аффинность определяет, связывается ли лиганд с мишенью. Кроме того, среди 20 проверенных фитосоединений 5 соединений продемонстрировали наивысшее сродство связывания и самые низкие значения энергии связывания для выбранных белков-мишеней AD, таких как 1B8M, 1GS9, 3PFQ, 4L7G и 5A63. Энергия связывания для всех белков-мишеней находилась в диапазоне от -5,7 до -10,7 ккал / моль с образованием не менее 6-11 водородных связей.В зависимости от полученной энергии связывания, связанных и несвязанных взаимодействий между мишенями и 5 лигандами (S-аденозилгомоцистеин, карбенициллин, апиин, рутин и хлорамфеникол моноглюкуронид) в настоящем исследовании делается вывод о том, что фитосоединения A. calamus обладают эффективным антинейродегенеративным действием. деятельность.

5 Заключение

Экстракт корневища аира был использован для успешного получения наночастиц гидроксиапатита (НЧ AC-HAp). Образование наночастиц было подтверждено методами SEM, EDX, XRD, TEM, HR-TEM и SAED.Образование НЧ AC-HAp с высокой кристалличностью и четко определенными формами было продемонстрировано с помощью анализа XRD, SEM и TEM. Цель этого исследования состояла в том, чтобы найти фитосоставы, которые могут связываться с критическими мишенями амилоидной гипотезы БА, используя вычислительный подход, а также проверить активность ингибирования AChE синтезированных НЧ AC-HAp. Результаты настоящего исследования показывают, что свежеприготовленные НЧ AC-HAp могут ингибировать AChE, что сравнивалось с чистыми НЧ AC-HAp. Метод молекулярного докинга In silico показал, что большинство соединений, полученных из A.экстракт корневища аира обладает способностью связываться с выбранными мишенями в соответствии с оценками связывания и анализом взаимодействий соединений. Кроме того, исследований in vivo по оценке таких веществ, как S-аденозилгомоцистеин, карбенициллин, апиин, рутин и хлорамфеникол моноглюкуронид, могут привести к созданию терапевтически эффективных молекул для лечения множества проблем с хронической болью. Также предлагается использовать многоцелевые НЧ с мультитерапевтическими возможностями.Учитывая основные мишени современных лекарств – тау-белки, нейровоспаление и Aβ-белки, существует острая необходимость в создании лекарств с новыми мишенями, которые могут не только лечить симптомы, но и предотвращать прогрессирование заболевания на ранней стадии, что приводит к лучшая жизнь.

С дополнительной целью анализа их биоактивности сообщалось о предполагаемых биологических мишенях и параметрах ADMET, связанных с биодоступностью и компьютерной фармакокинетикой пяти лигандов.Химическая реакционная способность этих пяти лигандов была тщательно изучена путем оптимизации их структур с использованием методологии DFTBA и оценки их электронных свойств с использованием химической модели MN12SX / Def2TZVP / h3O, которая уже использовалась в предыдущих исследованиях для изучения потенциально терапевтических молекул, доказывая их пригодность для такого типа вычислений и поддерживая это и предыдущие исследования по этому важному вопросу.

Заявление о доступности данных

Исходные материалы, представленные в исследовании, включены в статью / дополнительные материалы, дальнейшие запросы можно направлять соответствующим авторам.

Вклад авторов

SP: Исследования; AJ: Исследования; CD: Исследования; СКП: Исследования; NA: Исследования; РП: Исследования; РА: Исследования; CS: Исследования; АС: Исследования; AE: Исследования; AA: Исследования; JO-C: Исследования; JF: Исследования; NF-H: Исследования; CS: Исследование и написание статьи; СПК: Исследование и написание статьи; DG-M: Исследование и написание статьи.

Финансирование

Эта работа финансировалась исследователями, поддерживающими проект № RSP-2021/31, Университет короля Сауда, Эр-Рияд, Саудовская Аравия.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Примечание издателя

Все претензии, выраженные в этой статье, принадлежат исключительно авторам и не обязательно относятся к их аффилированным организациям или заявлению издателя, редакторов и рецензентов. Любой продукт, который может быть оценен в этой статье, или заявление, которое может быть сделано его производителем, не подлежат гарантии или одобрению со стороны издателя.

Благодарности

Авторы благодарят директора и руководителя Академии высшего образования и исследований JSS (JSSAHER), Мисуру, Индия, за поддержку и инфраструктуру. SPK благодарен директору Амрите Вишва Видьяпитхам, кампус Мисуру, за поддержку инфраструктуры. Авторы выражают свою признательность исследователям, поддерживающим проект номер RSP-2021/31, Университет короля Сауда, Эр-Рияд, Саудовская Аравия. NFH и DGM являются исследователями CIMAV и CONACYT и хотят поблагодарить оба учреждения за частичную поддержку.

Дополнительные материалы

Дополнительные материалы к этой статье можно найти в Интернете по адресу: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fchem.2021.741037/full#supplementary-material

Ссылки

Ankegowda, VM, Коллур, С.П., Прасад, С.К., Прадип, С., Драмашекара, К., Джайн, А.С. и др. (2020). Фито-опосредованный синтез наночастиц серебра с использованием экстракта плодов Terminalia Chebula и оценка его цитотоксического и антимикробного потенциала. Molecules 25, 5042. doi: 10.3390 / Molecules25215042

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Авинаш, К. О., Прадип, С., Шивамаллу, К., Гопенат, Т. С., Кумар, М. Н. К., Кантеш, Б. М. и др. (2021 г.). Скрининговые in Silico флаваноиды Glycyrrhiza Glabra ингибируют CPLA2 и SPLA2 в макрофагах, стимулированных LPS. Бык. Environ. Pharmacol. Life Sci. 10, 24.

Google Scholar

Чаттарадж, П. К. (2009). Теория химической реактивности – функциональное представление плотности .Бока-Ратон, Флорида: CRC Press. Группа Тейлор и Фрэнсис.

Google Scholar

Chermette, H. (1999). Индексы химической реактивности в теории функций плотности. J. Comput. Chem. 20, 129–154. doi: 10.1002 / (sici) 1096-987x (199

) 20: 1 <129: aid-jcc13> 3.0.co; 2-a

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Cramer, C. (2004). Основы вычислительной химии – теории и модели . 2-е изд. Чичестер, Англия: John Wiley & Sons.

Google Scholar

Дайна, А., Михиелин, О., и Зотэ, В. (2017). SwissADME: бесплатный веб-инструмент для оценки фармакокинетики, схожести лекарственных средств и химической химии малых молекул. Sci. Rep. 7, 42717. doi: 10.1038 / srep42717

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Daina, A., Michielin, O., and Zoete, V. (2019). SwissTargetPrediction: обновленные данные и новые функции для эффективного прогнозирования белковых мишеней малых молекул. Nucleic Acids Res. 47, W357 – W364. doi: 10.1093 / nar / gkz382

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Desikan, R. S., Cabral, H. J., Hess, C. P., Dillon, W. P., Glastonbury, C. M., Weiner, M. W., et al. (2009). Автоматизированные измерения МРТ выявляют людей с легкими когнитивными нарушениями и болезнью Альцгеймера. Мозг 132, 2048–2057. doi: 10.1093 / brain / awp123

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Доминго, Л.Р., Аурелл, М. Дж., Перес, П., и Контрерас, Р. (2002). Количественная характеристика общей силы электрофильности обычных диен / диенофиловых пар в реакциях Дильса-Альдера. Тетраэдр 58, 4417–4423. doi: 10.1016 / s0040-4020 (02) 00410-6

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Доминго, Л., Риос-Гутьеррес, М., и Перес, П. (2016). Применение показателей функциональной теории концептуальной плотности к реакционной способности органической химии. Молекулы 21, 748.DOI: 10.3390 / Moleleks21060748

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

душ Сантуш Трамонтин, Н., да Силва, С., Арруда, Р., Угиони, К. С., Кантейро, П. Б., де Бем Сильвейра, Г. и др. (2019). Лечение наночастицами золота обращает вспять повреждение мозга в модели болезни Альцгеймера. Мол. Neurobiol. 57, 926–936. doi: 10.1007 / s12035-019-01780-w

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Fakhoury, M., Takechi, R., and Al-Salami, H.(2015). Проникновение лекарств через гематоэнцефалический барьер: применение нанотехнологий. BJMMR 6, 547–556. doi: 10.9734 / bjmmr / 2015/15493

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фернандес, А. П., и Гандин, В. (2015). Соединения селена как терапевтические агенты при раке. Biochim. Биофиз. Acta Gen. Subjects 1850, 1642–1660. doi: 10.1016 / j.bbagen.2014.10.008

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Флорес-Ольгин, Н., Фрау, Дж., И Глоссман-Митник, Д.(2020c). Быстрая и простая оценка свойств химической реактивности семейства антимикробных пептидов пристинамицина. Chem. Phys. Lett. 739, 137021. doi: 10.1016 / j.cplett.2019.137021

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Флорес-Ольгин, Н., Фрау, Дж. И Глоссман-Митник, Д. (2019a). Свойства химической реактивности, сходство с лекарственным средством и показатели биоактивности противораковых морских пептидов Seragamides A-F: точка зрения функциональной теории концептуальной плотности. Расчет 7, 52.doi: 10.3390 / computation7030052

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Флорес-Ольгин, Н., Фрау, Дж. И Глоссман-Митник, Д. (2019b). Вычислительная пептидология с использованием функциональной теории концептуальной плотности для изучения пяти новых противогрибковых трипептидов. СКУД Омега 4, 12555–12560. doi: 10.1021 / acsomega.9b01463

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Флорес-Ольгин, Н., Фрау, Дж. И Глоссман-Митник, Д. (2019c). Вычислительное прогнозирование показателей биоактивности и свойств химической реактивности терапевтического пептида паразина I морского происхождения посредством расчета глобальных и локальных концептуальных дескрипторов DFT. Теор. Chem. В соотв. 138, 1–9. doi: 10.1007 / s00214-019-2469-3

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Флорес-Ольгин, Н., Фрау, Дж. И Глоссман-Митник, Д. (2019d). «Концептуальный DFT как полезный инструмент химиоинформатики для изучения семейства клаванинов антимикробных морских пептидов», в Density Functional Theory Calculations (Rijetia: IntechOpen), 1–11.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Флорес-Ольгин, Н., Фрау, Дж., И Глоссман-Митник, Д.(2021 г.). «Концептуальный DFT как полезный инструмент химиоинформатики для изучения семейства клаванинов антимикробных морских пептидов», в Density Functional Theory . Редакторы С. Р. Де Лазаро, Л. Х. Да Силвейра Ласерда и Р. А. Понтес Рибейро (Лондон, Великобритания: IntechOpen), 57–67. doi: 10.5772 / intechopen.88657

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Флорес-Ольгин, Н., Фрау, Дж. И Глоссман-Митник, Д. (2020a). Концептуальная вычислительная пептидология морских природных соединений на основе DFT: Discodermins A-H. Molecules 25, 4158. doi: 10.3390 / Molecules25184158

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Флорес-Ольгин, Н., Фрау, Дж. И Глоссман-Митник, Д. (2020b). Виртуальный скрининг морских природных соединений с помощью химиоинформатики и компьютерной пептидологии на основе CDFT. Мар. Наркотики 18, 478. doi: 10.3390 / md180

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фрэнсис П. Т., Палмер А. М., Снейп М. и Уилкок Г. К. (1999). Холинергическая гипотеза болезни Альцгеймера: обзор прогресса. J. Neurol. Нейрохирург. Психиатрия 66, 137–147. doi: 10.1136 / jnnp.66.2.137

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Frau, J., Flores-Holguín, N., and Glossman-Mitnik, D. (2019). Теория химической реактивности и эмпирические показатели биоактивности как альтернативные инструменты компьютерной пептидологии для изучения двух противораковых пептидов морского происхождения. Molecules 24, 1115. doi: 10.3390 / Molecules24061115

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Frau, J., и Глоссман-Митник, Д. (2018a). Синий M2: промежуточный меланоидин, изученный с помощью концептуальной DFT. J. Mol. Модель. 24, 1–13. doi: 10.1007 / s00894-018-3673-0

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Frau, J., and Glossman-Mitnik, D. (2018b). Теория химической реактивности, применяемая для расчета дескрипторов локальной реакционной способности окрашенного продукта реакции Майяра. Chem. Sci. Int. J. 22, 1–14. doi: 10.9734 / csji / 2018/41452

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Frau, J., и Глоссман-Митник, Д. (2018c). Вычислительное исследование химической реакционной способности промежуточного меланоидина Blue-M1. Comput. Теор. Chem. 1134, 22–29. doi: 10.1016 / j.comptc.2018.04.018

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Frau, J., и Glossman-Mitnik, D. (2018e). Концептуальное исследование методом DFT локальной химической реакционной способности дилисилдипирролонов A и B, промежуточных меланоидинов. Теор. Chem. В соотв. 137, 1210. doi: 10.1007 / s00214-018-2244-x

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Frau, J., и Глоссман-Митник, Д. (2018d). Локальная молекулярная реакционная способность окрашенного дансилглицина в воде и диоксане, изученная с помощью концептуальной DFT. J. Chem. 2018, 1–7. doi: 10.1155 / 2018/3172412

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Frau, J., and Glossman-Mitnik, D. (2018f). Молекулярная реакционная способность и абсорбционные свойства меланоидина Blue-G1 с помощью концептуальной DFT. Молекулы 23, 559–615. DOI: 10.3390 / Molecules23030559

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фриш, М.J., Trucks, G. W., Schlegel, H. B., Scuseria, G. E., Robb, M. A., Cheeseman, J. R., et al. (2016). Gaussian 16 Редакция C.01 . [Набор данных]. Wallingford CT: Gaussian Inc.

Google Scholar

Geerlings, P., Chamorro, E., Chattaraj, P. K., De Proft, F., Gázquez, J. L., Liu, S., et al. (2020). Функциональная теория концептуальной плотности: состояние, перспективы, проблемы. Теор. Chem. В соотв. 139, 36. doi: 10.1007 / s00214-020-2546-7

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гопи, Д., Бхуванешвари, Н., Индира, Дж., Каниможи, К., и Кавита, Л. (2013). Новый синтез наностержней гидроксиапатита с помощью зеленой матрицы и их спектральная характеристика. Spectrochimica Acta A: Mol. Biomol. Spectrosc. 107, 196–202. doi: 10.1016 / j.saa.2013.01.052

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Halgren, T. A. (1996a). Молекулярное силовое поле Merck. I. Основа, форма, объем, параметризация и производительность MMFF94. J. Comput.Chem. 17, 490–519. doi: 10.1002 / (sici) 1096-987x (199604) 17: 5/6 <490: aid-jcc1> 3.0.co; 2-p

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Halgren, T. A. (1996b). Молекулярное силовое поле Merck. II. MMFF94 Ван-дер-Ваальс и электростатические параметры межмолекулярных взаимодействий. J. Comput. Chem. 17, 520–552. doi: 10.1002 / (sici) 1096-987x (199604) 17: 5/6 <520: aid-jcc2> 3.0.co; 2-w

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Halgren, T. A. (1996c).Молекулярное силовое поле Merck. V. Расширение MMFF94 с использованием экспериментальных данных, дополнительных расчетных данных и эмпирических правил. J. Comput. Chem. 17, 616–641. doi: 10.1002 / (sici) 1096-987x (199604) 17: 5/6 <616: aid-jcc5> 3.0.co; 2-x

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Halgren, T. A. (1999). MMFF VI. Вариант MMFF94s для исследований по минимизации энергии. J. Comput. Chem. 20, 720–729. doi: 10.1002 / (sici) 1096-987x (199905) 20: 7 <720: aid-jcc7> 3.0.co; 2-x

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Халгрен, Т.А. и Нахбар Р. Б. (1996). Молекулярное силовое поле Merck. IV. Конформационные энергии и геометрия для MMFF94. J. Comput. Chem. 17, 587–615. doi: 10.1002 / (sici) 1096-987x (199604) 17: 5/6 <587: aid-jcc4> 3.0.co; 2-q

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Heneka, M. T., Carson, M. J., Khoury, J. E., Landreth, G.E., Brosseron, F., Feinstein, D. L., et al. (2015). Нейровоспаление при болезни Альцгеймера. Ланцет нейрол. 14, 388–405. doi: 10.1016 / s1474-4422 (15) 70016-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

H.Феррейра-Виейра, Т., М. Гимарайнш, И., Р. Силва, Ф., и М. Рибейро, Ф. (2016). Болезнь Альцгеймера: нацелена на холинергическую систему. Curr. Neuropharmacol. 14, 101–115. doi: 10.2174 / 1570159×13666150716165726

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Iqbal, K., Alonso Adel, C., Chen, S., Chohan, M.O., El-Akkad, E., Gong, C.-X., et al. (2005). Тау-патология при болезни Альцгеймера и других таупатиях. Biochim. Биофиз. Acta Mol. Основы дис. 1739, 198–210. doi: 10.1016 / j.bbadis.2004.09.008

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Jain, A. S., Sushma, P., Dharmashekar, C., Beelagi, M. S., Prasad, S. K., Shivamallu, C., et al. (2021 г.). In Silico Оценка флавоноидов как эффективных противовирусных агентов на спайковом гликопротеине SARS-CoV-2. Saudi J. Biol. Sci. 28, 1040–1051. doi: 10.1016 / j.sjbs.2020.11.049

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Джайсвал, П., Кумар, П., Сингх, В.К. и Сингх Д. К. (2011). Areca Catechu L .: Ценное лечебное средство на травах от различных проблем со здоровьем. Res. J. Med. Завод 5, 145–152. doi: 10.3923 / rjmp.2011.145.152

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Дженсен, Ф. (2007). Введение в вычислительную химию . 2-е изд. Чичестер, Англия: John Wiley & Sons.

Google Scholar

Джуджджаварапу, С.Э., Дхагат, С., и Ядав, М. (2019). Компьютерный дизайн антимикробных липопептидов как потенциальных лекарственных препаратов .Бока-Ратон: CRC Press LLC.

Google Scholar

Kim, J.-h., Hong, C.-O., Koo, Y.-c., Choi, H.-D., and Lee, K.-W. (2012). Антигликационный эффект наночастиц золота на коллаген. Biol. Pharm. Бык. 35, 260–264. doi: 10.1248 / bpb.35.260

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кноп, К., Хугенбум, Р., Фишер, Д., и Шуберт, США (2010). Поли (этиленгликоль) в доставке лекарств: плюсы и минусы, а также возможные альтернативы. Angew. Chem. Int. Выпуск 49, 6288–6308. doi: 10.1002 / anie.200

2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Коллур, С. П., Прасад, С. К., Прадип, С., Вирапур, Р., Патил, С. С., Амачавади, Р. Г. и др. (2021 г.). Наноструктуры ZnO, изготовленные из лютеолина, показали опосредованную PLK-1 активность против рака молочной железы. Биомолекулы 11, 385. doi: 10.3390 / biom11030385

PubMed Abstract | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Квон, Х.J., Cha, M.-Y., Kim, D., Kim, D.K., Soh, M., Shin, K., et al. (2016). Наночастицы церия, нацеленные на митохондрии, как антиоксиданты при болезни Альцгеймера. САУ Нано 10, 2860–2870. doi: 10.1021 / acsnano.5b08045

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Lacor, P. N., Buniel, M. C., Furlow, P. W., Sanz Clemente, A., Velasco, P. T., Wood, M., et al. (2007). Индуцированные олигомером отклонения в составе, форме и плотности синапсов обеспечивают молекулярную основу для потери связности при болезни Альцгеймера. J. Neurosci. 27, 796–807. doi: 10.1523 / jneurosci.3501-06.2007

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Leszek, J., Md Ashraf, G., Tse, W. H., Zhang, J., Gasiorowski, K., Avila-Rodriguez, M. F., et al. (2017). Нанотехнологии при болезни Альцгеймера. Curr. Alzheimer Res. 14, 1182–1189. DOI: 10.2174 / 1567205014666170203125008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Lewars, E. (2003). Вычислительная химия – Введение в теорию и приложения молекулярной и квантовой механики .Дордрехт: Kluwer Academic Publishers.

Google Scholar

Мэли Р. В., Вайсграбер К. Х. и Хуанг Ю. (2006). Аполипопротеин E4: причинный фактор и терапевтическая мишень в невропатологии, включая болезнь Альцгеймера. Proc. Natl. Акад. Sci. 103, 5644–5651. DOI: 10.1073 / pnas.0600549103

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Маренич, А. В., Крамер, К. Дж., И Трулар, Д. Г. (2009). Универсальная модель сольватации, основанная на плотности электронов растворенного вещества и на модели континуума растворителя, определяемой объемной диэлектрической проницаемостью и поверхностным натяжением атомов. J. Phys. Chem. B 113, 6378–6396. doi: 10.1021 / jp810292n

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мартинес-Арая, Дж. И. (2012a). Объяснение механизмов реакции с использованием двойного дескриптора: дополнительный инструмент к молекулярному электростатическому потенциалу. J. Mol. Модель. 19, 2715–2722. doi: 10.1007 / s00894-012-1520-2

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мартинес-Арая, Дж. И. (2012b). Пересмотр возможностей Caffeate в качестве агента комплексообразования катиона серебра в процессах добычи полезных ископаемых с помощью концептуального подхода DFT с двойным дескриптором A. J. Mol. Модель. 18, 4299–4307. doi: 10.1007 / s00894-012-1405-4

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мартинес-Арая, Дж. И. (2015). Почему двойной дескриптор является более точным дескриптором локальной реактивности, чем функции Фукуи? J. Math. Chem. 53, 451–465. doi: 10.1007 / s10910-014-0437-7

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Марторана, А., Эспозито, З., и Кох, Г. (2010). За пределами холинергической гипотезы: работают ли современные лекарства при болезни Альцгеймера? CNS Neurosci.Ther. 16, 235–245. doi: 10.1111 / j.1755-5949.2010.00175.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мендес, М. Ф. (2006). Точная диагностика раннего слабоумия. Внутр. J. Psychiatry Med. 36, 401–412. doi: 10.2190 / q6j4-r143-p630-kw41

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Морелл, К., Гранд, А., и Торо-Лаббе, А. (2005). Новый двойной дескриптор химической реакционной способности. J. Phys. Chem. А. 109, 205–212. DOI: 10.1021 / jp046577a

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Морелл, К., Гранд, А., и Торо-Лаббе, А. (2006). Теоретическая поддержка использования дескриптора Δf (r). Chem. Phys. Lett. 425, 342–346. doi: 10.1016 / j.cplett.2006.05.003

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Mudher, A., and Lovestone, S. (2002). Болезнь Альцгеймера – пожимают ли наконец тауисты и баптисты руки ?. Trends Neurosciences 25, 22–26. doi: 10.1016 / s0166-2236 (00) 02031-2

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Николаев, А., Маклафлин, Т., О’Лири, Д. Д. М., и Тесье-Лавин, М. (2009). Приложение связывает DR6, чтобы вызвать сокращение аксонов и гибель нейронов через определенные каспазы. Природа 457, 981–989. doi: 10.1038 / nature07767

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Обулесу, М., и Рао, Д. М. (2011). Влияние экстрактов растений на болезнь Альцгеймера: взгляд на терапевтические возможности. J. Neurosci. Сельская Прак. 02, 056–061. doi: 10.4103 / 0976-3147.80102

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Parr, R.и Ян В. (1989). Плотно-функциональная теория атомов и молекул . Нью-Йорк: Издательство Оксфордского университета.

Google Scholar

Перес, П., Доминго, Л. Р., Хосе Аурелл, М., и Контрерас, Р. (2003). Количественная характеристика общей картины электрофильности некоторых реагентов, участвующих в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения. Тетраэдр 59, 3117–3125. doi: 10.1016 / s0040-4020 (03) 00374-0

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Певерати, Р., и Трухлар, Д. Г. (2012). Функционалы плотности экранированного обмена с широкой точностью для химии и физики твердого тела. Phys. Chem. Chem. Phys. 14, 16187–16191. doi: 10.1039 / c2cp42576a

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Пирес, Д. Е. В., Бланделл, Т. Л., и Ашер, Д. Б. (2015). pkCSM: Прогнозирование фармакокинетических и токсических свойств малых молекул с помощью графических подписей. J. Med. Chem. 58, 4066–4072. DOI: 10.1021 / ACS.jmedchem.5b00104

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Polvikoski, T., Sulkava, R., Haltia, M., Kainulainen, K., Vuorio, A., Verkkoniemi, A., et al. (1995). Аполипопротеин Е, деменция и кортикальное отложение β-амилоидного белка. N. Engl. J. Med. 333, 1242–1248. doi: 10.1056 / nejm199511093331902

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Pradeep, S., Jain, A. S., Dharmashekara, C., Prasad, S. K., Kollur, S.P., Syed, A., et al.(2020). Болезнь Альцгеймера и комбинированная терапия травами: всесторонний обзор. J. Alzheimers Dis. Rep. 4, 417–429. doi: 10.3233 / adr-200228

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Prasad, A., Shruthi, G., Sushma, P., Jain, A. S., Chandan, D., Prasad, M. N. N., et al. (2020a). Helicobacter pylori Инфекция: биоинформатический подход. Внутр. J. Pharm. Sci. Res. 17, 5469–5483. doi: 10.13040 / IJPSR.0975-8232.11 (11) .5469-83

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Prasad, K.С., Пиллаи, Р. Р., Гимире, М. П., Рэй, Р., Рихтер, М., Шивамаллу, К. и др. (2020b). Биологическая активность, индуцированная индольной частью в псевдопептидах, полученных из ацетамидов на основе 2-амино-2- (1h-индол-2-Yl): химический синтез, In vitro, Противораковая активность и теоретические исследования. J. Mol. Struct. 1217, 128445. doi: 10.1016 / j.molstruc.2020.128445

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Prasad, K. S., Pillai, R. R., Shivamallu, C., Prasad, S. K., Jain, A.С., Прадип С. и др. (2020c). Опухолевый потенциал новых имин-лигандов, производных амино-1,10-фенантролина: химический препарат, структура и биологические исследования. Molecules 25, 2865. doi: 10.3390 / Molecules25122865

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Prasad, S. K., Pradeep, S., Shimavallu, C., Kollur, S. P., Syed, A., Marraiki, N., et al. (2021 г.). Оценка ацетогенинов Annona Muricata как потенциальных агентов против SARS-CoV-2 с помощью вычислительных подходов. Фронт. Chem. 8, 624716. doi: 10.3389 / fchem.2020.624716

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Sathya, S., Shanmuganathan, B., and Devi, K. P. (2020). Расшифровка антиапоптотического потенциала твердых липидных наночастиц, нагруженных α-бисабололом, против нейротоксичности, индуцированной Aβ в клетках Neuro-2a. Colloids Surf. B: Биоинтерфейсы 190, 110948. doi: 10.1016 / j.colsurfb.2020.110948

PubMed Abstract | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Schroeter, M.Л., Стейн, Т., Масловски, Н., Нойман, Дж. (2009). Нейронные корреляты болезни Альцгеймера и легкого когнитивного нарушения: систематический и количественный метаанализ с участием 1351 пациента. NeuroImage 47, 1196–1206. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2009.05.037

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сингх А. К., Гупта А., Мишра А. К., Гупта В., Бансал П. и Кумар С. (2010). Лекарственное растение для лечения болезни Альцгеймера. Внутр. J. Pharm.Биол. Arch. 1, 108–114.

Google Scholar

Solfrizzi, V., Panza, F., Frisardi, V., Seripa, D., Logroscino, G., Imbimbo, B.P. и др. (2011). Диета и факторы риска болезни Альцгеймера или профилактика: современные данные. Эксперт Rev. Neurother. 11, 677–708. doi: 10.1586 / ern.11.56

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Spuch, C., Saida, O., and Navarro, C. (2012). Достижения в лечении нейродегенеративных заболеваний с помощью наночастиц. Недавний Пат. Препарат Делив. Formul. 6, 2–18. doi: 10.2174 / 187221112799219125

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Strittmatter, W. J., Saunders, A. M., Schmechel, D., Pericak-Vance, M., Enghild, J., Salvesen, G. S., et al. (1993). Аполипопротеин E: высокая степень связывания с бета-амилоидом и повышенная частота аллелей типа 4 при семейной болезни Альцгеймера с поздним началом. Proc. Natl. Акад. Sci. 90, 1977–1981. DOI: 10.1073 / pnas.90.5.1977

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Тиан, Дж., Ши, Дж., Чжан, X., и Ван, Ю. (2010). Терапия травами: новый путь лечения болезни Альцгеймера. Alzheimer’s Res. Ther. 2, 30. doi: 10.1186 / alzrt54

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Тирабоски, П., Хансен, Л. А., Тал, Л. Дж., И Кори-Блум, Дж. (2004). Важность невритных бляшек и клубков для развития и эволюции нашей эры. Неврология 62, 1984–1989. doi: 10.1212 / 01.wnl.0000129697.01779.0a

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Торо-Лаббе, А.(2007). Теоретические аспекты химической активности . Амстердам: Elsevier Science.

Google Scholar

Тернер П. Р., О’Коннор К., Тейт В. П. и Абрахам В. К. (2003). Роль белка-предшественника амилоида и его фрагментов в регуляции нервной активности, пластичности и памяти. Прог. Neurobiol. 70, 1–32. DOI: 10.1016 / s0301-0082 (03) 00089-3

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Уддин, М. Дж., Руссо, Д., Рахман, М.М., Уддин, С. Б., Халим, М. А., Зидорн, К. и др. (2021 г.). Антихолинэстеразная активность восьми видов лекарственных растений: Исследования in vitro, и in Silico в поисках терапевтических агентов против болезни Альцгеймера. Дополнение на основе доказательств. Альтерн. Med. 2021, 1–14. doi: 10.1155 / 2021/9995614

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Uppar, V., Chandrashekharappa, S., Shivamallu, C., P, S., Kollur, S.P., Ortega-Castro, J., et al. (2021 г.). Исследование противогрибковых свойств аналогов синтетических диметил-4-бром-1- (замещенный бензоил) пирроло [1,2-A] хинолин-2,3-дикарбоксилатов: исследования молекулярного докинга и концептуальные дескрипторы химической реактивности на основе DFT и оценка фармакокинетики. Molecules 26, 2722. doi: 10.3390 / Molecules26092722

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Waldemar, G., Dubois, B., Emre, M., Georges, J., McKeith, I.G., Rossor, M., et al. (2007). Рекомендации по диагностике и лечению болезни Альцгеймера и других заболеваний, связанных с деменцией: Руководство EFNS. Eur. J. Neurol. 14, e1 – e26. doi: 10.1111 / j.1468-1331.2006.01605.x

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ван, Х., Нагхави, М., Аллен, К., Барбер, Р. М., Бхутта, З. А., Картер, А. и др. (2016). Ожидаемая продолжительность жизни на глобальном, региональном и национальном уровнях, смертность от всех причин и смертность от конкретных причин для 249 причин смерти, 1980–2015 годы: систематический анализ глобального бремени болезней, 2015 г. Lancet 388, 1459–1544. doi: 10.1016 / S0140-6736 (16) 31012-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Weigend, F., and Ahlrichs, R. (2005). Сбалансированные базовые наборы разделенной валентности, тройной дзета-валентности и четверной дзета-валентности качества для H – Rn: разработка и оценка точности. Phys. Chem. Chem. Phys. 7, 3297–3305. doi: 10.1039 / b508541a

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Wilson, R. S., Barral, S., Lee, J. H., Leurgans, S. E., Foroud, T. M., Sweet, R.A., et al. (2011). Наследственность различных форм памяти в семейном исследовании болезни Альцгеймера с поздним началом. J. Alzheimers Dis. 23, 249–255. doi: 10.3233 / jad-2010-101515

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ясукава, А., Такасе, Х., Кандори, К., и Исикава, Т. (1994). Получение гидроксиапатита кальция с использованием амидов. Многогранник 13, 3071–3078. doi: 10.1016 / s0277-5387 (00) 83673-6

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Юнесс, Р. А., Таха, М. А., Эльхес, Х., Ибрагим, М. (2017). Молекулярное моделирование, спектральная характеристика FTIR и механические свойства карбонизированного гидроксиапатита, полученного механохимическим синтезом.